2Ф, антисептик-стимулятор Дорогова, фракция 2, 1 л. Ветеринарная аптека HorseVet.
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА
Препарат АСД-2 содержит в своем составе соединения с активной сульфгидрильной группой, производные алифатических аминов, карбоновые кислоты, алифатические и циклические углеводороды, производные амидов и воду. По внешнему виду представляет собой жидкость от желтого до темно-красного цвета со специфическим запахом, хорошо смешивающуюся с водой. Допускается наличие мелкого черного осадка. Выпускают препарат в форме стерильного раствора, расфасованного по 20 мл и 100 мл в стеклянные флаконы.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Препарат АСД фракция 2 является продуктом сухой перегонки сырья животного происхождения. При пероральном применении оказывает активизирующее действие на ЦНС и вегетативную нервную систему, стимулирует моторную деятельность желудочно-кишечного тракта, секрецию пищеварительных желез, повышает активность пищеварительных и тканевых ферментов, улучшает проникновение ионов Na+ и К+ через клеточные мембраны, способствует нормализации процессов пищеварения, усвоения питательных веществ и повышению естественной резистентности организма.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Назначают сельскохозяйственным животным (в том числе птице) и собакам, с лечебной и профилактической целью при болезнях желудочно-кишечного тракта, органов дыхания, мочеполовой системы, поражениях кожных покровов, нарушениях обмена веществ, для стимуляции деятельности центральной и вегетативной нервной системы, повышения естественной резистентности у ослабленных и переболевших инфекционными и инвазионными болезнями животных, а также для стимуляции роста и развития поросят, цыплят и повышения яйценоскости кур.
Наружно АСД-2 применяют в виде 2-20% растворов, приготовленных на стерильном физиологическом растворе или кипяченой воде.
При приготовлении лечебного раствора требуемой концентрации, исходный стерильный раствор АСД-2 принимают за 100%. Лечебный раствор готовят в асептических условиях.
При диспепсии, гастроэнтероколитах, гастроэнтеритах, а также дистрофических состояниях, вызванных расстройствами пищеварения и нарушениями обмена веществ, препарат назначают внутрь один раз в сутки, в разовых дозах, указанных в таблице. Лечение проводят курсами по 5 дней с интервалом 2-3 дня до выздоровления животного.
При тимпании крупного рогатого скота препарат выпаивают животному или вводят в рубец через желудочный зонд один-два раза в сутки в разовой дозе, указанной в таблице. В процессе лечения назначают теплые клизмы, массаж рубца и другие процедуры, предусмотренные при указанной патологии.
При метеоризме кишечника у лошадей препарат выпаивают животным или вводят через желудочный зонд однократно в дозах указанных в таблице. В процессе лечения назначают теплые клизмы, массаж живота и другие процедуры, предусмотренные при указанной патологии.
При необходимости лечение повторяют.
При катаральной пневмонии поросят наряду с этиотропным лечением препарат назначают один раз в день с питьевой водой за 30-40 минут до кормления или в утреннее кормление с комбикормом в дозах, указанных в таблице. Лечение проводят курсами по 5 дней с интервалом 2 – 3 дня до выздоровления.
При вагинитах и задержании последа у коров (после его удаления) применяют 3-5% раствор препарата, подогретый до 40°С, которым промывают влагалище один раз в сутки в течение 4-5 дней, расходуя по 1,5-2 л раствора на каждую обработку. Если шейка матки открыта, то 200-300 мл раствора вводят в матку.
При острых и хронических эндометритах, миометрите и пиометре у коров, если шейка матки открыта, в полость матки вводят 15% раствор препарата, подогретый до 40°С в количестве 200-300 мл и сразу же его удаляют. Для этих целей используют катетер с обратным током жидкости. Обработку проводят один раз в сутки до выздоровления.
Наряду с этиотропным лечением при трихомонозе коровам вводят во влагалище 20% раствор препарата при помощи шприца Жанэ с резиновой трубкой и специального катетера, имеющего на конечной части большое количество отверстий.
