Ревматизм патогенез этиология: причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

Ревматизм. Этиология, патогенез, патоморфология, классификация, диагностические критерии, лечение, профилактика.

Ревматизм – системное инфекционно-аллергическое заболевание соединительной ткани, которое развивается вследствие воздействия на организм в-гемолитического стрептококка группы А. Поражаются суставы, сосуды, сердце, нервная система. Ревматизм склонен к рецидивированию и прогрессированию с развитием порока сердца. Возникает преимущественно в детском и юношеском возрасте.

Этиология: Ревматизму, как правило, предшествует стрептококковое заболевание, чаще всего ангина, реже скарлатина. Возбудитель в-гемолитический стрептококк группы «А». Вирулентные, патогенные свойства возбудителя связаны с наличием в его оболочке протеина, который способствует лизису лейкоцитов, образованию длительно существующих в организме М-антител. Кроме того, стрептококк выделяет несколько токсинов — из них стрептолизин О обладает непосредственным кардиотоксическим действием. Но сам стрептококк в крови при ревматизме не обнаруживается.

Патогенез: Патогенез заболевания неизвестен, не смотря на то , что этиологическая роль В-гемолитического стрептококка не вызывает сомнений. Но при ревматизме стрептококки непосредственного участия в поражении соединительной ткани не принимают, и в очагах ревматических поражений отсутствуют. Ревматические поражения развиваются после латентного периода. Основное значение в патогенезе придается особенностям иммунного ответа на антигены стрептококков группы А. Следующие наблюдения помогают приблизится к понимаю характера иммунного ответа: 1. Высказывается предположение , что преимущественное поражение сердца при ревматизме может объясниться тесным сообщением (по лимфатическим сосудам) между анатомическими структурами глоточного кольца и сердца. Внеглоточная локализация стрептококка не приводит к развитию ревматизма. 2. Существует прямая зависимость между титром противострептококковых антител и возникновением ревматизма.

В развитии заболевания принимают участие определенные М – серотипы стрептококка «ревматогенные». Эти серотипы не встречаются при постстрептококковом гломерулонефрите, для которого характерного представительство «нефритогенных» типов. 3. Обнаружены общие антигенные детерминанты для М-протеинов ревматогенных серотипов стрептококков группы А и для структурных элементов сердца и синовиальных оболочек. М – протеин функционирует как суперантиген, способен активировать широкий спектр лимфоцитов и образование антител. Эти особенности играют роль в нарушении толерантности к собственным тканевым антигенам и соответственно в развитии аутоиммунных процессов. Доказано существование перекрестных иммунных реакции между стрептококком и тканями сердца. Стрептококковый М – протеин и М – протеин пептид перекресно реагируют с миозином и сарколеммой сердца. 4. Отмечена тенденция к накоплению ревматизма в семьях «больных», что может свидетельствовать о роли наследственного предрасположения. Обнаружена конкордантность (сходство близнецов по определенному признаку) по ревматизму у гомозиготных близнецов.

Патоморфология: Патоморфология ревматизма – это прежде всего патология сосудов, и ревматические поражения внутренних органов. Начинаясь с повреждения эндотелия, ревматический процесс распространяется, захватывая внутреннюю а затем и и все остальные оболочки сосуда, проникая в периартериальные участки далее в глубь тканей. Патологический процесс «прорывается» через сосудистую стенку, формируется периваскулярный склероз. Патологическая реакция прходит стадии: 1. Мукоидная дегенерация – деструкция проколлагеновой оболочки коллагеновых волокон с накоплением гидрофильных кислых мукополисахаридов и развитие тканевого отека. 2. Фибриноидная дегенерация – углубление деструкции некроз коллагеновых волокон, накопление фибрина в очаге поражения. 3. Клеточная реакция и гранулематоз. Неспецифическая клеточная инфильтрация преимущественно лимфоцитами, эозинофилами, плазматическими кл. Специфическая кл. реакция Ащофф-Талалаевская гранулема. Гранулема включает центральную зону в виде некроза соед.

Ткани с распадом коллагеновых волокон, и переферическую – с клеточными элементами. (макрофагми). При созревании гранулемы некротические массы подвергаются резорбции, а кл. узелка вытягиваются, превращаясь в фибробласты и фиброциты с появлением между ними коллагеновых волокон. 4. Рубцевание – склероз. Склерозирование может наступить не только в исходе гранулемы, но и на любой стадии патологического процесса.

Классификация: Нестеров А.И. 1964г: Фаза болезни: Активная, Активность I, II, III ст., Неактивная. Клинико-анатомическая характеристика поражения сердца: Ревмокардит первичный без порока клапанов, Ревмокардит возвратный с пороком клапанов (каким) Ревматизм без явных сердечных изменений, Миокардиосклероз ревматический Порок сердца (какой). Клинико-анатомическая характеристика поражения других органови систем: Полиартрит, серозиты (плеврит, перитонит, абдоминальный синдром), Хорея, энцефалит, менингоэнцефалит, церебральный васкулит, нервно-психические расстройства Васкулиты, нефриты, гепатиты, пневмонии, поражение кожи, ирит, иридоциклит, тиреоидит, Последствия и остаточные явления перенесенных внесердечных поражений.

Характер течения: Острое Подострое, Затяжное Непрерывно рецидивирующее, Латентное. Состояние кровообращения: Н0, Н1 Н2а, h3б, Н3.

