Ксеникал противопоказания и побочные действия: капсулы, 120 мг — Энциклопедия лекарств РЛС

капсулы, 120 мг — Энциклопедия лекарств РЛС

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета, практически нерастворим в воде, свободно растворим в хлороформе и очень хорошо растворим в метаноле и этаноле. Не имеет pK_a в пределах физиологического диапазона рН. Молекулярная масса составляет 495,7 Да.

Механизм действия

Орлистат является обратимым ингибитором желудочно-кишечных липаз. Действует в просвете желудка и тонкой кишки, образуя ковалентную связь с активным участком остатка серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты неспособны гидролизовать поступающие с пищей жиры в форме триглицеридов до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку непереваренные триглицериды не усваиваются, возникающий дефицит калорий может оказать положительное влияние на контроль массы тела.

Фармакодинамика

Эффект орлистата оценивался долей выделяемого с фекалиями жира, поступившего с пищей. В рекомендуемой терапевтической дозе 120 мг 3 раза в день орлистат ингибирует всасывание пищевых жиров примерно на 30%. Этанол не влияет на действие орлистата на предотвращение всасывания жира.

В нескольких исследованиях продолжительностью до 6 нед оценивалось влияние терапевтических доз орлистата на желудочно-кишечные и системные физиологические процессы у взрослых лиц с нормальным весом и ожирением. Концентрация холецистокинина в плазме крови после приема пищи уменьшалась после многократных доз орлистата в двух исследованиях, в двух других исследованиях — существенно не отличалась от таковой при приеме плацебо. Не наблюдалось клинически значимых изменений в двигательной активности  желчного пузыря, составе или литогенности желчи, скорости пролиферации клеток толстой кишки, а также клинически значимого сокращения времени опорожнения желудка или понижения кислотности желудка.

Кроме того, в этих исследованиях не наблюдалось влияния на уровни триглицеридов в плазме или системные липазы при введении орлистата. В 3-недельном исследовании с участием 28 здоровых добровольцев мужского пола орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка, меди и железа.

В 3-недельном исследовании с участием 32 подростков от 12 до 16 лет с ожирением орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка или меди. Баланс железа был снижен соответственно на 64,7 и 40,4 мкмоль/сут в группах получавших орлистат и плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

Системное воздействие орлистата минимально. После перорального приема 360 мг ¹⁴С-орлистата радиоактивность плазмы достигла максимума примерно через 8 ч; концентрация интактного орлистата в плазме была близка к порогу обнаружения (≈5 нг/мл). В терапевтических исследованиях с мониторингом образцов плазмы обнаружение интактного орлистата в плазме было спорадическим, а концентрации — низкими (≈10 нг/мл или 0,02 мкМ) без признаков накопления и указывали на минимальную абсорбцию.

Распределение

In vitro орлистат на 99% связывался с белками плазмы (в основном с липопротеинами и альбумином).

Метаболизм

Масс-балансовое исследование с участием пациентов с ожирением, получавших перорально ¹⁴C-орлистат, показало, что два метаболита, M1 (продукт гидролиза β-лактонового кольца орлистата) и M3 ( метаболит M1, образующийся после расщепления боковой цепи N-формиллейцина), составляли приблизительно 42% от общей радиоактивности в плазме. M1 и M3 имеют открытое β-лактоновое кольцо и чрезвычайно слабую ингибирующую активность в отношении липаз (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем у орлистата). Ввиду слабой ингибирующей активности и низкого уровня в плазме крови при терапевтической дозе (в среднем 26 и 108 нг/мл для M1 и M3 соответственно через 2–4 ч после приема дозы) эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Первичный метаболит M1 имел короткий 1/2″>T

1/2 (приблизительно 3 ч), тогда как вторичный M3 выводился более медленно (T_1/2 приблизительно 13,5 ч).

Выведение

После однократной пероральной дозы 360 мг ¹⁴С-орлистата как у лиц с нормальным весом, так и у лиц с ожирением было установлено, что основным путем выведения является экскреция с калом неабсорбированного препарата. Орлистат и его метаболиты M1 и M3 также выводились с желчью. Приблизительно 97% введенной радиоактивности обнаруживалось в кале, 83% этого количества — в виде неизмененного вещества. Кумулятивная почечная экскреция общей радиоактивности составила <2% полученной дозы 360 мг

14С-орлистата. Время достижения полного выведения (с калом и мочой) составляло от 3 до 5 дней. Распределение орлистата, по-видимому, было одинаковым у пациентов с нормальным весом и ожирением. Основываясь на ограниченных данных, 1/2″>T_1/2 абсорбированного орлистата составляет от 1 до 2 ч.

Особые группы населения

Фармакокинетическое исследование не проводилось для конкретных групп населения, таких как пожилые люди, представители разных рас и пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Канцерогенность, мутагеннность, влияние на фертильность

Исследования канцерогенности на крысах и мышах не показали канцерогенного потенциала орлистата в дозах до 1000 мг/кг/сут и 1500 мг/кг/сут соответственно. Для мышей и крыс эти дозы в 38 и 46 раз превышают суточную дозу для человека, рассчитанную на основе AUC.

Орлистат не показал мутагенной или генотоксической активности, определенной с помощью теста Эймса, анализа прямой мутации млекопитающих (V79/HPRT), анализа кластогенеза in vitro»>in vitro в периферических лимфоцитах человека, незапланированного анализа синтеза ДНК в гепатоцитах крыс и микроядерного теста у мышей in vivo.

При введении крысам в дозе 400 мг/кг/сут в исследовании фертильности и репродукции орлистат не оказывал заметных побочных эффектов. Эта доза в 12 раз превышает суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Долгосрочные эффекты орлистата на заболеваемость и смертность, связанные с ожирением, не установлены.

Влияние орлистата на снижение, поддержание и восстановление веса, а также на ряд сопутствующих заболеваний (например, диабет типа 2, АГ, дислипидемия) было оценено в 4-летнем исследовании

XENDOS и в семи долгосрочных (продолжительностью от 1 до 2 лет) многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В течение первого года терапии в исследованиях продолжительностью 2 года оценивалась потеря веса и поддержание веса. В течение второго года терапии в некоторых исследованиях оценивалась продолжающаяся потеря веса и поддержание веса, а в других оценивалось влияние орлистата на восстановление веса. В эти исследования было включено более 2800 пациентов, получавших орлистат, и 1400 пациентов, получавших плацебо (возрастной диапазон 17–78 лет, 80,2 % были женского пола, 91% представителями европеоидной расы, 5,7% афроамериканцами, 2,3% латиноамериканцами, 0,1% представителями других этнических групп). Большинство этих пациентов имели факторы риска, связанные с ожирением, и сопутствующие заболевания. В исследовании XENDOS, в котором приняли участие 3304 пациента (возрастной диапазон 30–58 лет, 55% были женского пола, 99% представителями европеоидной расы, 1% — других этнических групп), в дополнение к влиянию на массу тела оценивалось время до начала развития диабета типа 2. Во всех этих исследованиях лечение орлистатом и плацебо означало лечение орлистатом плюс диета и плацебо плюс диета соответственно.

Во время периода похудения и поддержания веса всем пациентам была рекомендована хорошо сбалансированная низкокалорийная диета, которая должна была привести примерно к 20% снижению потребления калорий и обеспечить поступление 30% калорий из жира. Кроме того, всем пациентам была предложена консультация по питанию.

Результаты одного года исследований: снижение веса, поддержание веса и факторы риска

Объединенные данные пяти клинических исследований показали, что общая средняя потеря веса с момента рандомизации до конца 1 года лечения в популяции пациентов с назначенным лечением составила 13,4 фунта (1 фунт=0,45 кг) у пациентов, получавших орлистат, и 5,8 фунта у пациентов, получавших плацебо.

После 1 года лечения средняя разница в потере веса между пациентами, получавшими орлистат и плацебо, составила 3%. Завершили 1 год лечения 1072 (69%) пациента, получавших орлистат, и 701 (63%) пациент, получавший плацебо. Из пациентов, которые закончили 1 год лечения, 57% получавших орлистат (120 мг 3 раза в день), и 31% получавших плацебо потеряли не менее 5% от своей исходной массы тела (таблица 1).

Таблица 1

Доля пациентов со снижением веса ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после одного года лечения¹

Номер исследования	Доля пациентов со снижением веса в популяции с назначенным лечением, % (n)2
	Потеря веса ≥5%			Потеря веса ≥10%
	Орлистат	Плацебо	Значение p	Орлистат	Плацебо	Значение p
14119B	35,5 (110)	21,3 (108)	0,021	16,4 (110)	6,5 (108)	0,022
14119С	54,8 (343)	27,4 (340)	<0,001	24,8 (343)	8,2 (340)	<0,001
14149	50,6 (241)	26,3 (236)	<0,001	22,8 (241)	11,9 (236)	0,02
141613	37,1 (210)	16 (212)	<0,001	19,5 (210)	3,8 (212)	<0,001
14185	42,6 (657)	22,4 (223)	<0,001	17,7 (657)	9,9 (223)	0,006

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с низкокалорийной диетой.

² Последнее наблюдение перенесено на последующий период.

³ Все другие исследования были проведены в центрах, специализирующихся на лечении ожирения и его осложнений. Исследование 14161 было проведено с участием врачей первичной медицинской помощи.

Относительные изменения значений факторов риска, связанных с ожирением, после 1 года терапии орлистатом и плацебо представлены для популяции в целом и для популяции с аномальными значениями при рандомизации.

Участники исследования  в целом

Изменения метаболических, сердечно-сосудистых и антропометрических факторов риска, связанных с ожирением, на основе объединенных данных пяти клинических исследований, независимо от статуса фактора риска пациента при рандомизации, представлены в таблице 2. Один год терапии орлистатом привел к относительному улучшению значений нескольких факторов риска.

Таблица 2

Среднее изменение значений факторов риска с момента рандомизации после одного года лечения в популяции в целом¹

Факторы риска	Орлистат2	Плацебо2
Метаболические
Общий Хс	−2%	+5%
ЛПНП	−4%	+5%
ЛПВП	+9,3%	+12,8%
ЛПНП/ЛПВП	−0,37	−0,2
Триглицериды	+1,34%	+2,9%
Уровень глюкозы натощак, ммоль/л	−0,04	+0,0
Уровень инсулина натощак, пмоль/л	−6,7	+5,2
Сердечно-сосудистые
сАД, мм рт. ст.	−1,01	+0,58
дАД, мм рт.ст.	−1,19	+0,46
Антропометрические
Окружность талии, см	−6,45	−4,04
Окружность бедер, см	−5,31	−2,96

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с низкокалорийной диетой.

² Популяция с назначенным лечением на 52-й нед, объединенные данные наблюдений в 5 исследованиях.

Участники исследования  с аномальными значениями факторов риска при рандомизации

Изменения параметров, по сравнению с  исходными значениями при рандомизации, после 1 года лечения в популяции с аномальным уровнем липидов (ЛПНП ≥130 мг/дл, ЛПНП/ЛПВП ≥3,5, ЛПВП <35 мг/дл) были больше у получавших орлистат по сравнению с получавшими плацебо в отношении Хс-ЛПНП (−7,83 против +1,14%) и ЛПНП/ЛПВП (−0,64 против −0,46). Уровень ЛПВП увеличился в группе плацебо на 20,1%, а в группе орлистата на 18,8%. В популяции с аномальным исходным АД (сАД ≥140 мм рт.ст.) изменение сАД со времени рандомизации до 1 года лечения  было больше в группе получавших орлистат (−10,89 мм рт.ст.), чем в группе получавших плацебо (−5,07 мм рт.ст.). У пациентов с дАД ≥90 мм рт.ст  при приеме орлистата дАД снизилось на −7,9 мм рт.ст., в то время как у пациентов, получавших плацебо, — на −5,5 мм рт.ст. Уровень инсулина натощак снижался больше в группе получавших орлистат, чем в группе плацебо (−39 против −16 пмоль/л) со времени рандомизации до 1 года в популяции с аномальными исходными значениями (≥120 пмоль/л). Большее уменьшение окружности талии у получавших орлистат по сравнению с плацебо (−7,29 против −4,53 см) наблюдалось в популяции с аномальными исходными значениями (≥100 см).

Влияние на восстановление веса

Три исследования были разработаны для оценки эффектов орлистата по сравнению с плацебо в снижении восстановления веса после его предыдущей потери, достигнутой либо только после диеты (одно исследование, 14302), либо до лечения орлистатом (два исследования, 14119C и 14185). Диета, используемая в течение 1 года исследований по восстановлению веса, была диетой для поддержания веса, а не диетой для похудения, и пациенты получали меньше консультаций по питанию, чем пациенты в исследованиях по снижению веса. В исследованиях 14119C и 14185 предыдущая потеря веса пациентов была обусловлена 1 годом лечения орлистатом в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой. Исследование 14302 было проведено для оценки влияния 1 года лечения орлистатом на восстановление веса у пациентов, которые потеряли 8% или более массы тела за предыдущие 6 мес только на диете.

В исследовании 14119C восстановление веса у пациентов, получавших плацебо, составило 52% от потерянного ранее в то время у пациентов, получавших орлистат, оно составило 26% (р<0,001). В исследовании 14185 пациенты, получавшие плацебо, восстановили 63% веса, который они ранее потеряли, в то время как пациенты, получавшие орлистат, восстановил 35% веса, который они потеряли (р<0,001). В исследовании 14302 пациенты, получавшие плацебо, восстановили 53% веса, который они ранее потеряли, в то время как пациенты, получавшие орлистат, восстановили 32% веса, который они потеряли (р<0,001).