Лечение проводят один раз в сутки в течение 5-7 дней, расходуя по 200-300 мл раствора на каждую процедуру. При лечении быков, больных острой формой трихомоноза, наряду с этиотропным лечением препуциальный мешок промывают 2-3% раствором препарата, который вводят с помощью катетера, соединенного резиновой трубкой с кружкой Эсмарха в количестве 0,5-1,0 л. После этого наружное отверстие препуциального мешка зажимают на 3-5 мин рукой и производят легкий массаж. Лечение проводят один раз в сутки в течение 5-7 дней.
В целях стимуляции центральной и вегетативной нервной системы, повышения резистентности у переболевших инфекционными и инвазионными болезнями животных, ускорения процессов заживления кожных покровов, при некробактериозе, экземах, дерматитах, трофических язвах препарат применяют с питьевой водой или в смеси с кормом один раз в сутки в дозах, указанных в таблице. Лечение проводят курсами по 5 дней с интервалом 3 дня до выздоровления.
В целях стимуляции роста и развития телят, поросят и цыплят, препарат применяют способом группового скармливания из расчета 0,1 мл АСД-2 на 1 кг массы тела через день в течение 1-2 месяцев.
Инфицированные вяло заживающие раны промывают 15-20% раствором препарата и после этого накладывают смоченную этим раствором повязку. Лечение проводят один раз в сутки до очищения раны от гноя. При наличии свищей, вскрытых полостей абсцессов, флегмон, в их полость вводят марлевый дренаж, смоченный раствором препарата и сверху накладывают стерильную повязку. Дренаж меняют ежедневно до образования грануляционного вала.
При мыте лошадей и наличии абсцессов в подчелюстном пространстве и на других частях тела после предварительного туалета, полости абсцессов промывают 15-20% раствором препарата или вводят в них пропитанные раствором тампоны, один раз в день до очищения раны от гноя и появления грануляции.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
В период применения препарата АСД фракция 2 не отменяется этиотропное лечение животных. Молоко дойных животных и яйцо птицы после применения препарата используется без ограничений. В случае вынужденного убоя животных мясо используется без ограничений.
При работе с препаратом следует пользоваться резиновыми перчатками. По окончании работы лицо и руки следует вымыть теплой водой, вымыть и просушить перчатки. Пустые емкости из-под препарата запрещается использовать для бытовых целей, их выбрасывают в контейнеры для мусора. Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
При применении препарата АСД-2 в соответствии с наставлением побочных явлений и осложнений не наблюдается.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Противопоказаний не установлено.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В местах, недоступных для детей, в упаковке предприятия-изготовителя отдельно от пищевых продуктов и кормов, в сухом, защищенном от света месте, при температуре от 10 до 30°С. Препарат пригоден для применения в течение 4 лет с даты изготовления при соблюдении указанных условий хранения. После первого вскрытия флакона препарат пригоден к применению в течение 14 суток. Запрещается использовать лекарственный препарат после окончания срока годности.
Производитель : Россия
запатентованные методики
Патент 2663070
Способ лечения отомикоза
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и касается лечения отомикоза. Для этого промывают наружное ухо 60-70 мл раствора фурацилина с добавлением 8-10 капель АСД-2. Затем вводят турунды, смоченные в растворе 4-5 капель нитрофунгина и 1 капли препарата АСД-2. После прекращения выделений из уха проводят физиотерапию. Способ обеспечивает сокращение сроков лечения и отсутствие рецидивов заболевания за счет антисептического и иммуномодулирующего действия АСД-2. 1 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при лечении грибковых заболеваний наружного уха (отомикоза).
В настоящее время остро стоит вопрос профилактики и лечения инфекционных заболеваний человека, вызываемых грибковыми поражениями. На основании данных о видовой или родовой характеристики грибов-возбудителей отомикоза следует, что возбудителями грибковых заболеваний ушей могут быть различные грибы, но наиболее часто ими бывают плесневые родов Aspergillus, Mucor, Pseudomonas aeruginosa, Penicillium и дрожжеподобные рода Candida.