Диагностические критерии Джонса: Основные проявления: Кардит, Полиартрит. Хорея. Подкожные узлы. Кольцевидная эритема.

Дополнительные критерии: Клинические – лихорадка, алтралгии, предшествующие ревматические атаки или ревматический порок сердца. Лабораторные – Ускоренное СОЭ, Лейкоцитоз, Положительная проба на С – реактивный белок, Удлинение интервала P-Q.

Лечение: 1. Постельный режим. 2. Антибиотики – пенициллин по 250 тыс ЕД в/м 5-6 р/д 10 дней. Или феноксиметилпенициллин per os 500 мг х 2 р/д , приаллергии на пенициллин – эритромицин 250х4 р/д. 3. при полиартрите – ацетилсалициловая кислота 0,6-0,9 г х 4 р/д. Аозможно применение НПВС диклофенака натрия по 150 мг/ сут. При тяжелых кардитах Преднизолон – 60 мг/сут. Максимальная доза противовоспалительных препаратов дается до исчезновения жалоб и физикальных симптомов. Затем снижается на 1/3 и продолжается до нормализации лабораторных данных. У больных с затяжным и рецидивирующим течением: Хинолиновые препараты – делагин – 0,25/сут, или плаквенил по 0,2 г/сут. Профилактика. Первичная профилактика ревматизма заключается в целенаправленном этиологическом лечении фарингитов, выз­ванных стрептококком группы А. Вторичная профилактика проводится бициллином-5 по 1,5 млн ЕД 1 раз в 3 недели. Детям, перенесшим ревматическую атаку без кардита, постоянная бициллинопрофилактика рекомендуется ВОЗ до 18-летнего возраста, больным же с кар­дитом при первой атаке — до 25-летнего возраста и более длительно, если факторы риска оправдывают это.

Важно раннее и эффективное лечение ангины и других стрептококковых заболеваний верхних дыхательных путей. Пенициллин на­значают в течение первых двух суток по 1200000 ЕД. На 2-е сутки вводят бициллин-5 по 1500000 ЕД. Лечение ангины должно продол­жаться не менее 10 дней.

Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) — причины, симптомы, диагностика и лечение

Производим анализы на короновирус SARS. . :.ПЦР — тесты и кровь на антитела.
Пожалуйста, уточняйте информацию по телефонам. +7(925)793-45-41

• Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) или ревматизм – это инфекционно-аллергическое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением сердечнососудистой системы, кожи, нервной системы. Возникает у детей до 15 лет на фоне чрезмерного иммунного ответа после перенесенных инфекционных заболеваний.

  Причины ревматизма

  Основная причина заболевания – бета-гемолитический стрептококк группы А. Эта бактерия имеет перекрестно-реагирующие антигены, которые «сбивают» иммунный ответ и заставляют организм атаковать клетки сердца и почек. Стрептококк выделяет факторы патогенности:
  — адгезивные факторы;
  — суперантигены;
  — М-протеин;
  — стрептолизин-S;
  — стрептолизин-О;
  — гиалуронидаза;
  — стрептокиназа.

  В группе риска находятся дети с отягощенным семейным анамнезом (наследственная предрасположенность к развитию ОРЛ). Развитие заболевания зависит и от штамма стрептококков (некоторые из них более патогенны). Перенаселенность, плохие санитарные условия, частые простуды и инфекции могут сенсибилизировать организм и привести к развитию ОРЛ.

  Клиника

  Выделяют большие и малые критерии ОРЛ Киселя-Джонса:

  1. Большие критерии:
     1. Ревмокардит (как правило – эндомиокардит).
     2. Полиартрит (крупные суставы, мигрирующий характер воспаления, без деформаций).
     3. Малая хорея (судороги из-за поражения подкорковых структур).
     4. Ревматические узелки (подкожные уплотнения).
     5. Анулярная эритема (покраснения на коже туловища и конечностей).
  2. Малые критерии:
     1. Лихорадка
     2. Боли в суставах

  Диагностика

  Педиатр, терапевт, кардиолог или ревматолог тщательно изучает историю развития ребенка, собирает семейный анамнез и назначает лабораторные  инструментальные исследования.

  • Анализ на антитела к стрептококку.
  • Мазок из зева на наличие бактерий или их фрагментов.
  • Воспалительные маркеры крови (С-реактивные белок, скорость СОЭ).
  • Электрокардиография (нарушения ритма, изменение амплитуды зубцов).
  • УЗИ сердца (изменения на клапанах, жидкость в полостях сердца, оценка функции сердца).

  Лечение и осложнения

  Основное направление терапии – своевременно избавиться от стрептококковой инфекции. Для этого используются антибиотики пенициллинового ряда. Курс от 10 до 14 дней. После основного лечения, пациенту предлагают поддерживающую терапию для исключения рецидивов заболевания. Профилактика продолжается до достижения пациентом 21 года или не менее 5 лет подряд.

  В качестве симптоматической терапии используются нестероидные противовоспалительные препараты. Они снижают температуру, убирают суставные проявления и болевой синдром. Если желаемого эффекта не наступает – назначают глюкокортикостероиды.

  Если в симптомах превалирует малая хорея, то необходимо назначить противосудорожную терапию. Она контролируется невропатологом или психиатром.