Результаты двух лет исследований: долгосрочный контроль веса и факторы риска

Лечебные эффекты орлистата изучались в течение 2 лет в 4 из 5 клинических исследований по снижению веса по результатам 1 года лечения. В конце 1-го года рацион питания пациентов был пересмотрен и при необходимости изменен. Диета, назначенная на второй год, была разработана для поддержания текущего веса пациента. В 4 крупных многоцентровых 2-летних двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что орлистат более эффективен, чем плацебо, в долгосрочном контроле веса.

Объединенные данные 4 клинических исследований показывают, что 74% всех пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и 76% пациентов, получавших плацебо, завершили 2 года одинаковой терапии. Средняя разница в потере веса между группами, получавшими орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и группами, получавшими плацебо, на 2-м году у пациентов, завершивших 1 год лечения, составила 3%. В тех же иследованиях, которые указаны в таблице 1 (после одного года лечения), доля пациентов, достигших потери веса ≥5 и ≥10% после двух лет лечения, приведена в таблице 3.

Таблица 3

Доля пациентов со снижением веса ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после двух лет лечения¹

Номер исследования	Доля пациентов со снижением веса в популяции с назначенным лечением, % (n)2
	Потеря веса ≥5%			Потеря веса ≥10%
	Орлистат	Плацебо	Значение p	Орлистат	Плацебо	Значение p
14119C	45,1 (133)	23,6 (123)	<0,001	24,8 (133)	6,5 (123)	<0,001
14149	43,3 (178)	27,2 (158)	0,002	18 (178)	9,5 (158)	0,025
141613	25 (148)	15 (113)	0,049	16,9 (148)	3,5 (113)	0,001
14185	34 (147)	27,9 (122)	0,279	17,7 (147)	11,5 (122)	0,154

¹ Диета, используемая в течение 2-го года, была разработана для поддержания веса, а не для похудения. Лечение включало прием орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

² Последнее наблюдение перенесено на последующий период.

³ Все другие исследования были проведены в центрах, специализирующихся на лечении ожирения и его осложнений. Исследование 14161 было проведено с участием врачей первичной медицинской помощи.

Относительные изменения значений факторов риска, связанных с ожирением, после 2  лет терапии также оценивались в популяции в целом и популяции с повышенными факторами риска при рандомизации.

Участники исследования  в целом

Относительные различия в значениях факторов риска между группами, получавшими орлистат и плацебо, были аналогичны результатам после 1 года терапии по таким показателям, как общий Хс, Хс-ЛПНП, соотношение ЛПНП/ЛПВП, триглицериды, уровень глюкозы натощак, уровень инсулина натощак, дАД, окружность талии и окружность бедер. Относительные различия между группами лечения по уровню ЛПВП и значению сАД были меньше, чем наблюдалось по результатам первого года лечения.

Участники исследования с аномальными значениями факторов риска при рандомизации

Относительные различия в значениях факторов риска между группами, получавшими орлистат и плацебо, были аналогичны результатам после 1 года терапии для ЛПНП и ЛПВП, уровня триглицеридов, инсулина натощак, дАД и окружности талии. Относительные различия между группами лечения по соотношению ЛПНП/ЛПВП и изолированному сАД были меньше, чем наблюдалось по результатам первого года лечения.

Результаты четырех лет исследований: долгосрочный контроль веса и факторы риска

В 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании XENDOS влияние орлистата на задержку начала развития диабета типа 2 и на массу тела сравнивалось с плацебо у 3304 пациентов с ожирением, у которых исходно была нормальная или нарушенная толерантность к глюкозе. 34% из 1655 пациентов, которые были рандомизированы в группу плацебо, и 52% из 1649 пациентов, которые были рандомизированы в группу орлистата, завершили 4-летнее исследование.

В конце исследования средняя потеря веса в группе плацебо составила −2,75% по сравнению с −5,17% в группе орлистата (р<0,001). 45% пациентов, получавших плацебо, и 73% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥5% от исходной массы тела, а 21% пациентов, получавших плацебо, и 41% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥10% от исходной массы тела после первого года лечения. После 4 лет лечения 28% пациентов, получавших плацебо, и 45% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥5% от исходной массы тела, а 10% пациентов, получавших плацебо, и 21% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥10% от исходной массы тела. После 4 лет лечения средняя разница в потере веса между пациентами, получавшими орлистат и плацебо, составила 2,5%.

Относительные изменения в значениях факторов риска, ассоциированных с ожирением, после 4 лет терапии, оцененные в исследовании XENDOS, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Среднее изменение значений факторов риска с момента рандомизации после 4 лет лечения¹

Факторы риска	Орлистат2	Плацебо2
Метаболические
Общий Хс	−7,02%	−2,03%
ЛПНП	−11,66%	−3,85%
ЛПВП	+5,92%	+7,01%
ЛПНП/ЛПВП	−0,53	−0,33
Триглицериды	+3,64%	+1,3%
Уровень гюкозы натощак, ммоль/л	+0,12	+0,23
Уровень инсулина натощак, пмоль/л	−24,93	−15,71
Сердечно-сосудистые
сАД, мм рт. ст.	−4,12	−2,6
дАД, мм рт. ст.	−1,93	−0,87
Антропометрические
Окружность талии, см	−5,78	−3,99

¹ Лечение включало назначение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

² Популяция с назначенным лечением.

Начало диабета типа 2 у пациентов с ожирением

В исследовании XENDOS в общей популяции орлистат отсрочил начало диабета типа 2 и в конце 4 лет лечения совокупный показатель заболеваемости диабетом составил 8,3% в группе плацебо по сравнению с 5,5% в группе орлистата (р=0,01). Этот вывод был обусловлен статистически значимым снижением частоты развития диабета типа 2 у пациентов с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе. Орлистат не снижал риск развития сахарного диабета у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе на исходном уровне.

Влияние орлистата на задержку начала диабета типа 2 у пациентов с ожирением и нарушенной толерантностью к глюкозе, по-видимому, обусловлен потерей веса, а не каким-либо независимым воздействием орлистата на метаболизм глюкозы или инсулина. Влияние орлистата на снижение веса является дополнением к диете и физическим упражнениям.

Исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2

Было проведено 1-летнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=321), состояние которых было стабилизировано применением ЛС на основе производных сульфонилмочевины. У 30% пациентов, получавших орлистат, снижение массы тела составило как минимум 5% или более после рандомизации по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Средние изменения отдельных показателей у таких пациентов приведены в таблице 5.

Таблица 5

Средние изменения массы тела и показателей гликемического контроля в сравнении с периодом рандомизации после одного года лечения у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Показатель	Орлистат1 (n=162)	Плацебо1 (n=159)	Значение p
Доля пациентов, прекративших пероральный прием производных сульфонилмочевины, %	11,7	7,5	≤0,05
Доля пациентов, уменьшивших дозу перорального производного сульфонилмочевины, %	31,5	21,4	≤0,05
Среднее снижение дозы производного сульфонилмочевины, %	−22,8	−9,1	≤0,05
Изменение массы тела, фунт	−8,9	−4,2	≤0,05
Уровень c»>HbA1c, %	−0,18	+0,28	≤0,05
Уровень глюкозы натощак, ммоль/л	−0,02	+0,54	≤0,05
Уровень инсулина натощак, пмоль/л	−19,68	−18,02	>0,05

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

Кроме того, применение орлистата (n=162) по сравнению с плацебо (n=159) было связано со значительным снижением уровня общего Хс (−1 против +9%, р≤0,05), ЛПНП (−3 против +10%, р<0,05), соотношения ЛПНП/ЛПВП (−0,26 против −0,02, р≤0,05) и триглицеридов (+2,54 против +16,2%, р<0,05) соответственно. Уровень Хс-ЛПВП увеливался на 6,49% при применении орлистата и на 8,6% при применении плацебо, р>0,05. сАД увеличилось на 0,61 мм рт.ст. у получавших орлистат и на 4,33 мм рт.ст. — плацебо, р>0,05. дАД снижалось на 0,47 мм рт.ст. у получавших орлистат и на 0,5 мм рт.ст. — плацебо, р>0,05.

Толерантность к глюкозе у пациентов с ожирением

Двухлетние исследования, включавшие пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПТТГ), проводились с участием пациентов с ожирением, у которых ранее не диагностировался или не лечился диабет типа 2 и чей базовый статус ПТТГ при рандомизации был либо нормальным, либо нарушенным, либо диабетическим.

Сравнивали прогрессирование от нормальных результатов ПТТГ при рандомизации до значений, соответствующих нарушению или диабету после 2  лет лечения орлистатом (n=251) или плацебо (n=207). После лечения орлистатом 0 и 7,2% пациентов прогрессировали от нормального к диабетическому и от нормального к нарушенному статусу соответственно, по сравнению с 1,9 и 12,6% в группе лечения плацебо соответственно.

У части пациентов с нарушенным статусом ПТТГ состояние улучшилось до нормального или ухудшилось до диабетического после 1 и 2 лет лечения орлистатом по сравнению с плацебо. После 1 года лечения 45,8% пациентов, получавших плацебо, и 73% пациентов, получавших орлистат, имели нормальные результаты ПТТГ, в то время как 10,4% пациентов, получавших плацебо, и 2,6% пациентов, получавших орлистат, заболели диабетом. После 2 лет лечения у 50% пациентов, получавших плацебо, и у 71,7% пациентов, получавших орлистат, был нормальный статус ПТТГ, в то время как у 7,5% пациентов, получавших плацебо, и у 1,7% пациентов, получавших орлистат, был обнаружен диабет после лечения.

Педиатрические клинические исследования

Влияние орлистата на ИМТ и потерю веса оценивали в 54-недельном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 539 подростков от 12 до 16 лет с ожирением (357 получали орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день и 182 получали плацебо). У всех участников исследования исходный ИМТ был на 2 единицы больше, чем средневзвешенное значение по США с учетом возраста и пола. ИМТ был основным параметром оценки эффективности, поскольку он учитывает изменения роста и массы тела, которые происходят у растущих детей. В ходе исследования всем пациентам было предписано принимать поливитамины, содержащие жирорастворимые витамины, по крайней мере за 2 ч до или после приема орлистата. Пациенты также придерживались сбалансированной, низкокалорийной диеты, которая должна была обеспечивать поступление 30% калорий из жира. Кроме того, все пациенты были включены в программу модификации поведения и получили консультации по физическим упражнениям.

Примерно 65 % пациентов в каждой группе лечения завершили исследование.

После одного года лечения ИМТ снизился в среднем на 0,55 кг/м² у пациентов, получавших орлистат, и увеличился в среднем на 0,31 кг/м² у пациентов, получавших плацебо (р=0,001).

Таблица 6

Доля пациентов со снижением ИМТ и массы тела ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после одного года лечения¹

Показатель	Доля пациентов со снижением веса в популяции с назначенным лечением, % (n)2
	Снижение ≥5%		Снижение ≥10%
	Орлистат	Плацебо	Орлистат	Плацебо
ИМТ	25,6 (347)	15,7 (178)	13,3 (347)	4,5 (178)
Масса тела	19 (348)	11,7 (180)	9,5 (348)	3,3 (180)

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

² Последнее наблюдение перенесено на последующий период.

Лечение ожирения, включая потерю веса и поддержание веса при использовании в сочетании с низкокалорийной диетой; снижение риска восстановления веса после его предыдущей потери. Орлистат показан пациентам с ожирением с начальным ИМТ ≈30 кг/м² или ≈27 кг/м² при наличии других факторов риска (например, гипертония, диабет, дислипидемия).

Известная гиперчувствительность к орлистату; синдром хронической мальабсорбции; холестаз; беременность.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании ЛС, не может быть напрямую сопоставлена с данными другого клинического исследования и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых у пациентов.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции (на основе данных за первый и второй годы)

Желудочно-кишечные симптомы были наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями при применении орлистата в семи двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и в первую очередь являлись проявлением механизма действия (часто наблюдавшиеся определены как отмечавшиеся с частотой ≥5% при приеме орлистата в дозе 120 мг и как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо).

Таблица 7

Часто наблюдавшиеся побочные реакции (доля пациентов, %)

Побочные эффекты	Первый год		Второй год
	Орлистат (n=1913)	Плацебо (n=1466)	Орлистат (n=613)	Плацебо (n=524)
Жиросодержащие выделения 1	26,6	1,3	4,4	0,2
Метеоризм	23,9	1,4	2,1	0,2
Императивные позывы на испражнение	22,1	6,7	2,8	1,7
Жирный/маслянистый стул1	20	2,9	5,5	0,6
Маслянистое опорожнение кишечника1	11,9	0,8	2,3	0,2
Учащенная дефекация	10,8	4,1	2,6	0,8
Недержание кала	7,7	0,9	1,8	0,2

¹ Маслянистые выделения могут быть прозрачными или иметь окраску, например оранжевую или коричневую.

В целом первый случай развития этих событий происходил в течение 3 мес после начала терапии. Всего примерно 50% эпизодов побочных реакций со стороны ЖКТ, связанных с применением орлистата, длились менее 1 нед, а большинство — не более 4 нед. Однако побочные эффекты со стороны ЖКТ могут возникать у некоторых людей в течение 6 мес или дольше.