Результаты исследования ВОЗ показали, что к 1995 году микозами различной локализации страдало 20% населения планеты, а к началу XXI века этот показатель, по некоторым данным, возрос вдвое (Аравийский Р.А. Практикум по медицинской микологии / Р.А. Аравийский, Г.И. Горшкова. — СПб.: Интерпресс, 1995. — 40 с.; Крюков А.И., Туровский А.Б., Димова А.Д., Шадрин Г.Б. Микозы в оториноларингологии // Consiliummedicum. 2004. Т 6. №4. с. 56).
Росту заболеваемости способствует современная экологическая обстановка, нерациональный прием антибиотиков, неправильное применение гормональных препаратов (Otomycosis: aretrospectivestudy / Z.В. Pontec, А.D. Silva, E.О. Lima // Braz. J. Otorinolaringol. 2009 / — 75 (3): 367-370; Тарасова Г.Д. Тактика лечения больных с воспалительными заболеваниями уха / Г.Д. Тарасова // Российская оториноларингология. 2007. — №1. — с. 202-206; Кунельская В.Я. Микозы оториноларингологии. — М.: Медицина, 1989. 320 с.).
Чаще отомикоз в области наружного уха может возникнуть в результате травмы уха, при повышенном потоотделении, во время систематического расчесывания уха и неправильной ушной гигиены.
Серозный секрет, который выделяется при травмировании покровного эпителия, является хорошей питательной средой для роста и развития грибов (Лучихин Л.А. Врачебные ошибки как следствие некоторых объективных причин / Л.А. Лучихин // Вестник оториноларингологии №4. 2009. — с. 75-79; Harima N., Inoue Т., Kubota Т. A case of otomycosis caused by Aspergillus sclerotiorum // J. Dermatol. — 2004. — Nov.; 31 (11): 949-50). В особой группе риска находятся люди, которые занимаются плаванием или носят слуховой аппарат.
Данное заболевание не имеет особоспецифических признаков. Больной чувствует заложенность уха, боль, шум, наблюдаются выделения из наружного слухового прохода. Диагноз «отомикоз» ставится на основании отоскопии и подтверждается результатом бактериологического посева отделяемого из уха. Лечение грибковых заболеваний уха представляет известные трудности и не всегда бывает достаточно эффективным несмотря на применение различных антибиотиков. Поэтому поиск альтернативного метода лечения остается актуальным.
Антимикотическое лечение отомикоза должно сопровождаться мероприятиями, направленными на устранение провоцирующих факторов, повышение иммунных сил организма и нормализацию микрофлоры уха. В связи с тем что возбудители отомикоза обладают значительными аллергенными свойствами, необходима десенсибилизирующая терапия и использование антимикотических средств, не приводящих к аллергической реакции.
Местная терапия обычно заключается в промывании наружного слухового прохода растворами антимикотических лекарственных средств: амфотерицина, хинозола, жидкостью Бурова, Кастеллани и др. Промывание при отомикозе производится после туалета уха — его очистки от слущенного эпидермиса, выделений, ушной серы и мицелия грибков. Затем в слуховой проход вводится на турунде раствор: нитрофунгина, кандибиотика, экзодерила, нанесение на кожу мазей клотримазол, низорал, эконазол, и др.
При данной методике сроки лечения отомикоза составляют 3-4 недели.
При эффективности лечения через 4-5 дней от начала терапии отмечается улучшение, исчезает зуд, болевые ощущения, заложенность. Однако в случае прекращения лечения в этой стадии может наступить обострение процесса (А.А. Блоцкий, С.А. Карпищенко, Е.Б. Катинас. Грибковые заболевания ЛОР-органов. — Благовещенск-Санкт-Петербург. — ГБОУ ВПО АГМА, ГБОУ ВПО ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова. — Спб.: Диалог, 2014. — С. 139-141) (прототип).
К недостаткам этого способа можно отнести длительность течения заболевания, посредственную эффективность применяемых антимикотических препаратов и довольно высокую стоимость лечения.
Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения за счет сокращения сроков лечения и уменьшения побочных эффектов. Это достигается за счет использования антисептика-стимулятора Дорогова фракция 2 (АСД-2).
АСД-2 — продукт термического разложения органического сырья, имеющего животное происхождение.
Получают препарат путем сухой возгонки при высокой температуре. Исходным сырьем служит мясокостная мука, костные и мясные отходы. В процессе возгонки вещества органического происхождения происходит расщепление элементов до низкомолекулярных компонентов.
Препарат не случайно имеет двойное наименование: антисептик-стимулятор. В названии заложена суть воздействия препарата на организм. Ярко выраженное антибактериальное воздействие сочетается с адаптогенной функцией. АСД не отторгается живой клеткой, поскольку соответствует ей по своей структуре, проникает через плацентарный и тканевый барьер, не вызывает побочных эффектов, восстанавливает гормональный фон, нормализует работу периферической нервной системы, повышает уровень сопротивляемости организма различным вредным воздействиям. К АСД-2 вполне применимы такие определения, как тканевый препарат, биогенный стимулятор.
Большим плюсом АСД-2 является то, что она практически не имеет побочных явлений и различного рода осложнений.
Препарат не отторгается организмом, не несет негативного воздействия на плод внутри матери, не нарушает работоспособность нервной системы и не видоизменяет гормональный фон.
В литературных источниках использование АСД фракции 2 для лечения отомикоза нами не найдено.
Лечение осуществлялось следующим образом.
У больных с наружным отомикозом на первом этапе проводился осмотр и дополнительные методы обследования (бактериологический посев). На втором этапе проводилось клиническое контрольное испытание, состоящее из нескольких этапов. Проводилось промывание наружного слухового прохода с применением 60-70 мл фурацилина с добавлением 8-10 капель препарата АСД-2 до чистых вод. Следующим этапом является введение на 1-2 часа турунды, смоченной в растворе 4-5 капель нитрофунгина и 1 капли препарата АСД-2. Рекомендуется набирать раствор шприцом, так как препарат склонен к улетучиванию. На основании результата бак. посева проводилось соответствующая антибиотикотерапия.
Физиолечение заключалось в применении магнитно-лазерного излучения аппаратом квантовой медицины «Рикта».
Обследование и лечение проводилось в условиях оториноларингологического кабинета. За период с 2013-2016 гг. было обследовано более 150 больных с диагнозом отомикоз. Мужчин было 47%, женщин — 53%. В возрасте до 25 лет 12%, от 26 года до 35 лет — 9%, от 36 года до 45 лет — 34%, от 46 года до 55 лет — 12%, от 56 года до 65 лет — 26% и старше 66 лет — 7% пациентов.
При распределении пациентов по половому и возрастному признакам наибольший пик выявлен в возрастной группе от 36 до 45 лет (34%) с преобладанием у женщин. Двусторонний наружный отомикоз был диагностирован у 12% больных.
Выявлена сезонная встречаемость отомикозов: 9% зима, 21% весна, 43% лето, 27% осень. Данную закономерность можно объяснить с сезоном купания и высокой температурой воздуха.
Статистическая обработка данных бак. посева показала следующие результаты: на долю наиболее патогенного вида Candida пришлось 67%, Aspergillus выделен у 24%.
У 2% больных причиной заболевания послужил гриб рода Mucor, Pseudomonas aeruginosa проявилась у 7% больных.
В зависимости от комплекса лечения было выделено 2 группы больных. В 1-й группе (40 человек) проводился туалет уха раствором фурацилина и введением турунды с раствором нитрофунгина или кандибиотика. Больным 2-й группы (110 человек) промывали ухо раствором фурацилина с добавлением АСД-2 (60-70 мл фурацилина +10 кап. АСД — 2), затем вводили турунду на 1-2 часа, комбинируя нитрофунгин с фракцией АСД-2 (4-5 кап. нитрофунгина +1 кап. АСД-2). По мере прекращения выделений из уха проводилось физиолечение аппаратом квантовой терапии «Рикта». Всем пациентам, проходившим лечение, были назначены антигистаминные препараты (супрастин, кетотифен, лоратодин) + антибиотик по результату бак. посева, витаминотерапия.