  Профилактика

  Различают первичную, вторичную и текущую профилактику острой ревматической лихорадки.

  1. Первичная. Своевременное лечение ангин, кариеса, синуситов, закаливание ребенка.
  2. Вторичная. Бициллинопрофилактика (Экстенциллин по 2,4 млн единиц раз в три недели):
     1. Не менее 5 лет.
     2. При манифестированнии заболевания в подростковом возрасте без формирования порока сердца – до 18 лет.
     3. Манифестирование с пороком сердца – до 25 лет.
  3. Текущая. Обязательное назначение пенициллинов и НПВС при воспалительных заболеваниях.

  ОРЛ опасна формированием пороков сердца при поздно начатом лечении.

Лицензии

Отзывы

© 2022 «Многопрофильная клиника Медицина Плюс», Карта сайта, Лицензия

Обратный звонок

Оставьте свои контакты, и мы свяжемся с Вами в ближайшее время и ответим на все вопросы.

Ваше имя:

Номер телефона:*

* Согласен с правилами обработки персональных данных установленными в политике конфиденциальности

Поля, отмеченные «*», обязательны для заполнения.

×

Задать вопрос врачу

Ваше имя

Ваш e-mail «*»

Сообщение

* Согласен с правилами обработки персональных данных установленными в политике конфиденциальности

Поля, отмеченные «*», обязательны для заполнения.

×

Заказать госпитализацию

Ваше имя:

Номер телефона:*

Комментарий:

* Согласен с правилами обработки персональных данных установленными в политике конфиденциальности

Поля, отмеченные «*», обязательны для заполнения.

×

Оставить отзыв

×

Отправить письмо

Ваше имя

Ваш e-mail

Тема

Сообщение

* Согласен с правилами обработки персональных данных установленными в политике конфиденциальности

×

Сделайте первый шаг — запишитесь на прием

Оставьте свои контакты, и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.

Ваше имя:

Номер телефона или e-mail:*

Выберите дату:

Примечание:

* Согласен с правилами обработки персональных данных установленными в политике конфиденциальности

Поля, отмеченные «*», обязательны для заполнения.

×

Запись на прием

×

Запись на прием

АкушерствоАнализыАНАЛИЗЫ ПРОГРАММЫБольничный листВедение физиологической беременностиВсе виды справокГастроэнтерологияГинекологияДерматовенерологияЖенское бесплодиеКардиологияМаммологияМедицинская книжка (ЛМК)НеврологияОбщие манипуляции и процедурыОпределение беременностиОториноларингология (ЛОР)ОфтальмологияПрерывание беременностиПрофосмотрыПсихиатрия, психотерапия, наркологияРентген – исследованияТерапияТравматологияУЗИ проходимости маточных трубУЗИ-диагностикаУрологияФлюорографияХирургияЦиркумцизио (обрезание)ЭКГ (ХОЛТЕР) и АД (СМАД)Электрокардиограмма (ЭКГ)Электроэнцефалограмма (ЭЭГ)Эндокринолог

* Согласен с правилами обработки персональных данных установленными в политике конфиденциальности

×

Патофизиология РА • Центр артрита Джона Хопкинса

Примечание: Более свежую информацию о патогенезе РА можно найти в лекциях, прочитанных автором на этом сайте.

• Иммуно опосредованные воспалительными заболеваниями
• Гистопатология
• Инициация заболевания
• Распространение заболевания
• Воспалительные медиаторы в RA

Иммуносопосредованные заболевания

. ревматоидного артрита. Внедрение таргетной биологической терапии предоставило эмпирические, а не экспериментальные доказательства того, что действуют несколько различных иммунологических и воспалительных путей. Каждый год появляются описания новых цитокинов, медиаторов и путей, которые показывают дополнительные перспективы в распутывании сложных патобиологических путей.

Ревматоидный артрит лучше всего охарактеризовать как иммуноопосредованное воспалительное заболевание (IMID).   В рамках, которые признают как иммунологическую активацию, так и воспалительные пути, мы можем начать оценивать многочисленные компоненты возникновения и распространения заболевания. Эта структура подчеркивает, что после запуска и даже после того, как предполагаемый триггер может быть устранен, существуют пути прямой связи, которые приводят к самовоспроизводящемуся процессу.

Гистопатология

Синовиальная оболочка

Синовиальная оболочка в нормальных суставах представляет собой тонкую нежную оболочку, которая выполняет несколько важных функций. Синовиальная оболочка служит важным источником питательных веществ для хряща, поскольку сам хрящ лишен сосудов. Кроме того, синовиальные клетки синтезируют суставные смазки, такие как гиалуроновая кислота, а также коллагены и фибронектин, которые составляют структурный каркас синовиального интерстиция.

1. Синовиальная выстилка или интимный слой: В норме этот слой имеет толщину всего 1-3 клетки. При РА эта выстилка сильно гипертрофирована (толщиной 8-10 клеток). Популяции первичных клеток в этом слое представлены фибробластами и макрофагами.