Прекращение лечения

В контролируемых клинических исследованиях 8,8% пациентов, получавших орлистат, прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Для орлистата наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были реакции со стороны ЖКТ.

Другие побочные реакции

В таблице 8 перечислены другие побочные явления, связанные с лечением, отмечавшиеся в семи многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с частотой ≥2% у пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и чаще чем при применении плацебо, в течение 1 и 2 лет, независимо от их связи с применением изучаемого ЛС.

Таблица 8

Другие побочные реакции, связанные с лечением, возникавшие в семи плацебо-контролируемых клинических исследованиях (доля пациентов, %)

Система организма/побочная реакция	Первый год		Второй год
	Орлистат (n=1913)	Плацебо (n=1466)	Орлистат (n=613)	Плацебо (n=524)
Со стороны ЖКТ
Боль в животе/дискомфорт	25,5	21,4	−1	−
Тошнота	8,1	7,3	3,6	2,7
Инфекционная диарея	5,3	4,4	−	−
Ректальная боль/дискомфорт	5,2	4	3,3	1,9
Патология зубов	4,3	3,1	2,9	2,3
Патология десен	4,1	2,9	2	1,5
Рвота	3,8	3,5	−	−
Со стороны органов дыхания
Грипп	39,7	36,2	−	−
Инфекции верхних дыхательных путей	38,1	32,8	26,1	25,8
Инфекции нижних дыхательных путей	7,8	6,6	−	−
ЛОР-симптомы	2	1,6	−	−
Со стороны скелетно-мышечной системы
Боль в спине	13,9	12,1	−	−
Боль в нижних конечностях	−	−	10,8	10,3
Артрит	5,4	4,8	−	−
Миалгия	4,2	3,3	−	−
Патология суставов	2,3	2,2	−	−
Тендинит	−	−	2	1,9
Со стороны ЦНС
Головная боль	30,6	27,6	−	−
Головокружение	5,2	5	—	—
Со стороны организма в целом
Повышенная утомляемость	7,2	6,4	3,1	1,7
Расстройство сна	3,9	3,3	−	−
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь	4,3	4	−	−
Сухость кожи	2,1	1,4	−	−
Со стороны женской репродуктивной системы
Нарушение менструального цикла	9,8	7,5	−	−
Вагинит	3,8	3,6	2,6	1,9
Со стороны мочевыводящей системы
Инфекция мочевых путей	7,5	7,3	5,9	4,8
Нарушения психики
Тревожность	4,7	2,9	2,8	2,1
Депрессия	−	−	3,4	2,5
Нарушения слуха и вестибулярного аппарата
Отит	4,3	3,4	2,9	2,5
Со стороны ССС
Отеки нижних конечностей	−	−	2,8	1,9

¹ Нет случаев с частотой ≥2% и чаще чем при применении плацебо.

В 4-летнем исследовании XENDOS общий профиль побочных реакций был аналогичным наблюдавшемуся в 1- и 2-летних исследованиях, при этом общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ, отмечавшаяся в 1-й год, ежегодно снижалась в течение 4-летнего периода.

В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом и ожирением также наблюдались гипогликемия и вздутие живота.

Педиатрические пациенты

В клинических исследованиях орлистата у пациентов-подростков от 12 до 16 лет профиль побочных реакций в целом был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых.

Результаты пострегистрационных наблюдений

Во время применения орлистата после его регистрации были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием орлистата.

Сообщалось о редких случаях повышения уровня трансаминаз и ЩФ, а также возникновения гепатита, которые могут иметь серьезные последствия. Поступали сообщения о печеночной недостаточности, наблюдаемой при применении орлистата в ходе пострегистрационного наблюдения, причем некоторые из этих случаев приводили к необходимости пересадки печени или смерти.

Сообщалось о случаях снижения концентрации циклоспорина при одновременном применении циклоспорина с орлистатом.

Сообщалось о редких случаях гиперчувствительности при применении орлистата. Признаки и симптомы включали зуд, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксию. Сообщалось об очень редких случаях буллезного высыпания.

Сообщалось о снижении уровня протромбина, повышении МНО и несбалансированном лечении антикоагулянтами, приводящем к изменению параметров гемостаза у пациентов, получавших одновременно орлистат и антикоагулянтную терапию.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших одновременно орлистат и левотироксин.

Сообщалось об острой оксалатной нефропатии после лечения орлистатом у пациентов с заболеваниями почек или с риском их развития.

Сообщалось о развитии панкреатита при применении орлистата в пострегистрационном наблюдении. Причинно-следственная связь или физиопатологический механизм между панкреатитом и терапией ожирения окончательно не установлены.

Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших орлистат. Большинство этих случаев были нетяжелыми, серьезные или продолжительные  побочные эффекты  следует  исследовать дополнительно.

Однократные дозы орлистата по 800 мг и многократные дозы до 400 мг 3 раза в день в течение 15 дней у пациентов с нормальным весом и ожирением не привели к развитию существенных побочных эффектов. В случае значительной передозировки орлистата рекомендуется наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. Основываясь на исследованиях, проведенных у людей и животных, системные эффекты, обусловленные ингибирующими липазу свойствами орлистата, должны быть быстро обратимыми.

Перорально, 3 раза в день с основным приемом пищи, содержащей жир, во время еды или не позднее 1 ч после приема пищи, при соблюдении сбалансированной по питательным веществам низкокалорийной диеты, которая содержит примерно 30% калорий в виде жира. Ежедневное потребление жиров, углеводов и белков должно быть распределено на три основных приема пищи. Если прием пищи иногда пропускается или не содержит жира, дозу орлистата можно пропустить.

КСЕНИКАЛ: инструкция, цена, аналоги | Cheplapharm Arzneimittel

• Фармакологические свойства
• Показания КСЕНИКАЛ
• Применение КСЕНИКАЛ
• Противопоказания
• Побочные эффекты
• Особые указания
• Взаимодействия
• Передозировка
• Условия хранения
• Диагнозы
• Рекомендуемые аналоги
• Торговые наименования

фармакодинамика. Орлистат — мощный специфический ингибитор пищеварительных липаз, обладающий продолжительным эффектом. Действует в просвете желудка и тонкого кишечника. Терапевтический эффект заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры, поступающие с пищей в форме ТГ, и влиять на всасывание свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку нерасщепленные ТГ не всасываются, уменьшается поступление калорий в организм, что приводит к уменьшению массы тела. Препарат не поступает в системный кровоток. При приеме орлистата концентрация жира в каловых массах повышается через 24–48 ч после начала лечения и через 48–72 ч после отмены препарата возвращается к исходному уровню.

Фармакокинетика. Всасывание препарата в пищеварительном тракте минимально, после его приема внутрь в дозе 360 мг препарат в неизмененном виде в плазме крови не определяется, это означает, что концентрация его составляет менее 5 нг/мл. После приема препарата в терапевтических дозах выявить неизмененный орлистат в плазме крови удается лишь спорадически, при этом его концентрация крайне низкая (<10 нг/мл, или 0,02 мкмоль). Не кумулирует в организме.

Распределение. Объем распределения препарата определить нельзя, поскольку он практически не всасывается в пищеварительном тракте. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальном количестве орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм. Согласно экспериментальным исследованиям метаболизм орлистата осуществляется главным образом на предсистемном уровне. Около 42% минимальной фракции препарата, которая поступает в системный кровоток у больных с ожирением, составляют два основных метаболита — M₁ и М₃. Молекулы М₁ и М₃ слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом низкой ингибирующей активности и низкой концентрации в плазме крови (в среднем 26 и 108 нг/мл соответственно) после приема препарата в терапевтических дозах эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение. В основном препарат выводится с калом — около 97% принятой дозы, причем 83% — в неизмененном виде. Суммарная почечная экскреция метаболитов и неизмененного орлистата составляет менее 2% принятой дозы. Полностью препарат выводится из организма (с калом и мочой) за 3–5 дней. Как орлистат, так и метаболиты М₁ и М₃ могут экскретироваться с желчью.

Фармакокинетика в особых популяциях. Концентрации орлистата и его метаболитов М₁ и М₃ в плазме крови у детей были такие же, как и у взрослых после получения соответствующей дозы препарата. Количество выделения жира с калом составляет 27% количества жира в пищевом рационе при приеме орлистата и 7% — при приеме плацебо.

Эффективность

Эффективность у больных ожирением. Клинические исследования продемонстрировали, что орлистат уменьшает массу тела более выраженно по сравнению с только диетой. Уменьшение массы тела отмечалось на протяжении 2 нед после начала лечения и длилось на протяжении 6–12 мес, даже у лиц, у которых не было ответа на применение только диеты. На протяжении 2 лет выявляли статистически достоверное снижение метаболических факторов риска, ассоциированных с ожирением. Кроме того, отмечалось существенное снижение жировых отложений по сравнению с плацебо. Орлистат также продемонстрировал эффективность в предотвращении повторного увеличения массы тела. При этом приблизительно у половины пациентов отмечали увеличение массы тела не более чем на 25% утраченной массы, приблизительно у половины пациентов не зафиксировано повторного увеличения массы тела или даже продолжалось ее уменьшение.

Эффективность у больных сахарным диабетом II типа. Клинические исследования, которые проводились на протяжении 6–12 мес, продемонстрировали, что у больных сахарным диабетом II типа с избыточной массой тела или с ожирением отмечали более существенное уменьшение массы тела по сравнению с только диетой. Уменьшение массы тела происходило в основном за счет сокращения жировых отложений. Несмотря на применение сахароснижающих средств, у больных зафиксирован недостаточный гликемический контроль до начала исследования, однако при применении орлистата отмечено статистически достоверное (и клинически значимое) улучшение гликемического контроля. У больных сахарным диабетом II типа уменьшение массы тела при лечении препаратом Ксеникал сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что послужило причиной необходимости снижения дозы пероральных сахароснижающих препаратов, а также сопровождалось уменьшением уровня инсулина и снижением резистентности к инсулину.

Предупреждение развития сахарного диабета II типа у пациентов с ожирением. Клиническое исследование, которое проводилось на протяжении 4 лет, продемонстрировало, что орлистат существенно снижает риск развития сахарного диабета II типа на 37% по сравнению с плацебо. У пациентов с начальным нарушением толерантности к глюкозе риск развития сахарного диабета уменьшился на 45%. Более существенное уменьшение массы тела отмечали в группе применения орлистата по сравнению с только диетой, длившееся на протяжении 4 лет исследования. У пациентов, получавших орлистат, отмечали существенное снижение метаболических факторов риска по сравнению с плацебо.

Эффективность у подростков с ожирением. В клиническом исследовании продолжительностью 1 год было продемонстрировано, что у подростков с повышенным индексом массы тела (ИМТ), которые получали орлистат, выявлено снижение ИМТ, существенное уменьшение жировых отложений и объема талии и бедер, а также уровня диастолического АД по сравнению с подростками, получавшими плацебо.

продолжительная терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных с ожирением и ИМТ ≥30 кг/м² или у пациентов с избыточной массой тела и ИМТ ≥28 кг/м², в том числе при ассоциированных с ожирением факторах риска. Лечение орлистатом необходимо прекратить через 12 нед в случае отсутствия уменьшения массы тела как минимум на 5% по сравнению с исходной.

рекомендуемая доза орлистата для взрослых — по 1 капсуле (120 мг) с каждым основным приемом пищи (либо не позднее чем через 1 ч после еды). Если прием пищи пропускают, то прием препарата также можно пропустить. Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую жиры в количестве не более 30% ее общей калорийности. Суточный рацион необходимо распределять на три основных приема. Повышение дозы орлистата свыше рекомендуемой (120 мг 3 раза в сутки) не усиливает его терапевтического эффекта. Действие орлистата у лиц с заболеваниями печени или почек, а также у детей в возрасте младше 18 лет не изучено.

синдром хронической мальабсорбции, холестаз, повышенная чувствительность к орлистату или другим компонентам препарата, период кормления грудью, возраст до 18 лет.

в основном возникают со стороны пищеварительного тракта и обусловлены фармакологическим действием препарата (препятствование всасыванию жиров). Часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством содержимого толстой кишки, императивные позывы к дефекации, стеаторея, учащение дефекации и недержание кала. Как правило, указанные побочные эффекты слабо выражены и преходящи. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 мес), причем у большинства больных однократно. Вероятность развития этих реакций выше при большом количестве жира в пищевом рационе.

Обычно побочные явления со стороны ЖКТ умеренные и преходящие. Они, как правило, появляются в начале лечения (на протяжении первых 3 мес), у большинства пациентов выявляли лишь один эпизод.

Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая изолированные случаи.

Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), которые базируются на побочных явлениях, возникших с частотой >2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем плацебо, в клинических исследованиях продолжительностью 1 и 2 года:

Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль.

Со стороны органов дыхания и средостения: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством выделений, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкие испражнения, учащение дефекации; часто — боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкие испражнения, недержание кала, вздутие живота*, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение обмена веществ: очень часто — гипогликемия*.

Инфекции: очень часто — грипп.

Общие нарушения: часто – слабость.

Со стороны репродуктивной система: часто — дисменорея.

Психические нарушения: часто — тревожные состояния.

*Лишь специфические побочные реакции, которые возникли с частотой >2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем плацебо, у пациентов с сахарным диабетом II типа.