У пациентов 1 группы (40 человек), высеянные грибы рода Aspergillus и Candida привели к затянувшемуся лечению (от 2-х до 3-х недель).
Во второй группе (110 человек) получили различные результаты в зависимости от грибкового поражения.
Полное прекращение выделений у больных с микозом рода Aspergillus наблюдалось на 2-3 день у 81%, на 6-7 день у 19%. В результате исследования грибкового поражения рода Candida установлено полное прекращение выделений из слухового прохода на 2-3 день лечения у 64%, на 4-5 день у 36%.
Предлагаемым способом достигается следующий положительный результат:
1. Повышается эффективность в лечении.
2. Высокая индивидуальная переносимость.
3. В сравнении с практикующими способами лечения препарат отличается дешевизной.
4. Сокращаются сроки лечения (на 2-3 сутки пациенты жалоб не предъявляют, исчезает боли и зуд).
Способ лечения больных отомикозом с использование препарата АСД Фракция 2 оказался более эффективным, что позволяет избавить пациентов от затяжного лечения и рецидива заболевания.
Таким образом результаты проведенного лечения с промыванием уха раствора фурацилина и АСД и введением комбинированного раствора в ухо (4-5 кап.
нитрофунгина + АСД 1 кап.) сокращает сроки лечения в 2-3 раза, что позволяет рекомендовать в практическую оториноларингологию.
Клинические примеры иллюстрируют использование данного способа в лечении отомикоза.
Клинический пример №1: Больная Р., 46 лет.
Диагноз: Правосторонний отомикоз.
Жалобы при обращении: на зуд в правом слуховом проходе, шум, заложенность.
Из анамнеза: Ощутила заложенность в правом ухе после купания в море, через неделю появился сильный зуд и шум в ухе.
Объективно: общее состояние удовлетворительное.
Правое ухо: ушная раковина, область сосцевидного отростка и козелка не изменены. Слуховой проход повышенно чувствителен при прикосновении, сужен вследствие инфильтрации его стенок. Костный и частично хрящевой отдел заполнены патологическим отделяемым грязно-серого цвета, имеющим характерный вид намокшей промокательной или газетной бумаги.
После удаления отделяемого обозревалась гиперемированная, несколько утолщенная барабанная перепонка.
Левое ухо: без особых отклонений от нормы.
При бактериологическом исследовании патологического отделяемого правого слухового прохода обнаружены элементы грибка, при посеве высеян плесневой грибок Candida.
Проведено лечение: промывание наружного уха раствором фурацилина 60 мл с добавлением 10 капель АСД-2 до чистых вод, сушка однократным промоканием ватника, затем введение на 1 час турунды смоченной в 5 кап. нитрофунгина и 1 кап. препарата АСД Фракция — 2. Супрастин — 10 дней по 1 табл. на ночь. На 3 день полностью прекратилось накопление отделяемого в слуховом проходе, больная жалоб не предъявляет, барабанная перепонка стала приобретать серый цвет. Наблюдалось улучшение слуха. Назначено физиолечение аппаратом квантовой терапии «Рикта» №10. На 5 сутки слуховой проход свободен, широк, барабанная перепонка серая, появился световой конус.
В динамике: через 10 дней в ухе спокойно, через 2 месяца рецидива нет.
Клинический пример №2: Пациент А., 42 года.
Диагноз: Левосторонний отомикоз.
Жалобы при обращении: на боли в левом ухе, снижение слуха, зуд.
Из анамнеза: В течение 3-х месяцев беспокоит зуд в левом ухе, в основном, в ночное время суток. Пользуется ватными палочками. Страдает язвенной болезнью желудка. В течение месяца лечился амбулаторно у врача оториноларинголога.
Объективно: общее состояние удовлетворительное.