2. Субинтимальная область синовиальной оболочки: Здесь расположены синовиальные кровеносные сосуды; в этой области обычно очень мало клеток. Однако при РА субинтимальная область сильно инфильтрирована воспалительными клетками, включая Т- и В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки и мононуклеарные клетки, которые дифференцируются в многоядерные остеокласты. Интенсивный клеточный инфильтрат сопровождается ростом новых кровеносных сосудов (ангиогенезом). При РА гипертрофированная синовиальная оболочка (также называемая паннусом) прорастает и разрушает смежные хрящи и кости. Как таковая, ее можно рассматривать как опухолевидную ткань, хотя митотические фигуры встречаются редко и, конечно, метастазирования не происходит.

Хрящ

Состоящая в основном из коллагена II типа и протеогликанов, это обычно очень эластичная ткань, которая поглощает значительные удары и нагрузки. При РА нарушаются его целостность, упругость и содержание воды. По-видимому, это связано с выработкой протеолитических ферментов (коллагеназы, стромелизина) как клетками синовиальной оболочки, так и самими хондроцитами. Цитокины, в том числе IL1 и TNF, стимулируют выработку активных форм кислорода и азота и, усиливая катаболические пути хондроцитов и разрушение матрикса, также ингибируют образование нового хряща. Полиморфноядерные лейкоциты в синовиальной жидкости также могут способствовать этому процессу деградации.

Кость

Состоящая в основном из коллагена I типа, деструкция кости характерна для РА. Этот процесс в первую очередь обусловлен активацией остеокластов. Остеокласты дифференцируются под влиянием цитокинов, особенно при взаимодействии RANK со своим лигандом. Их экспрессия управляется цитокинами, включая TNF и IL1, а также другими цитокинами, включая IL-17. Медиаторы, происходящие из активированных синовиальных клеток, также могут вносить вклад в разрушение кости.

Синовиальная полость

Синовиальная полость обычно представляет собой только «потенциальное» пространство с 1-2 мл высоковязкой (из-за гиалуроновой кислоты) жидкости с небольшим количеством клеток. При РА возникают большие скопления жидкости («выпоты»), которые, по сути, являются фильтратами плазмы (и, следовательно, экссудативными, т. е. с высоким содержанием белка). Синовиальная жидкость сильно воспалена. Однако в отличие от ревматоидной синовиальной ткани, в которой инфильтрирующими клетками являются лимфоциты и макрофаги, а не нейтрофилы, в синовиальной жидкости преобладают нейтрофилы.

Инициация заболевания

Поиск неуловимого единственного триггера РА продолжается уже много лет. Многочисленные исследования не смогли убедительно продемонстрировать, что какой-либо организм или воздействие несет единственную ответственность за заболевание. Тем не менее, ряд хорошо проведенных эпидемиологических и генетических исследований предоставили ценную информацию, позволяющую нашим родам, хотя и неполную, понять динамический процесс возникновения болезни.

Генетическая предрасположенность

В начале 1980-х годов была описана ассоциация ассоциации RA с антигенами главной гистосовместимости (MHC) класса II, в частности с общим эпитопом, обнаруженным в HLA-DR4. MHC класса II на поверхности антигенпрезентирующей клетки взаимодействует с рецептором Т-клетки в контексте специфического антигена, обычно небольшой пептидной последовательности из белка. Последовательность аминокислотных остатков с высококонсервативной последовательностью и характеристиками заряда в гипервариабельной области HLA-DR4 остается крупнейшим генетическим фактором риска, описанным для РА, который, по оценкам, составляет примерно 30% генетического риска заболевания. Предполагается, что триггерный пептид (или пептиды) с плотным конформационным соответствием карману, образованному этими остатками, является ранним событием, ведущим к активации Т-лимфоцитов. Совсем недавно было обнаружено, что модифицированные цитруллинированные пептиды могут обладать значительной специфичностью связывания с общими аллелями эпитопов, при этом некоторые данные в настоящее время предполагают, что цитруллинированные последовательности из разных белков связаны с аллельной рестрикцией. (Более подробное обсуждение цитруллинирования приведено ниже).

Другие генетические предрасположенности были описаны при РА, но их относительный вклад в заболевание до сих пор точно не определен. К ним относятся пептидиларгининдеиминаза-4 (PAD-4), которая может приводить к усилению цитруллинирования, PTNP22, STAT4 и CTLA4, которые могут участвовать в активации Т-клеток, рецепторы TNF и другие.

Тот факт, что ревматоидный артрит имеет генетический компонент, также подтверждается рядом исследований монозиготных (из одного и того же эмбриона, поэтому почти идентичная ДНК) и дизиготных (из разных эмбрионов) близнецов. В этих исследованиях уровень конкордантности между близнецами был выше у монозиготных близнецов в диапазоне от 15 до 35% по сравнению с дизиготными близнецами, у которых конкордантность находилась в диапазоне 5%. Даже распространенность дизиготного РА была выше, чем в общей популяции, примерно на 1%. Однако важно подчеркнуть, что даже у близнецов с почти идентичной ДНК корреляция развития РА была далека от идеальной, что связано со многими другими факторами, связанными с развитием заболевания, помимо генетических факторов.

Триггеры заболевания 

Тот факт, что нет идеальной генетической согласованности, вовлекает другие факторы в развитие болезни. Поиск этих неуловимых триггеров почти не дал результатов. Ряд хорошо проведенных исследований продемонстрировал, что курение сигарет является значительным фактором риска развития заболевания, а также его тяжести. Интересно, что эта взаимосвязь особенно сильна у людей, которые несут общий эпитоп, и даже больше у пациентов, у которых есть аутоантитела против РА.