У пациентов с сахарным диабетом II типа очень часто выявляли гипогликемию и часто — вздутие живота. Уменьшение массы тела вследствие применения препарата Ксеникал сопровождается улучшением метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, при котором возможно снижение дозы гипогликемических средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В клинических исследованиях, которые длились 4 года, общая структура распределения побочных явлений была подобна таковой, о которой сообщалось в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны ЖКТ, которые возникли на протяжении первого года, уменьшалась с каждым годом на протяжении 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения

Лабораторные исследования: очень редко — повышение активности трансаминаз и ЩФ. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНО).

ЖКТ: ректальные кровотечения, дивертикулит, панкреатит, холелитиаз, связь которых с применением препарата не установлена (частота возникновения неизвестна). Описаны отдельные, возможно, серьезные случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приемом орлистата или патофизиологические механизмы между гепатитом и лечением орлистатом не установлены).

Кожа и ее придатки: очень редко — буллезная сыпь.

Иммунная система: редко — зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Мочевыделительная система: оксалатная нефропатия.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) были сообщения о конвульсиях.

в длительных клинических исследованиях у большинства больных на фоне приема орлистата в течение 4 полных лет концентрация витаминов А, D, Е, К и В-каротина в крови оставалась в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.

В клинических исследованиях уменьшение массы тела при применении препарата Ксеникал было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом II типа, чем у пациентов без диабета. Во время применения орлистата необходим мониторинг лечения противодиабетическими препаратами.

Больным рекомендуется соблюдать диету.

Возможность возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если Ксеникал принимают на фоне диеты, богатой жирами (например 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что составляет около 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема. При употреблении пищи с высоким содержанием жира во время лечения орлистатом достоверность возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ может повышаться.

При применении препарата Ксеникал сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжелых и/или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предупреждения возможной неэффективности пероральной контрацепции, которая может возникнуть в случае тяжелой диареи.

Необходимо контролировать показатели коагуляции у пациентов, которые одновременно получают пероральные антикоагулянты.

Применение орлистата у пациентов с хроническим заболеванием почек и/или уменьшением объема межклеточной жидкости может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией.

Редко может возникать гипотиреоз. Механизм этого явления не доказан, однако может отмечаться снижение всасывания солей йода и/или левотироксина.

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушить противосудорожную терапию путем уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог.

В фармакокинетическом исследовании пероральное применение амиодарона во время лечения орлистатом приводило к снижению системного влияния амиодарона и дизетиламиодарона на 25–30%. В связи с тем, что фармакокинетика амиодарона является комплексной, клиническое значение этого феномена неизвестно. Эффект от начала терапии орлистатом у пациентов, которые уже получают терапию амиодароном, не изучался. Потенциально возможно снижение клинической эффективности амиодарона.

Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутсвуют клинические данные в отношении применения препарата Ксеникал у беременных. В исследованиях репродуктивной функции у животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. Однако с учетом отсутствия клинических данных Ксеникал не следует назначать беременным. Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует принимать во время кормления грудью.

Дети. Клинические исследования по применению препарата Ксеникал у детей в возрасте до 18 лет не проводились.

циклоспорин. При одновременном приеме препарата Ксеникал и циклоспорина отмечалось снижение плазменной концентрации циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется. Однако если невозможно избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина, рекомендуют чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, которые получают циклоспорин. Концентрацию циклооспорина в плазме крови необходимо контролировать до момента ее стабилизации.

Акарбоза. Из-за отсутствия исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном приеме с препаратом Ксеникал варфарина или других антикоагулянтов необходимо контролировать показатели МНО.

Жирорастворимые витамины. При одновременном приеме с препаратом Ксеникал отмечали уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K и β-каротина. Если пациенту рекомендуются поливитамины, то их необходимо принимать не менее чем через 2 ч после приема препарата Ксеникал или перед сном.

Амиодарон. При одновременном применении препарата Ксеникал и амиодарона отмечали незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови. У пациентов, которые принимают амиодарон, клиническое значение этого явления не изучено, однако в некоторых случаях это может иметь клиническое значение. У пациентов, которые одновременно получают орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотригин) отмечали возникновение конвульсий. Причинная связь не установлена, однако состояние пациентов необходимо постоянно контролировать на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести конвульсий.

Гипотиреоз, соли йода, левотироксин. Редко возможно возникновение гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако может отмечаться снижение всасывания солей йода и/или левотироксина.

Отсутствие взаимодействия. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермином, сибутрамином, дигоксином, фенитоином, варфарином, оральными контрацептивами, алкоголем, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением не отмечали. Однако необходимо следить за показателями МНО при сопутствующей терапии орлистатом и варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в исследованиях. Однако орлистат может опосредованно снижать эффективность пероральных контрацептивов и привести в отдельных случаях к беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

в клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных с ожирением одноразовый прием препарата в дозе 800 мг или его прием в дозе 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался развитием выраженных побочных эффектов. Кроме того, существуют данные о применении орлистата в дозе 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес. При передозировке орлистата рекомендуется наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. По данным исследований, у человека и животных любой системный эффект, возможно, обусловленный липазоингибирующими свойствами орлистата, быстро обратим. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

при температуре до 25 °С в сухом месте.

Гипоталамический синдром	МКБ E23.3
Ожирение без гормональных нарушений	МКБ E66. 0
Ожирение неуточненное	МКБ E66.9

инструкция по применению, цена, аналоги, состав, показания

Каждая капсула содержит 120 мг орлистата.
Полный перечень вспомогательных веществ смотрите в разделе «Список вспомогательных веществ».

Твердые желатиновые капсулы № 1, непрозрачные, бирюзового цвета. Содержимое капсул – пеллеты белого или почти белого цвета. На корпусе капсулы имеется надпись «XENICAL 120».

Ксеникал® показан в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой для лечения пациентов больных ожирением, у которых индекс массы тела (ИМТ) превышает или равен 30 кг/м2, или пациентов с избыточной массой тела (ИМТ > 28 кг/м²), имеющих связанные с ожирением факторы риска.
Лечение орлистатом следует отменить после 12 недель терапии, если массу тела не удается снизить как минимум на 5 % от исходной.

Взрослые
Рекомендуемая доза орлистата – одна капсула 120 мг, которую принимают непосредственно перед каждым основным приемом пищи или во время приема пищи, или не позднее чем через час после приема пищи, запивая водой. Если прием пищи пропущен или пища не содержит жиров, то дозу орлистата следует пропустить.
Пациенту следует придерживаться сбалансированной, умеренно гипокалорийной диеты с содержанием приблизительно 30 % калорий суточного рациона в виде жиров. Рекомендуется диета, богатая фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основных приема.
Дозы орлистата свыше 120 мг три раза в сутки не показали способности приводить к усилению терапевтического эффекта.
Действие орлистата приводит к увеличению концентрации жира в каловых массах уже через 24-48 часов после приема дозы препарата. После отмены терапии содержание жира в каловых массах в течение 48-72 часов обычно возвращается к уровню, который был до начала лечения.
Особые группы пациентов
Действие орлистата у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, пациентов детского и пожилого возраста не изучалось.
Релевантные показания к применению препарата Ксеникал® у детей отсутствуют.

— Повышенная чувствительность к действующему веществу или одному из вспомогательных веществ
— Синдром хронической мальабсорбции
— Холестаз
— Грудное вскармливание

В клинических исследованиях при лечении орлистатом снижение массы тела было меньше у больных сахарным диабетом II типа, чем у пациентов без сахарного диабета. Во время приема орлистата лечение гипогликемическими лекарственными средствами должно тщательно мониторироваться.
Не рекомендуется применять орлистат совместно с циклоспорином (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Пациентов следует информировать о необходимости строго придерживаться полученных рекомендаций по соблюдению диеты (смотрите раздел «Режим дозирования и способ применения»).
При приеме орлистата на фоне диеты с высоким содержанием жиров (например, в рационе, содержащем 2000 ккал/сутки >30 % калорий поступает в виде жиров, что приравнивается к >67 г жира) вероятность развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться (смотрите раздел «Побочное действие»). Суточное потребление жиров следует распределять на три основных приема. Если орлистат принимают с пищей с высоким содержанием жиров, вероятность развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться.
При лечении препаратом Ксеникал® сообщалось о случаях ректального кровотечения. В случае развития у пациента тяжелых и/или персистирующих симптомов лечащему врачу следует назначить такому пациенту соответствующее дополнительное обследование.
Рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, чтобы предотвратить потенциальную неэффективность пероральной контрацепции, которая возможна в случае тяжелой диареи (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
У пациентов, получающих лечение совместно с пероральными антикоагулянтами, следует контролировать показатели коагулограммы (смотрите разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия» и «Побочное действие»).
Применение орлистата может быть связано с гипероксалурией и оксалатной нефропатией, которая иногда приводит к развитию почечной недостаточности. Повышенному риску подвергаются пациенты с сопутствующей хронической болезнью почек и/или обезвоживанием (смотрите раздел «Побочное действие»).
Редко возможны случаи гипотиреоза и/или недостаточно контролируемого гипотиреоза. Механизм этого явления, хотя он не доказан, может включать снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Пациенты, принимающие противоэпилептические препараты: Орлистат может нарушать эффективность противосудорожной терапии путем снижения всасывания противоэпилептических препаратов, что приводит к судорогам (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ. Потенциально орлистат может снижать всасывание антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ и отрицательно сказываться на их эффективности (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Циклоспорин
Снижение плазменной концентрации циклоспорина отмечалось в исследованиях лекарственного взаимодействия, а также сообщалось в нескольких клинических случаях совместного применения орлистата и циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому не рекомендуется сочетать прием данных лекарственных средств (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Однако, если невозможно избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина, то у пациентов, которые получают лечение циклоспорином, следует чаще определять концентрации циклоспорина в крови после добавления орлистата к терапии и после его отмены. Концентрацию циклоспорина в крови необходимо контролировать до момента ее стабилизации.
Акарбоза
Из-за отсутствия исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.
Пероральные антикоагулянты
При приеме варфарина или других антикоагулянтов в комбинации с орлистатом необходимо контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО) (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Жирорастворимые витамины
Лечение совместно с орлистатом потенциально может уменьшать всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К).
В клинических исследованиях у подавляющего большинства пациентов, получавших лечение орлистатом четыре полных года, уровень витаминов A, D, Е К и бета-каротина оставался в пределах нормы. Для обеспечения полноценного питания пациентов, соблюдающих гипокалорийную диету, следует предупреждать о необходимости включения в суточный рацион достаточного количества овощей и фруктов. Также следует рассмотреть вопрос о назначении поливитаминных препаратов. Если рекомендован прием поливитаминных препаратов, то их следует принимать не менее чем через два часа после приема орлистата или перед сном.
Амиодарон
У ограниченного числа здоровых добровольцев, получавших орлистат, после приема однократно разовой дозы амиодарона отмечалось снижение плазменной концентрации амиодарона. У пациентов, находящихся на терапии амиодароном, клиническое значение данного эффекта недостаточно прояснено, но в отдельных случаях может быть клинически выраженным. Пациенты, получающие одновременно амиодарон и орлистат, должны быть под особо тщательным клиническим наблюдением и мониторингом ЭКГ.
Случаи возникновения судорог отмечали у пациентов, получавших лечение одновременно орлистатом и противоэпилептическими препаратами, например, вальпроатом, ламотриджином; в развитии данного нежелательного явления нельзя исключать причинную связь с лекарственным взаимодействием. Таких пациентов необходимо постоянно контролировать на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести судорог.
Редко возможны случаи гипотиреоза и/или неадекватного контроля гипотиреоза. Механизм этого явления, хотя он не доказан, может включать снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Имеются сообщения о нескольких случаях снижения эффективности антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ, антидепрессантов и нейролептиков (включая литий), которая совпадала с началом лечения орлистатом у пациентов с ранее достигнутым адекватным контролем соответствующего заболевания. У таких пациентов лечение орлистатом необходимо начинать после тщательного взвешивания соотношения риск/польза.
Отсутствие взаимодействия
Взаимодействий с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, фентермином, правастатином, нифедипином в форме выпуска Гастроинтестинальная Терапевтическая Система (ГИТС), нифедипином с замедленным высвобождением, сибутрамином и алкоголем не наблюдалось. Отсутствие подобных взаимодействий было показано в специальных исследованиях межлекарственного взаимодействия.
В специальных исследованиях межлекарственного взаимодействия было продемонстрировано отсутствие взаимодействия между пероральными контрацептивами и орлистатом. Однако орлистат может опосредованно снижать эффективность пероральных контрацептивов и в отдельных случаях приводить к незапланированной беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительный метод контрацепции (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Клинические данные относительно применения орлистата во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямые либо косвенные эффекты препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие плода (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам.
Поскольку неизвестно, выводится ли орлистат с грудным молоком, препарат противопоказан во время кормления грудью.

Ксеникал® не влияет на способность к вождению транспортных средств и работе с машинами.

По своему происхождению побочные реакции на орлистат возникают преимущественно со стороны пищеварительного тракта. При длительном применении орлистата частота нежелательных явлений снижалась.
Ниже нежелательные явления перечисляются по системно-органным классам и частоте встречаемости. Частота встречаемости определена следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до В каждой категории частоты встречаемости сгруппированные нежелательные эффекты указаны в порядке убывания их тяжести.
Нижеследующая таблица нежелательных эффектов (в первый год лечения) содержит нежелательные явления, которые в клинических исследованиях продолжительностью 1 и 2 года возникали с частотой >2 % и с распространенностью на ≥ 1 % больше, чем в группе плацебо.