Левое ухо: ушная раковина, козелок, сосцевидный отросток безболезненны. В слуховом проходе в обилии плесневое отделяемое черного цвета, резкое раздражение стенок слухового прохода, в основном костного отдела. Барабанная перепонка гиперемирована, утолщена, резко раздражена.
Правое ухо: без патологий.
При бактериологическом исследовании патологического отделяемого левого слухового прохода обнаружены элементы грибка, при посеве высеян плесневой грибок Aspergillus niger, чувствителен к ряду антибиотиков.
Проведено лечение: Ежедневно промывание наружного уха раствором фурацилина 70 мл с добавлением 10 капель АСД-2 до чистых вод, затем производилось введение на 2 часа турунды с 5 кап. нитрофунгина 1 кап. препарата АСД-2. Супрастин — 7 дней по 1 табл. на ночь. На 4 сутки в ухе сухо, выделений нет, барабанная перепонка розовая, целая, стала эластичнее. На 6 сутки лечения барабанная перепонка серого цвета, контуры ясные, полное восстановление слуха. Назначено физиолечение аппаратом квантовой терапии «Рикта» №10. В динамике: Контроль через неделю: барабанная перепонка серая, с ясными контурами, слух в норме. Рецидива в течение 2-х месяцев не было.
Положительный эффект в результате применения предложенного способа лечения заключается в сокращении в 2-3 раза средней продолжительности сроков лечения до полного исчезновения клинических проявлений. Для применения способа не требуется дорогостоящиго оборудования и лечебных препаратов, т.е. данный способ лечения может быть использован амбулаторно в лечебной организации любого уровня, где имеется ЛОР-кабинет.
Способ лечения отомикоза, включающий очистку очага поражения от микотических масс с последующим лечением антимикостическими средствами, отличающийся тем, что наружное ухо промывают раствором фурацилина в количестве 60-70 мл с добавлением 8-10 капель препарата АСД-2 до чистых вод, вводят турунды со средством, состоящим из 4-5 капель нитрофунгина и 1 капли АСД-2, после прекращения выделений из уха проводят физиотерапию.
Как использовать ASD для доставки нерастворимых лекарств
20 августа 2021 г.
Аморфные твердые дисперсии (ASD) выросли в геометрической прогрессии с конца 1990-х годов. Рост частично связан с высоким процентом плохо растворимых в воде соединений в лекарственных препаратах. Доступность новых крупномасштабных производственных технологий также является важным фактором.
Несколько новых продуктов ASD, изготовленных с использованием различных технологий, получили одобрение на рынке в этом столетии. ASD до сих пор не используются в полной мере для доставки лекарств-кандидатов на клинических и коммерческих стадиях из-за отсутствия полного понимания свойств твердых дисперсий и надежного прогнозирования масштабирования продукта, стабильности и эффективности in-vivo.
Контрактные организации по разработке и производству (CDMO), которые понимают ASD и их связь с последующим масштабированием продукта, стабильностью и производительностью in-vivo , могут оказаться бесценными партнерами. Они могут успешно использовать ASD для доставки нерастворимых лекарств на ранней стадии разработки и коммерциализации лекарств для людей своевременным и экономически эффективным способом.
Методы улучшения всасыванияВсасывание перорально вводимых твердых лекарственных форм в системный кровоток зависит от трех факторов. Распад лекарственной формы, растворение лекарственного средства и проникновение лекарственного средства через клеточные мембраны кишечника в системный кровоток — все это влияет на всасывание лекарственного средства.
Всасывание многих плохо растворимых в воде лекарственных средств, особенно соединений BCS II, часто ограничивается скоростью растворения лекарственного средства из лекарственных форм (kd<
Максимальная концентрация лекарственного средства в плазме (Cmax) и время достижения Cmax для этого типа плохо растворимого в воде лекарственного средства определяются скоростью растворения лекарственного средства из лекарственной формы. Кроме того, на долю абсорбированного лекарственного средства будет влиять скорость растворения лекарственного средства, если время, необходимое для полного растворения, больше, чем время прохождения лекарственной формы в местах абсорбции лекарственного средства.