Поиск бактериальных или вирусных инфекций как причины РА часто предполагался, и многие пациенты связывают появление своих симптомов с предшествующей инфекцией; тем не менее, выделение организмов или их ДНК из крови или тканей суставов не дало результатов в обнаружении «неуловимой» инфекции, ответственной за РА. Тем не менее, способность инфекции активировать ряд иммунологических и воспалительных путей может «запустить насос» в сочетании с другими факторами.

Возможно, наиболее захватывающими событиями последних нескольких лет с точки зрения инициирования РА были растущие исследования по оценке возможной роли бактерий полости рта в качестве триггера РА. Описана давняя связь между заболеванием пародонта и ревматоидным артритом, однако причина и следствие далеко не доказаны. Заболевания пародонта характеризуются выраженным воспалением десен, что приводит к разрушению костной ткани и разрушению коллагенового матрикса. Оба являются воспалительными заболеваниями со многими из одних и тех же медиаторов и путей, поэтому это может быть просто связь между двумя воспалительными процессами. Однако в настоящее время признано, что определенный вид бактерий, Porphyromonas gingivalis , который колонизирует пациентов с заболеваниями пародонта и отмечает прогрессирование гингивита в более агрессивный периодонтит, содержит фермент, который может вызывать цитруллинирование белков. С растущим признанием того, что цитруллинирование белка является ранним событием, ведущим к иммунному ответу против них при РА, эти данные позволяют предположить, что пародонтальная инфекция может предшествовать развитию РА у некоторых пациентов, выступая в качестве фактора инициации заболевания. Ряд групп по всему миру, включая нашу собственную, в настоящее время исследуют эти пути, чтобы лучше понять эти процессы.

Цитруллинирование

Распознавание антител, направленных против цитруллинированных пептидов при ревматоидном артрите, стало важным достижением в улучшении идентификации заболевания и предоставлении прогностической информации. Цитруллин представляет собой посттрансляционную модификацию, которая возникает на остатках аргинина, содержащихся в белках и пептидах. Существует ряд ферментов, которые могут вызывать цитруллинирование, присутствующих в различных типах клеток и тканей, известных как пептидиларгининдезиминазы (PAD). Цитруллинирование является нормальным процессом, необходимым для нормального формирования кожи и других физиологических функций. Однако при ревматоидном артрите развивается аутоиммунный ответ против цитруллинированных пептидов, обнаруживаемых в виде антител к цитруллиновым пептидам (ACPA). Один из тестов для обнаружения этих антител обнаруживает антициклические цитруллиновые пептиды (анти-ЦЦП), которые в настоящее время являются наиболее часто используемым диагностическим тестом на них. Наличие анти-ЦЦП >98% специфичны для диагностики ревматоидного артрита; однако не у всех пациентов с РА вырабатываются антитела против ЦЦП.

Большое значение имеет тот факт, что эти анти-ЦЦП-антитела могут быть обнаружены за 15 лет до появления клинических симптомов РА, что указывает на доклиническую фазу заболевания, в которой уже происходит иммунологическая активация. Кроме того, недавно было продемонстрировано, что специфические цитруллинированные пептидные последовательности связываются с общими аллелями эпитопов с высокой аффинностью и могут приводить к активации Т-клеток.

Механизмы цитруллинирования, приводящие к РА, остаются неясными. В популяциях описан полиморфизм гена PAD4, который может привести к усилению цитруллинирования. У больных РА также развиваются ответы аутоантител к белку PAD4, связанные с более агрессивным течением заболевания. Один вид бактерий полости рта Porphyromonas gingivalis содержит фермент PAD. Учитывая связь, описанную с заболеваниями пародонта и РА, было высказано предположение, что эти бактерии могут также служить для инициации цитруллинирования в доклинических фазах РА.

Распространение болезни

Активация Т-клеток

При столкновении с антигеном в контексте MHC на антигенпрезентирующей клетке Т-лимфоцит позиционируется для 3 возможных судеб: активация, анергия/толерантность или апоптоз (гибель) . Активация Т-клеток возможна только в том случае, если Т-клетка получает «второй сигнал» через задействование дополнительных клеточных рецепторов. Один из наиболее важных из этих вторых сигналов доставляется через молекулу CD28 на поверхность Т-клетки, но в этот процесс «костимуляции» вовлечено множество других вторых сигналов. При задействовании этих рецепторов обычно активируется Т-клетка. Неспособность задействовать стимулирующие рецепторы или задействовать рецептор, подавляющий активность, приведет к тому, что клетка станет толерантной к антигену (например, не активируется при воздействии антигена) или подвергнется запрограммированной гибели клеток посредством апоптоза. Процесс костимуляции Т-клеток прерывается абатацептом, биологической терапией, используемой для лечения ревматоидного артрита.

Когда Т-клетки активируются, они, в свою очередь, начинают пролиферировать и начинают секретировать дополнительные цитокины, включая ИЛ-2, который способствует их пролиферации, и, в зависимости от других воздействий, цитокины, такие как IFN-γ, TNF и IL-4. Под действием этих цитокинов Т-клеток активируются дополнительные клетки. Т-клетки также напрямую взаимодействуют через поверхностные рецепторы с другими клетками, чтобы генерировать дополнительные сигналы активации.