Класс системы органов	Побочная реакция/нежелательное явление
Нарушения со стороны нервной системы Очень часто:	Головная боль
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто: Часто:	Инфекция верхних дыхательных путей Инфекция нижних дыхательных путей
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: Часто:	Боль в животе/дискомфорт Жирные выделения из прямой кишки Выделение газов с некоторым количеством выделений Императивные позывы к дефекации Стеаторея Метеоризм Жидкие испражнения Маслянистые испражнения Учащение дефекации Боль в прямой кишке/дискомфорт «Мягкие» испражнения Недержание кала Вздутие живота* Поражение зубов Поражение десен
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто:	Инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто:	Гипогликемия*
Инфекции и инвазии Очень часто:	Грипп
Общие нарушения и осложнения в месте введения Часто:	Утомляемость
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Часто:	Нерегулярный менструальный цикл
Нарушения психики Часто:	Тревожные состояния

* Только специфические побочные реакции на лечение, которые возникли у пациентов с сахарным диабетом II типа с частотой >2 % и с распространенностью на ≥1 % больше, чем в группе плацебо.
В клинических исследованиях продолжительностью 4 года общая структура распределения побочных явлений была подобна таковой, о которой сообщалось в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года; при этом общая распространенность побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникли в первый год, уменьшалась с каждым годом на протяжении 4-летнего периода.
Нижеследующая таблица нежелательных эффектов основана на спонтанно поступающих сообщениях в постмаркетинговом периоде наблюдения, поэтому частота нежелательных эффектов остается неизвестной.

Класс системы органов	Побочная реакция
Лабораторные показатели	Повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы. У пациентов, получавших лечение антикоагулянтами совместно с орлистатом, сообщалось о случаях снижения протромбина, повышения МНО и снижения эффективности антикоагулянтной терапии, которое приводило к изменениям гемостатических показателей (смотрите разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Ректальные кровотечения Дивертикулит Панкреатит
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Буллезная сыпь
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (например, зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Желчнокаменная болезнь Гепатит, возможны серьезные случаи гепатита. Сообщалось об отдельных случаях с летальным исходом или случаях, требующих трансплантации печени.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Оксалатная нефропатия, которая может приводить к развитию почечной недостаточности.

Извещение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации медицинского препарата. Это позволяет продолжать мониторинг отношения риска и пользы от медицинского препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему репортирования.

У добровольцев с нормальной массой тела и больных ожирением изучали однократный прием орлистата в дозе 800 мг и прием орлистата в дозе 400 мг три раза в сутки в течение 15 дней, данных о развитии выраженных побочных эффектов получено не было. Кроме того, больные ожирением получали орлистат в дозе 240 мг три раза в сутки в течение 6 месяцев. В большинстве случаев передозировки орлистата, сообщения о которой получены в постмаркетинговый период наблюдения, либо не сообщалось о нежелательных явлениях, либо сообщалось о нежелательных явлениях, которые были аналогичны зарегистрированным при применении препарата в рекомендованной дозе.
В случае значительной передозировки орлистата рекомендуется наблюдать за состоянием пациента в течение 24 часов. По данным исследований, проводившихся на людях и на животных, любой системный эффект, обусловленный липазоингибирующими свойствами орлистата, может быть быстро обратимым.

Препарат для лечения ожирения периферического действия, код АТХ [А08АВ01].

Фармакодинамические свойства
Орлистат – мощный специфический ингибитор пищеварительных липаз, обладающий продолжительным эффектом. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника путем образования ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды.
В исследованиях продолжительностью 2 года и в исследовании продолжительностью 4 года в группе, получавшей орлистат, и группе, получавшей плацебо, применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением.
Суммарный анализ данных из 5 2-летних исследований применения орлистата и гипокалорийной диеты показал, что после 12 недель лечения 37 % пациентов, получавших орлистат, и 19 % пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела не менее чем на 5 % от исходного показателя. Из них 49 % пациентов, получавших лечение орлистатом, и 40 % пациентов, получавших плацебо, в первый год лечения продолжили снижать массу тела на ≥10 % от исходного показателя. С другой стороны, из числа пациентов, которым не удалось снизить массу тела на 5 % от исходного показателя после 12 недель лечения, только 5 % пациентов, получавших лечение орлистатом, и 2 % пациентов, получавших лечение плацебо, в первый год лечения продолжили снижать массу тела на ≥10 % от исходного показателя. В целом после одного года лечения доля пациентов, которые принимали орлистат в дозе 120 мг и потеряли 10 % массы тела или более, составила 20 % в группе пациентов, принимавших орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8 % пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница в потере массы тела между пациентами, получавшими препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составила 3,2 кг.
Данные из клинического исследования XENDOS продолжительностью 4 года показали, что после 12 недель лечения 60 % пациентов, получавших орлистат, и 35 % пациентов, получавших плацебо, демонстрировали потерю массы тела не менее чем на 5 % от исходного показателя. Из них 62 % пациентов, получавших лечение орлистатом, и 52 % пациентов, получавших лечение плацебо, в первый год лечения продолжили снижать массу тела на ≥10 % от исходного показателя. С другой стороны, из числа пациентов, которым не удалось снизить массу тела на 5 % от исходного показателя после 12 недель лечения, только 5 % пациентов, получавших лечение орлистатом, и 4 % пациентов, получавших лечение плацебо, в первый год лечения продолжило снижать массу тела на ≥10 % от исходного показателя. После 1 года лечения 41 % пациентов, получавших лечение орлистатом, и 21 % пациентов, получавших лечение плацебо, снизили массу тела на ≥10 %, при этом средняя разница между двумя группами составила 4,4 кг. После 4 лет лечения 21 % пациентов, получавших лечение орлистатом, и 10 % пациентов, получавших лечение плацебо, снизило массу тела на ≥10%, при этом средняя разница между группами составила 2,7 кг.
В исследовании XENDOS пациентов, получавших орлистат или плацебо и снизивших массу тела не менее чем на 5 % после 12 недель лечения или 10 % в первый год лечения, было больше, чем в пяти 2-летних исследованиях. Причина этой разницы заключается в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения плацебо, в течение которого пациенты до начала лечения теряли в среднем 2,6 кг.
Данные из 4-летнего клинического исследования также позволили предположить, что во время исследования потеря массы тела, которая достигалась при лечении орлистатом, замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (кумулятивная частота случаев развития сахарного диабета: 3,4 % в группе орлистата, по сравнению с 5,4 % в группе плацебо). Подавляющее большинство случаев сахарного диабета развилось в подгруппе пациентов с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе, доля таких пациентов составила 21 % от рандомизированных пациентов. Неизвестно обусловливают ли эти данные долгосрочное клиническое преимущество.
По данным четырех одногодичных исследований, у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемом антидиабетическими средствами, процент респондентов (снижение массы тела >10 кг) составил 11,3% в группе орлистата и 4,5 % в группе плацебо. В группе орлистата средняя разность с группой плацебо в снижении массы тела составила от 1,83 до 3,06 кг; средняя разность с группой плацебо в отношении снижения гликированного гемоглобина HbA1c составила от 0,18% до 0,55%. Не было продемонстрировано, что эффект снижения гликированного гемоглобина не зависит от снижения массы тела.
В мультицентровом (США, Канада), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами 539 подростков с ожирением было рандомизировано на группы, которые в течение 52 недель получали или орлистат в дозе 120 мг (n=357), или плацебо (n=182) три раза в сутки в качестве дополнения к гипокалорийной диете и физическим упражнением.
Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с исходным.
Результат был значительно лучше в группе орлистата (разница по ИМТ – 0,86 кг/м² в пользу орлистата). 9,5 % пациентов, получавших лечение орлистатом, против 3,3 % пациентов, получавших лечение плацебо, снизило массу тела на ≥10 % после 1 года лечения, при этом средняя разница между двумя группами составила 2,6 кг. Больший результат был достигнут в группе пациентов с потерей массы тела на ≥5 % после 12 недель лечения орлистатом, что составило 19 % исходной популяции. В целом побочные реакции были аналогичны таковым, наблюдавшимся у взрослых. Однако отмечалось необъяснимое повышение частоты переломов костей (6 % против 2,8 % в группе орлистата и группе плацебо, соответственно).
Фармакокинетические свойства
Всасывание
Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и больных ожирением показали, что всасывание орлистата минимально. Через восемь часов после перорального приема препарата плазменные концентрации орлистата в неизменном виде не определялись ( Распределение
Объем распределения препарата определить нельзя, поскольку он всасывается минимально и не имеет определенной системной фармакокинетики. In vitro орлистат на > 99 % связывался с белками плазмы крови (липопротеины и альбумин были основными связывающими белками). В минимальном количестве орлистат проникает в эритроциты.
Метаболизм
Судя по данным, полученным в исследовании на животных, вероятно, что метаболизм орлистата осуществляется преимущественно в стенке кишечника. Согласно исследованию с участием больных ожирением, минимальная часть от дозы, которая всасывалась системно, примерно 42 % общей плазменной концентрации приходилось на два основных метаболита – M1 (4-членное гидролизированное лактоновое кольцо) и М3 (M1 с отщепленным остатком N-формиллейцина).
Молекулы M1 и М3 имеют открытое бела-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат, соответственно). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл, соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.
Выведение
Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и больных ожирением показали, что основным путем выведения было выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось около 97 % принятой дозы препарата, причем 83 % – в виде неизмененного орлистата.
Совокупная почечная экскреция всех связанных с орлистатом субстанций составила Доклинические данные по безопасности
Стандартные исследования по изучению препарата на предмет фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического действия на репродуктивные функции не выявили опасности для человека.
В репродуктивных исследованиях, проводившихся на животных, тератогенного действия препарата не наблюдалось. Из-за отсутствия тератогенного действия препарата у животных, у человека его мальформативного эффекта не ожидается. На сегодняшний день, после проведения строго контролируемых исследований на двух видах (на животных и у человека), обнаружена корреляция, что активные субстанции, обусловливающие развитие врожденных пороков у человека, оказывают тератогенное действие на животных.

Список вспомогательных веществ
Содержимое капсулы:
целлюлоза микрокристаллическая (Е460)
крахмалгликолят натрия (тип А)
повидон (Е1201)
лаурилсульфат натрия
тальк
Оболочка капсулы:
желатин
индигокармин (Е132)
титана диоксид (Е171)
чернила пищевые (титана диоксид черный, аммиака водный раствор концентрированный, калия гидроксид, шеллак, пропиленгликоль)

Несовместимость
Не применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от влаги и света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 капсуле в блистере из Аl/ПВХ/ПВДХ.
По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Особые указания по применению препарата
Без специальных требований.

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения
ЧЕПЛАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ, Германия
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 24,17489 Greifswald, Germany
Производитель
Делфарм Милано С.Р.Л., Италия
Delpharm Milano S.r.l., Via Carnevale 1, 20090 Segrate, Milano, Italy

Орлистат — StatPearls — Книжная полка NCBI

Агам Б. Бансал; Ясир Аль Халили.

Информация об авторе

Последнее обновление: 21 июля 2022 г.

Непрерывное обучение

Орлистат — это лекарство, используемое для лечения ожирения. В этом мероприятии рассматриваются показания, действие и противопоказания орлистата как ценного средства при лечении ожирения. Кроме того, в этом упражнении будут освещены механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (например, применение не по прямому назначению, дозировка, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), имеющие отношение к членам межпрофессиональной команды по уходу за больными. больных ожирением.

Цели:

• Определите механизм действия орлистата.

• Опишите побочные эффекты орлистата.

• Опишите соответствующий мониторинг и токсичность орлистата.

• Пересмотреть стратегии межпрофессиональной команды для оптимизации обучения пациентов в отношении побочных эффектов и правильного введения орлистата для достижения максимальной эффективности.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания к применению

Орлистат (тетрагидролипстатин) является одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) препаратом против ожирения. Это насыщенное производное эндогенного липстатина, выделенное из Streptomyces toxytricini . Показания к применению орлистата, одобренные FDA, включают: 

• Пациенты с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м

• Пациенты с ИМТ более 27 кг/м и наличием факторов риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и дислипидемии

Максимальная польза от орлистата проявляется при использовании в сочетании с диетой и физическими упражнениями. Вес начинает снижаться в течение двух недель после начала приема орлистата. Статистически значительная потеря веса происходит при использовании орлистата более двух месяцев. [1] После шести месяцев использования орлистата средняя потеря веса составляет около 5,6 кг по сравнению с 2,4 кг в группе плацебо. Орлистат также вызывает значительное снижение ИМТ, окружности талии, общего холестерина и уровня ЛПНП.[2][3] В исследовании XENDOS было обнаружено, что орлистат оказывает статистически значимое влияние на снижение заболеваемости диабетом у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе.[4]

Механизм действия

Орлистат действует путем обратимого ингибирования липаз желудка и поджелудочной железы. Эти липазы играют важную роль в переваривании пищевого жира. Они работают, расщепляя триглицериды на абсорбируемые свободные жирные кислоты и моноглицериды. Орлистат ковалентно связывается с сериновыми остатками активных центров липаз и инактивирует их. Инактивация липаз предотвращает гидролиз триглицеридов, поэтому свободные жирные кислоты не всасываются.[5] Основное действие орлистата заключается в локальном ингибировании липазы в кишечнике. Системная абсорбция не является необходимой для активности орлистата. В рекомендуемой дозировке он ингибирует всасывание пищевых жиров примерно на 30%.

Применение

Орлистат выпускается в таблетках для приема внутрь по 60 мг (без рецепта) и 120 мг (рецептурный препарат). Рекомендуемая доза орлистата по рецепту составляет 120 мг в капсулах перорально три раза в день. Введение следует проводить во время или в течение 1 часа после приема жиросодержащей пищи. Дозы более 120 мг не показали каких-либо дополнительных преимуществ. Рекомендация заключается в том, чтобы пациент придерживался сбалансированной по питательным веществам низкокалорийной диеты с менее чем 30% калорий из жиров. Если пациент пропускает прием пищи, он может не принимать дозу орлистата. Если пациент пропустил дозу орлистата и прошло более 2 часов после приема жиросодержащей пищи, то пациент может пропустить эту дозу, поскольку к этому времени большая часть жира всасывается, и лекарство не действует. работать эффективно. Поскольку орлистат снижает всасывание жирорастворимых витаминов, пациенты также должны принимать поливитаминные добавки один раз в день, но их прием должен осуществляться с промежутком более 2 часов после приема орлистата. [6]

Кроме того, медицинские работники должны исключить органические причины ожирения, такие как гипотиреоз или синдром Кушинга, прежде чем начинать терапию орлистатом.

Фармакокинетика [7]

• Всасывание: Орлистат действует в основном за счет местного действия в кишечнике, системное воздействие препарата минимально.

• Распределение: Большая часть (более 99%) препарата связывается с белками плазмы (основными связывающими белками являются липопротеины и альбумин).

• Метаболизм: Метаболизм орлистата преимущественно происходит в стенке кишечника.

• Выведение: от 95 до 97% препарата не всасывается и выводится с калом.

Конкретное население

• Беременность: Орлистат не следует применять беременным и кормящим матерям. Это препарат категории X для беременных.

• Детская популяция: Ни одно исследование не установило безопасность и эффективность в педиатрической популяции. Однако было обнаружено, что орлистат безопасен и эффективен у подростков с ожирением.

• Почечная недостаточность: Орлистат безопасен для пациентов с почечной недостаточностью.

• Заболевания гепатобилиарной системы: применение орлистата требует осторожности у пациентов с обструкцией желчных протоков и нарушением функции печени.

Побочные эффекты

Побочные эффекты орлистата включают следующие:

• Желудочно-кишечный тракт: Наиболее частым побочным эффектом применения орлистата является стеаторея, которая возникает из-за нарушения всасывания пищевых жиров. Другие побочные эффекты включают фекальные выделения, диарею, боль в животе и анальные трещины. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются при продолжении терапии орлистатом. Эти побочные эффекты можно свести к минимуму, соблюдая гипокалорийную диету с низким содержанием жиров и менее 30% калорий из жиров.[9]] В редких случаях орлистат коррелирует с желчнокаменной болезнью, панкреатитом и острым холестатическим гепатитом. Однако было показано, что орлистат устраняет стеатоз у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [10]. Орлистат ингибирует всасывание жирорастворимых витаминов и других жирорастворимых питательных веществ. Пациентам следует принимать поливитаминные таблетки, содержащие витамины A, D, E, K и бета-каротин, один раз в день.[11]

• Почки: Орлистат может увеличить риск острого повреждения почек; это происходит из-за того, что неабсорбированный жир связывается с кальцием в просвете кишечника, что приводит к чрезмерному оксалированию, которое абсорбируется и откладывается в почках, что приводит к оксалатной нефропатии и повышенному риску образования почечных камней.

• Опорно-двигательный аппарат: Теоретически орлистат может повышать риск развития остеопороза из-за нарушения всасывания кальция и витамина D. Однако у людей такая ассоциация не выяснена. Известно, что орлистат ингибирует синтез фермента синтазы жирных кислот (Fas), который увеличивает рост опухоли. Кроме того, в различных исследованиях на животных было показано, что орлистат обладает противоопухолевой активностью в отношении клеток рака яичников, клеток рака молочной железы и клеток рака предстательной железы.

Несколько сообщений о случаях иллюстрируют связь применения орлистата с артериальной гипертензией, диабетическим кетоацидозом, депрессией, кожным васкулитом, лихеноидными высыпаниями и вагинитом. Однако причинно-следственная связь между орлистатом и этими побочными эффектами остается недоказанной.

Лекарственные взаимодействия [9]

• Противоэпилептические средства: Орлистат может снижать всасывание липофильных противоэпилептических средств, таких как ламотриджин, вальпроат, вигабатрин и габапентин, что приводит к снижению их концентрации в плазме. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень противоэпилептических препаратов.[13]

• Амиодарон: Орлистат может снижать всасывание амиодарона.[14]

• Циклоспорин: Орлистат также может снижать абсорбцию циклоспорина (иммунодепрессанта). Поэтому рекомендуется, чтобы прием этих двух препаратов осуществлялся с промежутком не менее 2 часов. Кроме того, уровни циклоспорина требуют мониторинга у пациентов, принимающих препарат вместе с орлистатом.[15][16]

• Левотироксин: Орлистат может связываться с левотироксином в кишечнике и снижать его всасывание, что приводит к снижению концентрации левотироксина в плазме и последующему гипотиреозу. Таким образом, клиницисты должны рекомендовать пациентам принимать левотироксин и орлистат с интервалом не менее 4 часов [17].

• Варфарин: Использование орлистата вместе с варфарином может привести к увеличению протромбинового времени и МНО, поскольку орлистат снижает всасывание витамина К. Поэтому у пациентов, принимающих эти два препарата вместе, необходимо контролировать параметры коагуляции.[18]

• Антиретровирусные препараты: Орлистат также снижает всасывание антиретровирусных препаратов; необходим мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ. Если вирусная нагрузка ВИЧ увеличивается, прием орлистата следует прекратить [19]. ]

Противопоказания

Противопоказания к orlistat включают в себя следующие условия [20] [21]:

• Гиперчувствительность к orlistat или его составляющим

• Хронический мала

• Беременность

• Тяжелая почечная недостаточность

Мониторинг

• Необходимо контролировать массу тела, индекс массы тела (ИМТ) и липидный профиль пациентов, измеряя окружность талии.

• Уровни циклоспорина, противоэпилептических средств и вирусной нагрузки ВИЧ требуют контроля при использовании орлистата в сочетании с этими препаратами.[9]

• Пациентам с диабетом может потребоваться корректировка дозы лекарства от диабета, так как потеря веса может повлиять на гликемический контроль.

Токсичность

Специфического антидота при передозировке орлистата не существует. Однако при возникновении значительной передозировки орлистата пациенту следует немедленно обратиться в отделение неотложной помощи и наблюдаться в течение 24 часов для оказания поддерживающей терапии. Имеется сообщение о передозировке 5160 мг орлистата у 28-месячного ребенка. У пациента не было никаких побочных эффектов, и он был выписан из отделения неотложной помощи без каких-либо проблем. [22]

Улучшение результатов работы команды здравоохранения

Ожирение и сопутствующие ему заболевания ложатся тяжелым бременем на систему здравоохранения. Использование фармакотерапии в виде орлистата может снизить заболеваемость и смертность от осложнений, связанных с ожирением, но должно применяться с осторожностью.

Орлистат эффективно снижает массу тела, ИМТ, уровень холестерина и окружность талии. Также было показано, что он вызывает умеренное снижение артериального давления и улучшает гликемический контроль у пациентов с диабетом. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее частой причиной прекращения приема препарата. В надлежащих клинических условиях препарат можно использовать для достижения целей по снижению веса и уменьшения осложнений ожирения.

Клиницисты должны проявлять бдительность при назначении орлистата, особенно пациентам с диабетом, эпилепсией, ВИЧ и нарушениями свертывания крови. Клиническая медсестра должна помогать медицинской бригаде в обучении пациента ожидаемым желудочно-кишечным эффектам препарата. Специализированный фармацевт является ключом к оптимизации терапии этим препаратом. Фармацевт необходим для оказания помощи медицинской бригаде в корректировке доз или сроков приема других лекарств при начале лечения пациента орлистатом, чтобы гарантировать, что их эффективность не снижается. Фармацевт должен обучить пациента правильной дозировке, времени и частоте терапии, чтобы свести к минимуму неблагоприятные исходы. Диетологи должны принимать участие в уходе за пациентами, следя за тем, чтобы пациент имел направление на питательно сбалансированную низкокалорийную диету. Скоординированная и совместная межпрофессиональная команда клиницистов, фармацевтов, медсестер, фельдшеров и диетологов может повысить эффективность терапии орлистатом и достичь оптимальных результатов для пациентов. [Уровень 5]

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Джайн С.С., Рамананд С.Дж., Рамананд Дж.Б., Акат П.Б., Патвардхан М.Х., Джоши С.Р. Оценка эффективности и безопасности орлистата у пациентов с ожирением. Индийский J Endocrinol Metab. 2011 Апрель; 15 (2): 99-104. [Бесплатная статья PMC: PMC3125014] [PubMed: 21731866]

2.

Голливуд А., Огден Дж. Прием орлистата: прогнозирование потери веса в течение 6 месяцев. Дж. Обес. 2011;2011:806896. [Статья бесплатно PMC: PMC2989378] [PubMed: 21113309]

3.

Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, Boldrin M, Golay A, Koppeschaar HP, Krempf M. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование орлистата для снижения веса потеря и предотвращение повторного набора веса у пациентов с ожирением. Европейская многоцентровая исследовательская группа по орлистату. Ланцет. 1998 г., 18 июля; 352 (9123): 167–72. [В паблике: 9683204]

4.

Торгерсон Дж. С., Хауптман Дж., Болдрин М. Н., Шёстрём Л. Исследование XENical в профилактике диабета у пациентов с ожирением (XENDOS): рандомизированное исследование орлистата в качестве дополнения к изменению образа жизни для профилактики диабета 2 сахарный диабет у пациентов с ожирением. Уход за диабетом. 2004 янв; 27 (1): 155-61. [PubMed: 14693982]

5.

Guerciolini R. Механизм действия орлистата. Int J Obes Relat Metab Disord. 21 июня 1997 г. Приложение 3: S12-23. [В паблике: 9225172]

6.

Хек А.М., Яновский Ю.А., Чалис К.А. Орлистат, новый ингибитор липазы для лечения ожирения. Фармакотерапия. 2000 март; 20(3):270-9. [Бесплатная статья PMC: PMC6145169] [PubMed: 10730683]

7.

McClendon KS, Riche DM, Uwaifo GI. Орлистат: современное состояние клинической терапии. Экспертное заключение Drug Safe. 2009 ноябрь;8(6):727-44. [PubMed: 19998527]

8.

Станг Дж., Хаффман Л.Г. Позиция Академии питания и диетологии: ожирение, репродукция и исходы беременности. Дж. Акад Нутр Диета. 2016 Апрель; 116 (4): 677-91. [PubMed: 27017177]

9.

Филиппатос Т.Д., Дердемезис К.С., Гази И.Ф., Накоу Э.С., Михайлидис Д.П., Элисаф М.С. Орлистат-ассоциированные побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: критический обзор. Препарат Саф. 2008;31(1):53-65. [PubMed: 18095746]

10.

Wang H, Wang L, Cheng Y, Xia Z, Liao Y, Cao J. Эффективность орлистата при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор и метаанализ. Biomed Rep. 2018 Jul;9(1):90-96. [Бесплатная статья PMC: PMC6007047] [PubMed: 29930810]

11.

McDuffie JR, Calis KA, Booth SL, Uwaifo GI, Yanovski JA. Влияние орлистата на жирорастворимые витамины у подростков с ожирением. Фармакотерапия. 2002 июль; 22 (7): 814-22. [PubMed: 12126214]

12.

Humayun Y, Ball KC, Lewin JR, Lerant AA, Fülöp T. Острая оксалатная нефропатия, связанная с орлистатом. J Нефропатол. 2016 апр;5(2):79-83. [Бесплатная статья PMC: PMC4844913] [PubMed: 27152294]

13.

Бигэм С., МакГиган С., Макдональд Б.К. Снижение всасывания липофильных противоэпилептических препаратов при одновременном применении с препаратом против ожирения орлистатом. Эпилепсия. 2006 декабрь; 47 (12): 2207. [PubMed: 17201727]

14.

Чжи Дж., Мур Р., Канитра Л., Маллиган Т.Е. Влияние орлистата, ингибитора липазы, на фармакокинетику трех сильно липофильных препаратов (амиодарон, флуоксетин и симвастатин) у здоровых добровольцев. Дж. Клин Фармакол. 2003 г., апрель; 43 (4): 428–35. [В паблике: 12723464]

15.

Nägele H, Petersen B, Bonacker U, Rödiger W. Влияние орлистата на концентрацию циклоспорина в крови у пациента с ожирением после трансплантации сердца. Eur J Clin Pharmacol. 1999 ноябрь; 55 (9): 667-9. [PubMed: 10638396]

16.

Асберг А. Взаимодействие между циклоспорином и гиполипидемическими препаратами: последствия для реципиентов трансплантата органов. Наркотики. 2003;63(4):367-78. [PubMed: 12558459]

17.