Активация В-клеток и аутоантитела

В-клетки активируются посредством взаимодействия с Т-клетками и растворимыми цитокинами, которые усиливают их пролиферацию и дифференцировку. В-клетки экспрессируют на своей поверхности ряд рецепторов во время их дифференцировки, в том числе молекулу CD20, которая теряется при терминальной дифференцировке в антителообразующие плазматические клетки. В-клетки и плазматические клетки могут быть обнаружены в ревматоидной синовиальной оболочке иногда в виде лимфоидных агрегатов в субсиновиальной оболочке. Эффекты В-клеток выходят за рамки их роли в формировании плазматических клеток, включая продукцию цитокинов, прямые клеточные взаимодействия, и сами они служат антигенпрезентирующими клетками для Т-лимфоцитов. Роль В-клеток при РА была четко продемонстрирована эффективностью ритуксимаба, который элиминирует циркулирующие В-клетки, хотя и с ограниченным влиянием на образование аутоантител.

Одной из особенностей большинства аутоиммунных заболеваний является наличие специфичных для заболевания аутоантител, которые помогают определить фенотип заболевания. Антитела вырабатываются плазматическими клетками, которые представляют собой конечную стадию дифференцировки В-лимфоцитов. Ревматоидный артрит характеризуется наличием аутоантител, известных как ревматоидный фактор (РФ), и антител к цитруллиновому пептиду (ACPA, который включает антитела к циклическому цитруллиновому пептиду или анти-ЦЦП). Ревматоидный фактор давно признан характерным признаком многих пациентов с РА. Это аутоантитела в классическом понимании; они представляют собой антитела, направленные против нативных антител, наиболее классически описываемых как антитела IgM, которые распознают Fc-часть молекул IgG, но РФ также может относиться к изотипам IgG или IgA. Ревматоидные факторы неспецифичны для диагностики РА, но наблюдаются при многих других воспалительных и аутоиммунных состояниях. К ним относятся синдром Шегрена, хронические инфекции, включая туберкулез и эндокардит, гепатит С, хронические заболевания почек или печени, лимфопролиферативные заболевания, включая миелому, и другие состояния. В то время как ревматоидный фактор может наблюдаться при других воспалительных состояниях, ACPA высокоспецифичны для ревматоидного артрита и определяют более агрессивный фенотип заболевания (более подробно обсуждалось выше).

Активация эффекторных клеток

В то время как Т-клетки и В-клетки представляют собой иммунологические аспекты РА, большая часть повреждений от болезни обусловлена ​​эффекторными клетками и их продуктами, включая цитокины и другие медиаторы. Синовиальная выстилка при РА представляет собой разрастание фибробластоподобных клеток и макрофагов. Именно макрофаг рассматривается как один из главных организаторов эффекторного повреждения при РА. Макрофаги являются богатыми источниками и основными продуцентами провоспалительных цитокинов, включая TNF, IL-1, IL-6, IL-8 и GMCSF. Эти цитокины дополнительно стимулируют макрофаги, а также другие клетки в микроокружении, в том числе фибробласты и остеокласты, и, наконец, в отдаленных участках тела через рецепторы клеточной поверхности, включая гепатоциты, которые ответственны за генерацию белков острофазового ответа (таких как как С-реактивный белок). Макрофаги также являются продуцентами простагландинов и лейкотриенов, оксида азота и других провоспалительных медиаторов местного и системного действия. синовиальный фибробласт также секретирует цитокины, включая IL-6, IL-8 и GM-CSF, и другие медиаторы, включая деструктивные протеазы и коллагеназы.

Нейтрофилы в очень большом количестве рекрутируются в ревматоидную полость, где их можно аспирировать с синовиальной жидкостью. Привлечение нейтрофилов к суставу, вероятно, управляется IL-8, лейкотриеном B4 и, возможно, локальной активацией комплемента через C5a. Нейтрофилы в синовиальной жидкости находятся в активированном состоянии, высвобождая свободные радикалы, полученные из кислорода, которые деполимеризуют гиалуроновую кислоту и инактивируют эндогенные ингибиторы протеаз, тем самым способствуя повреждению сустава.

Хондроциты , как и синовиальные фибробласты, активируются IL1 и TNF для секреции протеолитических ферментов. Следовательно, они могут способствовать растворению собственного хрящевого матрикса, что объясняет прогрессирующее сужение суставных щелей, наблюдаемое рентгенологически при этом заболевании.

Медиаторы воспаления при РА

Цитокины

Одной из важнейших групп медиаторов при РА являются цитокины. Наиболее известными из них являются TNF, IL-1 и IL-6 9 .0004 . Эти цитокины, высвобождаемые в синовиальное микроокружение, обладают аутокринным (активирующим одни и те же клетки), паракринным (активирующим близлежащие клетки) и эндокринным (действующим на отдаленных участках) эффектами и обуславливают многие системные проявления заболевания. У TNF, IL-1 и IL-6 много общих функций, и эти цитокины, в свою очередь, усиливают экспрессию других. Среди важных эффектов этих цитокинов:

• Индукция синтеза цитокинов
• Активация молекул адгезии
• Активация остеокластов
• Индукция других медиаторов воспаления, включая простагландины, оксид азота, матриксные металлопротеиназы
• Индукция реакции острой фазы (например, С-реактивный белок, увеличение СОЭ)
• Системные проявления (например, утомляемость, лихорадка, кахексия) )
• Активация В-клеток (ИЛ-6)

Другие цитокины все чаще описываются при РА. К ним относятся IL-8 , который участвует в рекрутировании клеток, GM-CSF , участвующий в развитии макрофагов, IL-15 , участвующий в пролиферации Т-клеток, IL-17 , который оказывает плейотропное действие на несколько типов клеток, включая экспрессию RANK в остеобластах, приводящую к активации остеокластов, и IL-23 участвует в усилении дифференцировки клеток Th27.

Растворимые медиаторы воспаления, которые могут диффундировать из крови и/или образовываться локально в полости сустава, включают простагландины, лейкотриены, матриксные металлопротеиназы . Простагландины участвуют в болевой сенсибилизации при локализованном воспалении и некоторых воздействиях на кости, а лейкотриены играют роль в сосудистой проницаемости и хемотаксисе. Матриксные металлопротеиназы (ММР) обладают мощной способностью ферментативно разрушать коллагеновый матрикс хряща. Кинины вызывают высвобождение простагландинов из синовиальных фибробластов, а также являются сильнодействующими болеутоляющими (вызывающими боль) агентами. Комплемент может быть доступен для взаимодействия с иммунными комплексами для создания дополнительных хемотаксических стимулов. Нейропептидное вещество Р является сильнодействующим вазоактивным провоспалительным пептидом, который также участвует в развитии ревматоидного артрита.

Этиология и патогенез ревматоидного артрита

Структура молекул МНС класса II на антигенпрезентирующих клетках связана с повышенной восприимчивостью и тяжестью РА и составляет около 40% генетического влияния.

Генетическая связь между HLA-DR и РА была первоначально описана в 1970-х годах с наблюдением, что HLA-DR4 встречается у 70% пациентов с РА по сравнению с примерно 30% в контрольной группе, что дает относительный риск развития РА по сравнению с людьми с HLA- DR4 примерно от 4 до 5,

Восприимчивость к РА связана с третьей гипервариабельной областью DRβ-цепей, от аминокислот с 70 до 74. Эпитоп представляет собой глутамин-лейцин-аргинин-аланин-аланин (QKRAA), последовательность, обнаруженная в DR4 и DR14, в дополнение к некоторым цепям DR1β. «Эпитопом восприимчивости» (SE) на DR4β-цепях с наибольшей ассоциацией с RA являются DRB*0401, DRB*0404, DRB*0101 и DRB*1402 (таблица 69-1). До 96% пациентов с РА обнаруживают соответствующий локус HLA-DR в некоторых популяциях. ² Однако в некоторых этнических и расовых группах связь с QKRAA не так заметна или не связана. Эпитоп QKRAA может также предсказывать тяжесть установленного РА с большей распространенностью внесуставных заболеваний и эрозий у пациентов с двумя копиями.

Другие гены HLA, такие как DRB*1301, содержат последовательность DERAA и связаны со сниженной восприимчивостью к РА. ³

Таблица 69-1 Номенклатура аллелей HLA-DR и ассоциаций с ревматоидным артритом

Old Nomenclature (HLA-DRB1 Alleles)	Current Nomenclature	Association with Rheumatoid Arthritis
HLA-DR1	0101	+
HLA-DR4 Dw4	0401	+
HLA-DR4 Dw14	0404/0408	+
HLA-DRw14 Dw16	1402	+
HLA-DR4 Dw10	0402	−
HLA-DR2	1501, 1502 , 1601, 1602	−
HLA-DR3	0301, 0302	−
HLA-DR5	1101-1104, 1201, 1202	−
HLA-DR7	0701, 0702	−
HLA-DRw8	0801, 0803	−
HLA- DR9	0901	−
HLA-DRw10	1001	−
HLA-DRw13	1301-1304	1301 associated with protection
HLA-DRw14 Dw9	1401	−

Modified from Weyand CM, Hicok KC, Conn DL, Goronzy JJ: The influence of HLA-DRB1 гены тяжести заболевания при ревматоидном артрите, Ann Intern Med 117:801, 1992.

Одной интригующей возможностью, которая может объяснить некоторых пациентов, которые не вписываются в эту парадигму, является микрохимеризм. ⁴ Материнские клетки, экспрессирующие SE, могут выживать и сохраняться в кровотоке на протяжении всей взрослой жизни. Эти ненаследуемые материнские антигены (NIMA) могут затем приводить к повышенному риску заболевания у детей женщин, экспрессирующих SE.

Область, связанная с RA (QKRAA), преимущественно обращена в сторону от антигенсвязывающей щели молекулы DR, которая определяет специфичность пептидов, презентируемых CD4 ⁺ хелперным Т-клеткам. Попытки элюировать пептиды из кармана связывания аллелей, ассоциированных с РА, не выявили специфического антигена, который либо уникален, либо связан с РА. Точная функция SE неясна, но она также может играть роль в формировании репертуара Т-клеток в тимусе или в изменении внутриклеточного переноса HLA-DR и нагрузки антигеном. QKRAA может служить аутоантигеном из-за молекулярной мимикрии в некоторых ситуациях, поскольку некоторые ксенопротеины, такие как gp110 вируса Эпштейна-Барр, также включают эту последовательность.