Скелин М., Луциянич Т., Амиджич Кларич Д., Решич А., Бакула М., Либерати-Чизмек А.М., Гариб Х., Рахелич Д. Факторы, влияющие на всасывание атироксина из желудочно-кишечного тракта. Клин Тер. 2017 фев; 39(2):378-403. [PubMed: 28153426]

18.

MacWalter RS, Fraser HW, Armstrong KM. Орлистат усиливает действие варфарина. Энн Фармакотер. 2003 г., апрель; 37 (4): 510-2. [PubMed: 12659605]

19.

Коуп Р.Дж., Фишетти Б.С., Кавана Р.К., Лепа ТМ, Сорбера М.А. Безопасность и эффективность фармакотерапии для снижения веса у людей, живущих с ВИЧ: обзор литературы и потенциальных лекарственных взаимодействий с антиретровирусной терапией. Фармакотерапия. 2019Декабрь; 39 (12): 1204-1215. [PubMed: 31602703]

20.

Сондерс К.Х., Шукла А.П., Игель Л.И., Кумар Р.Б., Аронн Л.Дж. Фармакотерапия ожирения. Эндокринол Метаб Клин Норт Ам. 2016 сен; 45 (3): 521-38. [PubMed: 27519128]

21.

MacConnachie AM. Орлистат (Ксеникал). Медсестры интенсивной терапии. 15 октября 1999 г. (5): 298-9. [PubMed: 10808826]

22.

О’Коннор МБ. «Передозировка» орлистата у ребенка. Ir J Med Sci. 2010 июнь; 179(2):315. [PubMed: 19763670]

Алли (Орлистат) — побочные эффекты, взаимодействие, применение, дозировка, предупреждения

использует

Для чего используется Алли (Орлистат)?

• Ожирение

предупреждения

Какую самую важную информацию я должен знать об Alli (Orlistat)?

Вы не должны использовать орлистат, если у вас аллергия на него или если у вас синдром мальабсорбции (неспособность правильно усваивать пищу и питательные вещества).

Вы также не должны использовать Xenical , если у вас есть:

• проблемы с желчным пузырем; или
• , если вы беременны.

Не используйте alli , если:

• у вас нет избыточного веса;
• вам сделали пересадку органов; или
• вы используете циклоспорин (для предотвращения отторжения трансплантата).

Чтобы убедиться, что орлистат безопасен для вас, сообщите своему врачу, если у вас когда-либо были:

• камни в почках;
• болезнь желчного пузыря;
• панкреатит;
• гипофункция щитовидной железы;
• болезнь печени;
• болезнь почек; или
• расстройство пищевого поведения (анорексия или булимия).

Не используйте орлистат, если вы беременны. Не рекомендуется сбрасывать вес во время беременности, даже если у вас избыточный вес. Прекратите принимать орлистат и немедленно сообщите своему врачу, если вы забеременели.

Прием орлистата может затруднить усвоение организмом определенных витаминов. Эти витамины важны, если вы кормите ребенка грудью. Не используйте это лекарство без консультации врача, если вы кормите ребенка грудью.

Ксеникал не одобрен для использования лицами моложе 12 лет. Не давайте alli лицам моложе 18 лет.

Отзывы и рейтинг пользователей

Общий рейтинг Alli (Orlistat)

3.1

из 5

Побочные эффекты

Простота в использовании

Каковы побочные эффекты Алли (Орлистат)?

Получите неотложную медицинскую помощь, если у вас есть признаков аллергической реакции: крапивница; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла.

Прекратите использование орлистата и немедленно обратитесь к врачу, если у вас:

• сильная боль в желудке;
• сильная боль в нижней части спины;
• кровь в моче, болезненное или затрудненное мочеиспускание;
• проблемы с почками —небольшое мочеиспускание или его отсутствие; опухоль в ногах или лодыжках; чувство усталости или одышка; или
• проблемы с печенью —тошнота, боль в верхней части желудка, зуд, чувство усталости, потеря аппетита, темная моча, стул цвета глины, желтуха (пожелтение кожи или глаз).

Общие побочные эффекты этого лекарства вызваны блокирующим действие орлистата на жиры. Это признаки того, что лекарство работает должным образом. Эти побочные эффекты обычно носят временный характер и могут уменьшиться по мере продолжения приема орлистата:

• маслянистый или жирный стул;
• жирные пятна на нижнем белье;
• масло оранжевого или коричневого цвета в стуле;
• газовые и нефтяные выбросы;
• жидкий стул или срочная потребность в туалете, неспособность контролировать дефекацию;
• повышенное количество дефекаций; или
• боль в животе, тошнота, ректальная боль.

Это не полный список побочных эффектов, могут возникнуть и другие. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Беременность и кормление грудью

Могу ли я принимать Алли (Орлистат), если я беременна или кормлю грудью?

Противопоказан при беременности

На основании категорий беременности FDA

Не используйте орлистат, если вы беременны. Не рекомендуется сбрасывать вес во время беременности, даже если у вас избыточный вес. Прекратите принимать орлистат и немедленно сообщите своему врачу, если вы забеременели.

Взаимодействия

Какие лекарства и продукты питания следует избегать при приеме Alli (Orlistat)?

Избегайте употребления жирной пищи, иначе у вас могут возникнуть неприятные побочные эффекты на желудок или кишечник.

Если вы также принимаете циклоспорин, не принимайте его в течение 3 часов до или 3 часов после приема орлистата.

Если вы также принимаете левотироксин (например, Synthroid), не принимайте его в течение 4 часов до или 4 часов после приема орлистата.

Рекомендации и советы по дозировке

Как принимать Алли (Орлистат)?

Используйте Алли (Орлистат) точно так, как указано на этикетке или по назначению врача. Не используйте в больших или меньших количествах или дольше, чем рекомендуется.

Используйте точно так, как указано на этикетке или по назначению врача. Не используйте в больших или меньших количествах или дольше, чем рекомендуется.

Никогда не передавайте орлистат другим людям, особенно тем, у кого в анамнезе были расстройства пищевого поведения.

Прочтите всю предоставленную вам информацию для пациентов, справочники по лекарствам и инструкции. Спросите своего врача или фармацевта, если у вас есть какие-либо вопросы.

Орлистат обычно принимают 3 раза в день с каждым основным приемом пищи, содержащим некоторое количество жира (не более 30% калорий этого приема пищи). Вы можете принимать лекарство либо во время еды, либо через 1 час после еды.

Если вы пропускаете прием пищи или едите пищу, не содержащую жиров, пропустите прием орлистата для этого приема пищи.

Содержание жира в вашем ежедневном рационе не должно превышать 30% от общего суточного потребления калорий. Например, если вы потребляете 1200 калорий в день, не более 360 из этих калорий должны быть в виде жира.

Читайте этикетки всех продуктов питания, которые вы потребляете, обращая особое внимание на количество порций в контейнере. Ваш врач, консультант по питанию или диетолог могут помочь вам разработать план здорового питания.

Орлистат является лишь частью полной программы лечения, которая также включает диету, физические упражнения и контроль веса. Ваше ежедневное потребление жиров, белков и углеводов должно быть равномерно распределено между всеми вашими ежедневными приемами пищи. Очень внимательно следите за своей диетой, лекарствами и физическими упражнениями.

Орлистат может затруднить усвоение организмом определенных витаминов, и вам может потребоваться прием витаминных и минеральных добавок во время приема орлистата. Следуйте инструкциям вашего врача о типе добавки для использования. Принимайте добавку перед сном или по крайней мере за 2 часа до или после приема орлистата.

Хранить при комнатной температуре вдали от влаги, тепла и света. Держите бутылку плотно закрытой. Выбросьте любой неиспользованный орлистат после истечения срока годности, указанного на этикетке лекарства.

Следите за своими лекарствами. Орлистат — это лекарство, которое может быть неправильно использовано в качестве средства для снижения веса, и вы должны знать, если кто-то использует ваше лекарство неправильно или без рецепта.

Что делать, если я пропустил прием Алли (Орлистата)?

Примите пропущенную дозу, как только вспомните, но не более чем через 1 час после еды. Если с момента последнего приема пищи прошло более часа, пропустите пропущенную дозу и примите лекарство в следующее запланированное время. Не принимайте дополнительное лекарство, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Признаки передозировки

Что произойдет, если я передозирую Алли (Орлистат)?

Если вы считаете, что вы или кто-то другой могли принять передозировку: Alli (Orlistat), позвоните своему врачу или в токсикологический центр

(800) 222-1222

Если кто-то рухнет или не дышит после взятия Alli (orlistat), позвоните 911

911

Изображения

Orlistat, 60

Color : Blue/Turquois

Выходные данные : Орлистат, 60

Ксеникал, твердые капсулы, 120 мг – сводка характеристик продукта (SmPC)

0002 Каждая твердая капсула содержит 120 мг орлистата.

Полный список вспомогательных веществ см. в 6.1.

Твердая капсула.

Капсула имеет бирюзовый колпачок и бирюзовый корпус с оттиском «XENICAL 120».

Ксеникал показан в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой для лечения пациентов с ожирением с индексом массы тела (ИМТ) более или равным 30 кг/м ² или пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 28 кг/м ² ) с сопутствующими факторами риска.

Лечение орлистатом следует прекратить через 12 недель, если пациенты не могут потерять по крайней мере 5 % массы тела, измеренной в начале терапии.

Взрослые

Рекомендуемая доза орлистата составляет одну капсулу 120 мг, принимаемую с водой непосредственно перед, во время или в течение часа после каждого основного приема пищи. Если прием пищи пропущен или не содержит жиров, дозу орлистата следует пропустить.

Пациент должен находиться на сбалансированной по питательным веществам умеренно гипокалорийной диете, которая содержит примерно 30 % калорий из жиров. Рекомендуется, чтобы диета была богата фруктами и овощами. Суточная норма жиров, углеводов и белков должна быть распределена на три основных приема пищи.

Дозы орлистата выше 120 мг три раза в день не давали дополнительных преимуществ.

Действие орлистата приводит к увеличению содержания жира в кале уже через 24–48 часов после приема. После прекращения терапии содержание жира в фекалиях обычно возвращается к уровню до лечения в течение 48–72 часов.

Особые группы населения

Эффект орлистата у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, детей и пациентов пожилого возраста не изучался.

Соответствующих показаний для применения Ксеникала у детей нет.

— Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

— Синдром хронической мальабсорбции.

— Холестаз.

— Кормление грудью.

В клинических исследованиях снижение массы тела при лечении орлистатом было меньше у пациентов с диабетом II типа, чем у пациентов без диабета. При лечении орлистатом может потребоваться тщательный контроль за применением противодиабетических лекарственных средств.

Одновременное применение орлистата с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Пациентам следует рекомендовать придерживаться рекомендаций по питанию, которые им даны (см. раздел 4.2).

Вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел 4.8) может увеличиваться, если орлистат принимается с диетой с высоким содержанием жиров (например, при диете 2000 ккал/день > 30 % калорий из жира соответствует > 67 г жира ). Суточная норма жиров должна быть распределена на три основных приема пищи. Если орлистат принимается с пищей с очень высоким содержанием жиров, может увеличиться вероятность нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

При применении Ксеникала сообщалось о случаях ректального кровотечения. Врачам следует проводить дальнейшее расследование в случае тяжелых и/или стойких симптомов.

Использование дополнительного метода контрацепции рекомендуется для предотвращения возможной неэффективности оральной контрацепции, которая может произойти в случае тяжелой диареи (см. раздел 4.5).

Параметры коагуляции следует контролировать у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты (см. разделы 4.5 и 4.8).

Применение орлистата может быть связано с гипероксалурией и оксалатной нефропатией, иногда приводящей к почечной недостаточности. Этот риск повышается у пациентов с сопутствующим хроническим заболеванием почек и/или обезвоживанием (см. раздел «Побочное действие»).

В редких случаях может возникнуть гипотиреоз и/или снижение контроля над гипотиреозом. Механизм, хотя и не доказанный, может включать снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел 4.5).

Пациент с противоэпилептическими препаратами: орлистат может нарушить баланс противосудорожной терапии, уменьшая всасывание противоэпилептических препаратов, что приводит к судорогам (см. раздел 4.5).

Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ: Орлистат потенциально может снижать всасывание антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ и отрицательно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ (см. раздел 4.5).

Циклоспорин

Снижение уровня циклоспорина в плазме наблюдалось в исследовании лекарственного взаимодействия, а также сообщалось в нескольких случаях при одновременном применении орлистата. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности. Поэтому комбинация не рекомендуется (см. раздел 4.4). Однако, если такое одновременное применение неизбежно, следует проводить более частый контроль уровней циклоспорина в крови как после добавления орлистата, так и после прекращения приема орлистата у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Уровни циклоспорина в крови следует контролировать до тех пор, пока они не стабилизируются.

Акарбоза

При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата с акарбозой.

Пероральные антикоагулянты

При назначении варфарина или других антикоагулянтов в комбинации с орлистатом следует контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО) (см. раздел 4.4).

Жирорастворимые витамины

Лечение орлистатом потенциально может ухудшить всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).

У подавляющего большинства пациентов, получавших до четырех полных лет лечения орлистатом в клинических исследованиях, уровни витаминов A, D, E и K и бета-каротина оставались в пределах нормы. Чтобы обеспечить адекватное питание, пациентам, находящимся на диете для контроля веса, следует рекомендовать диету, богатую фруктами и овощами, и можно рассмотреть возможность использования поливитаминных добавок. Если рекомендуются поливитаминные добавки, их следует принимать не менее чем через два часа после приема орлистата или перед сном.

Амиодарон

Небольшое снижение уровня амиодарона в плазме при однократном введении наблюдалось у ограниченного числа здоровых добровольцев, получавших одновременно орлистат. У пациентов, получающих лечение амиодароном, клиническая значимость этого эффекта остается неизвестной, но в некоторых случаях может стать клинически значимой. У пациентов, получающих сопутствующую терапию амиодароном, необходимо усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

Сообщалось о судорогах у пациентов, получавших одновременно орлистат и противоэпилептические препараты, например вальпроат, ламотриджин, для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с взаимодействием. Таким образом, у этих пациентов следует наблюдать за возможными изменениями частоты и/или тяжести судорог.

В редких случаях может наблюдаться гипотиреоз и/или сниженный контроль над гипотиреозом. Механизм, хотя и не доказанный, может включать снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел 4.4).

Имеются сообщения о некоторых случаях снижения эффективности антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ, антидепрессантов, нейролептиков (включая литий) и бензодиазепинов, совпадающих с началом лечения орлистатом у ранее хорошо контролируемых пациентов. Поэтому лечение орлистатом следует начинать только после тщательного изучения возможного воздействия на этих пациентов.

Отсутствие взаимодействий

Не наблюдалось взаимодействия с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, фентермином, правастатином, нифедипином для желудочно-кишечной терапевтической системы (ГИТС), нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или алкоголем. Отсутствие этих взаимодействий было продемонстрировано в конкретных исследованиях лекарственного взаимодействия.

Отсутствие взаимодействия между пероральными контрацептивами и орлистатом было продемонстрировано в специальных исследованиях лекарственного взаимодействия. Однако орлистат может косвенно снижать доступность оральных контрацептивов и в некоторых отдельных случаях приводить к неожиданной беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуется дополнительный метод контрацепции (см. раздел 4.4).

Для орлистата отсутствуют клинические данные о беременностях, подвергшихся воздействию.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие (см. раздел 5.3).

Следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам.

Поскольку неизвестно, секретируется ли орлистат в грудное молоко, орлистат противопоказан при грудном вскармливании.

Ксеникал не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Побочные реакции на орлистат в основном связаны с желудочно-кишечным трактом. Частота нежелательных явлений снижалась при длительном применении орлистата.

Нежелательные явления перечислены ниже по классам систем органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/). 1000) и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Следующая таблица побочных эффектов (первый год лечения) основана на нежелательных явлениях, которые возникали с частотой > 2 % и с частотой ≥ 1 % выше, чем у плацебо, в клинических исследованиях продолжительностью 1 и 2 года:

Класс систем органов	Побочная реакция/событие
Заболевания нервной системы Очень часто:	Головная боль
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто: Общий:	Инфекции верхних дыхательных путей Инфекция нижних дыхательных путей
Желудочно-кишечные расстройства Очень часто:                 Общий:	Боль/дискомфорт в животе Жирные выделения из прямой кишки Вздутие живота с выделениями Неотложные дефекации Жирный/жирный стул Метеоризм Жидкий стул Удаление масла Усиленная дефекация Боль/дискомфорт в прямой кишке Табуреты мягкие Недержание кала Вздутие живота* Заболевание зубов Поражение десен
Заболевания почек и мочевыводящих путей Общий:	Инфекции мочевыводящих путей
Нарушения обмена веществ и питания Очень часто:	Гипогликемия*
Инфекции и инвазии Очень часто:	Грипп
Общие расстройства и состояния в месте введения Общий:	Усталость
Заболевания репродуктивной системы и молочных желез Общий:	Нарушение менструального цикла
Психические расстройства Общий:	Беспокойство

* Только уникальные побочные эффекты лечения, которые возникали с частотой > 2 % и с частотой ≥ 1 % выше, чем у плацебо, у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа.

В 4-летнем клиническом исследовании общая картина распределения нежелательных явлений была аналогична той, о которой сообщалось для 1- и 2-летних исследований, при этом общая частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающих в 1-й год, снижалась из года в год в течение четырехлетнего периода. .

Следующая таблица нежелательных эффектов основана на спонтанных постмаркетинговых сообщениях, поэтому частота остается неизвестной:

Класс систем органов	Побочная реакция
Исследования	Увеличение трансаминаз печени и щелочной фосфатазы. Сообщалось о снижении протромбина, повышении МНО и несбалансированном лечении антикоагулянтами, приводящем к изменениям параметров гемостаза, у пациентов, получавших антикоагулянты в сочетании с орлистатом (см. разделы 4.4 и 4.5)
Желудочно-кишечные расстройства	Ректальное кровотечение Дивертикулит Панкреатит
Болезни кожи и подкожной клетчатки	Буллезные высыпания
Нарушения иммунной системы	Гиперчувствительность (например, зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия)
Гепатобилиарные заболевания	Желчнокаменная болезнь Гепатит, который может быть серьезным. Сообщалось о некоторых летальных случаях или случаях, требующих трансплантации печени.
Заболевания почек и мочевыводящих путей	Оксалатная нефропатия, которая может привести к почечной недостаточности

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V*.

Однократные дозы орлистата 800 мг и многократные дозы до 400 мг три раза в день в течение 15 дней изучались у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением без значительных побочных эффектов. Кроме того, пациентам с ожирением в течение 6 месяцев вводили дозы 240 мг три раза в день. В большинстве случаев передозировки орлистата, зарегистрированных в постмаркетинговый период, сообщалось либо об отсутствии нежелательных явлений, либо о нежелательных явлениях, сходных с теми, о которых сообщалось при применении рекомендуемой дозы.

В случае значительной передозировки орлистата рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 24 часов. На основании исследований на людях и животных любые системные эффекты, связанные с ингибирующими липазу свойствами орлистата, должны быть быстро обратимыми.

Фармакотерапевтическая группа: Средство против ожирения периферического действия, код АТС A08AB01.

Орлистат является сильнодействующим специфическим ингибитором желудочно-кишечных липаз длительного действия. Он проявляет свою терапевтическую активность в просвете желудка и тонкой кишки, образуя ковалентную связь с активным сериновым участком липаз желудка и поджелудочной железы. Таким образом, инактивированный фермент не может гидролизовать пищевой жир в форме триглицеридов до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов.

В 2-летних и 4-летних исследованиях гипокалорийная диета использовалась в сочетании с лечением как в группах, получавших орлистат, так и в группах, получавших плацебо.

Объединенные данные пяти двухлетних исследований орлистата и гипокалорийной диеты показали, что 37 % пациентов, принимавших орлистат, и 19 % пациентов, принимавших плацебо, потеряли не менее 5 % исходной массы тела после 12 недель лечения. Из них 49 % пациентов, получавших орлистат, и 40 % пациентов, получавших плацебо, потеряли ≥ 10 % исходной массы тела в течение одного года. И наоборот, из пациентов, которым не удалось продемонстрировать потерю 5 % исходной массы тела после 12 недель лечения, только 5 % пациентов, получавших орлистат, и 2 % пациентов, получавших плацебо, продолжали терять ≥ 10 % исходной массы тела в течение 12 недель лечения. один год. В целом, после одного года лечения процент пациентов, принимавших орлистат в дозе 120 мг, которые потеряли 10 % или более массы тела, составил 20 % при приеме орлистата в дозе 120 мг по сравнению с 8 % пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница в потере веса при приеме препарата по сравнению с плацебо составила 3,2 кг.

Данные 4-летнего клинического исследования XENDOS показали, что 60 % пациентов, принимавших орлистат, и 35 % пациентов, принимавших плацебо, продемонстрировали потерю не менее 5 % исходной массы тела после 12 недель лечения. Из них 62 % пациентов, получавших орлистат, и 52 % пациентов, получавших плацебо, потеряли ≥ 10 % исходной массы тела в течение одного года. Наоборот, из пациентов, которым не удалось продемонстрировать потерю 5 % исходной массы тела после 12 недель лечения, только 5 % пациентов, получавших орлистат, и 4 % пациентов, получавших плацебо, продолжали терять ≥ 10 % исходной массы тела в течение 12 недель лечения. один год. После 1 года лечения 41 % пациентов, получавших орлистат, по сравнению с 21 % пациентов, получавших плацебо, потеряли ≥ 10 % массы тела со средней разницей в 4,4 кг между двумя группами. Через 4 года лечения 21 % пациентов, получавших орлистат, по сравнению с 10 % пациентов, получавших плацебо, потеряли ≥ 10 % массы тела со средней разницей в 2,7 кг.

В исследовании XENDOS больше пациентов, принимавших орлистат или плацебо, потеряли исходную массу тела не менее чем на 5 % за 12 недель или на 10 % за один год, чем в пяти двухлетних исследованиях. Причина такой разницы заключается в том, что пять двухлетних исследований включали 4-недельную диету и начальный период приема плацебо, в течение которого пациенты потеряли в среднем 2,6 кг до начала лечения.

Данные 4-летнего клинического исследования также свидетельствуют о том, что потеря веса, достигнутая с помощью орлистата, задерживает развитие диабета 2 типа во время исследования (кумулятивная заболеваемость диабетом: 3,4 % в группе орлистата по сравнению с 5,4 % в группе плацебо). ). Подавляющее большинство случаев диабета приходилось на подгруппу пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе на исходном уровне, которая составляла 21% рандомизированных пациентов. Неизвестно, приводят ли эти результаты к долгосрочным клиническим преимуществам.

У пациентов с ожирением и диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых противодиабетическими средствами, данные четырех годичных клинических исследований показали, что процент ответивших (≥ 10 % потери массы тела) составил 11,3 % при применении орлистата по сравнению с 4,5 % при применении плацебо. У пациентов, получавших орлистат, средняя разница по сравнению с плацебо в снижении массы тела составила от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с плацебо в снижении HbA1c составила от 0,18 до 0,55 %. Не было продемонстрировано, что влияние на HbA1c не зависит от снижения веса.

В многоцентровом (США, Канада) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами 539 подростков с ожирением были рандомизированы для получения либо 120 мг орлистата (n=357), либо плацебо (n=182). три раза в день в качестве дополнения к гипокалорийной диете и физическим упражнениям в течение 52 недель. Обе популяции получали поливитаминные добавки. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) от исходного уровня до конца исследования.

Результаты были значительно лучше в группе орлистата (разница в ИМТ 0,86 кг/м ² в пользу орлистата). 9,5 % пациентов, получавших орлистат, по сравнению с 3,3 % пациентов, получавших плацебо, потеряли ≥ 10 % массы тела через 1 год со средней разницей в 2,6 кг между двумя группами. Разница была обусловлена ​​исходом в группе пациентов с потерей веса ≥ 5 % после 12 недель лечения орлистатом, что составляет 19 % исходной популяции. Побочные эффекты в целом были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых. Однако имело место необъяснимое увеличение частоты переломов костей (6 % против 2,8 % в группах орлистата и плацебо соответственно).

Поглощение

Исследования добровольцев с нормальным весом и ожирением показали, что степень всасывания орлистата была минимальной. Концентрации интактного орлистата в плазме не поддавались измерению (< 5 нг/мл) через восемь часов после перорального приема орлистата.

В целом, при терапевтических дозах обнаружение интактного орлистата в плазме было спорадическим, а концентрации были чрезвычайно низкими (< 10 нг/мл или 0,02 мкмоль) без признаков накопления, что согласуется с минимальной абсорбцией.

Распределение

Объем распределения не может быть определен, поскольку препарат всасывается минимально и не имеет определенной системной фармакокинетики. In vitro орлистат > 99 % связывается с белками плазмы (основными связывающими белками были липопротеины и альбумин). Орлистат минимально разделяется на эритроциты.

Метаболизм

На основании данных о животных можно предположить, что метаболизм орлистата происходит главным образом в стенке желудочно-кишечного тракта. Основываясь на исследовании пациентов с ожирением, из минимальной части дозы, которая была системно абсорбирована, два основных метаболита, M1 (гидролизованный 4-членный лактоновый цикл) и M3 (M1 с отщепленным фрагментом N-формиллейцина), составляли приблизительно 42 % от общей концентрации в плазме.

М1 и М3 имеют открытое бета-лактоновое кольцо и чрезвычайно слабое ингибирующее действие на липазу (в 1000 и 2500 раз меньше, чем орлистат соответственно). Ввиду такой низкой ингибирующей активности и низких уровней в плазме при терапевтических дозах (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) эти метаболиты считаются фармакологически несущественными.

Устранение

Исследования с участием пациентов с нормальным весом и ожирением показали, что основным путем выведения неабсорбированного препарата является экскреция с фекалиями. Примерно 97 % введенной дозы выводится с калом и 83 % в виде неизмененного орлистата.

Кумулятивное выведение с мочой всех материалов, связанных с орлистатом, составляло < 2 % от введенной дозы. Время достижения полного выведения (с фекалиями и мочой) составляло от 3 до 5 дней. Распределение орлистата оказалось сходным между добровольцами с нормальным весом и ожирением. Орлистат, М1 и М3 выводятся с желчью.

Неклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности.

В исследованиях репродуктивной функции животных не наблюдалось тератогенного действия. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается пороков развития у человека. На сегодняшний день активные вещества, ответственные за пороки развития у человека, были обнаружены тератогенными у животных, когда были проведены хорошо проведенные исследования на двух видах.