Общий эпитоп может быть не независимым фактором риска РА, а маркером иммунореактивности и антител к антицитруллиновым белкам (АСРА). ⁵ В большой серии пациентов с ранним недифференцированным воспалительным артритом у одной трети пациентов были выявлены критерии РА в течение 1 года. Прогрессирование РА происходило независимо от генотипа HLA-DR, если пациенты были положительными по антицитруллиновому белку (анти-СР). При стратификации пациентов в соответствии с ACPA общий эпитоп не вносил дополнительного вклада в прогрессирование от недифференцированного артрита до РА. Общий эпитоп, вероятно, способствует иммунной гиперреактивности, но ACPA более тесно связаны с РА. Однако в других исследованиях совместное присутствие общего эпитопа и ACPA связано с еще большей тяжестью заболевания.

Генетическое влияние на РА также привело к исследованиям, оценивающим гены, не относящиеся к MHC. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в промоторных областях, кодирующих областях или областях с неизвестной функцией были тщательно исследованы при РА с помощью различных методов, включая полногеномные ассоциативные исследования. В таблице 69-2 показаны некоторые SNP и микросателлиты, связанные с РА. Относительный вклад для большинства из них скромен, а различия в технике, стадии заболевания и популяции пациентов приводят к некоторым разногласиям между различными отчетами.

Table 69-2 Key Genetic Associations in Rheumatoid Arthritis

Gene	Odds Ratio for Risk Alleles	Comment
HLA-DR	4- 5 -кратный
PTPN22	≈2 сгиба	Не в ASIAN ASIAN.0038 PADI4	≈2 раза	Преимущественно в азиатских популяциях
TRAF1-C5 6 9; <2 раза
STAT4	>1,2 раза; <2 раза
TNFAIP3	>1,2 раза; <2 раза
IL2/21	>1,2 раза; <2 раза

Другие гены с отношением шансов >1,0 и <1,2: CTLA4, CD40, CCL21, CD244, IL2RbFF, TNFRSF14, PRKCQ, PIP4K2C, CD28RBL, ABL2RA, , TRAF6, PTPRC, FCGR2A, PRDM1, CD2-CD58, IRF5, CCR6, CCL21, IL6ST, RBPJ.

Учитывая важность цитокинов при РА (см. ниже), неудивительно, что многие исследования были сосредоточены на этих генах. Наиболее интригующие данные относятся к фактору некроза опухоли (ФНО). Этот провоспалительный фактор является основным цитокином в патогенезе РА, а гены TNF расположены в локусе MHC на хромосоме 6 у человека. Несколько полиморфизмов промотора TNF, включая два в положениях -238 и -308, могут изменять транскрипцию гена. Сообщалось об ассоциации между полиморфизмом TNF и восприимчивостью к РА и рентгенологическим прогрессированием, хотя единого мнения нет. Кроме того, некоторые полиморфизмы цитокинов, особенно рецепторов TNF или Fc, связаны с различным ответом на терапию. Например, замена T на C в положении -857 в промоторе TNF может придавать большую чувствительность к ингибиторам TNF. ⁶

Среди многих нецитокиновых и не-MHC генетических связей, описанных для РА, связи, связанные с пептидил-аргиназой деиминазой (PADI) и PTPN22 , оказывают наиболее сильное влияние на восприимчивость. генов PADI отвечают за посттрансляционную модификацию аргинина в цитруллин. Были идентифицированы четыре изоформы, известные как PADI1 от до PADI4. В свете поразительных ассоциаций РА с ACPA несколько групп исследовали потенциальные ассоциации с этими генами. Наиболее перспективным является расширенный гаплотип в ген PADI4 , который может привести к повышению уровня белка PADI4 из-за повышенной стабильности матричной РНК (мРНК). ⁷ В японской когорте двукратное увеличение риска РА наблюдалось при использовании PADI4 SNP. Подтверждающие сообщения были неоднозначными, поскольку ассоциация была подтверждена в других азиатских популяциях, но не в Западной Европе. Эти исследования предполагают, что вклад PADI4 в развитие РА может быть ограничен в зависимости от общего генетического фона популяции пациентов.

Ассоциации протеинтирозинфосфатазы-22 (PTPN22) были обнаружены в ходе широкомасштабного скрининга для выявления ассоциаций SNP при РА. ⁸ Используя 12 000 SNP в начальных скринингах, новая ассоциация была обнаружена в позиции 1858 в гене PTPN22 , которая, как и PADI4, , приводила к двукратному увеличению риска. Аллель, содержащая тимидин, приводящая к аминокислотной замене (R620W), присутствовала у 8,5% контрольной группы, но была обнаружена почти у 15% пациентов с серопозитивным РА. Последующие исследования продемонстрировали аналогичную связь с системной красной волчанкой (СКВ), диабетом 1 типа и некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями. PTPN22 представляет собой фосфатазу, которая регулирует статус фосфорилирования нескольких киназ, важных для активации Т-клеток, включая Lck и ZAP70. Аллель R620W неожиданно приводит к усилению функции, которая изменяет порог передачи сигналов Т-клеточного рецептора (TCR). Поскольку аллель PTPN22 редко встречается в Японии, это другой ген (например, PADI4 ), восприимчивость к которому специфична для определенных этнических или расовых групп населения.