Эффективную площадь поверхности растворения можно увеличить, уменьшив размер частиц до микронного или нанометрового уровня. Это может быть достигнуто за счет повышения смачиваемости гидрофобного лекарственного средства, тогда как улучшение растворимости может быть достигнуто за счет выбора формы полиморфа/соли, комплексообразования, солюбилизации, пролекарства, микроэмульсии, аморфного образования и твердой дисперсии. Поскольку потенциально повышенная кажущаяся растворимость может превышать 1000 раз в результате аморфного образования, АСД могут улучшать биодоступность соединений БКС II и IV до приемлемого уровня без изменения молекулярной структуры в соответствии с ними.
Это основано на модели максимальной поглощенной дозы (MAD):
Одним из основных препятствий при коммерциализации ASD является физико-химическая стабильность. Из-за присущего аморфным материалам высокого состояния свободной энергии по сравнению с кристаллическими они имеют высокую степень пересыщения. Следовательно, они обладают высокой кажущейся растворимостью, что приводит к высокой скорости растворения.
По той же причине высока термодинамическая движущая сила рекристаллизации в физическую форму с более низкой энергией, что ставит под угрозу стабильность и скорость растворения. ASD обладают высокой энтропией, энтальпией и термодинамической свободной энергией по сравнению с их кристаллической формой. Поскольку стабильность лекарственной формы будет определяться аморфным лекарственным средством API, хорошая физико-химическая характеристика и точное предсказание стабильности аморфного лекарственного средства необходимы для успеха ASD.
Большинство низкомолекулярных фармацевтических препаратов с Tg <75°C легко перекристаллизовываются во время стабилизации или растворения in vivo. Часто необходимо добавлять эксципиенты, особенно полимеры, для образования многокомпонентной аморфной системы (т.е. АСД) для стабилизации и предотвращения кристаллизации аморфного лекарственного средства в его твердом или водном состояниях. Добавление стабилизаторов в многокомпонентную аморфную систему оптимизирует стабильность аморфных лекарственных средств, а также улучшит функциональность аморфной лекарственной формы и удобство обращения с ней.
Термодинамика ASD Чтобы использовать более высокую растворимость аморфных твердых веществ и снизить риски физической нестабильности, группы разработчиков лекарств должны понимать молекулярную структуру твердых дисперсий. Их взаимосвязь с физико-химическими свойствами способствует развитию стабильных РАС. Смешиваемость лекарственного средства с полимером и растворимость кристаллического лекарственного средства в твердом состоянии в полимерных матрицах важны для физической стабильности АСД. Понимание этих двух свойств поможет выбрать подходящий полимер и определить оптимальный уровень загрузки аморфного лекарственного средства для рационального создания стабильного состава ASD.
На рис. 1 показана типичная фазовая диаграмма двухкомпонентной системы растворов с зазором смешиваемости (рис. 1). Фазовая диаграмма разделена на области, показывающие однофазные стабильные и двухфазные метастабильные и нестабильные фазы. Бинодаль отделяет стабильную гомогенную фазу от двухфазных областей, тогда как спинодаль разделяет двухфазную область на метастабильную и нестабильную фазы. Фазовое расслоение может быть вызвано скачком температуры или флуктуациями концентрации, вызывающими переход системы из однофазной стабильной фазы в неустойчивые области.
Фазовое разделение может следовать двум различным механизмам, называемым зародышеобразованием и ростом, и спинодальным распадом, в зависимости от расположения области. Зарождение и рост — это когда разделение фаз происходит внутри двухфазной метастабильной области вблизи бинодальной линии, где изменение свободной энергии для разделения фаз низкое. Поскольку зародышеобразование включает создание новой поверхности, для зарождения и роста требуется энергетический барьер активации.
Для дисперсии с составом, находящимся в пределах спинодальной области, система, неустойчивая к любым колебаниям концентрации, будет подвергаться фазовому расслоению посредством спинодального распада. Несмотря на отсутствие термодинамического энергетического барьера для спинодального распада, фазовое разделение может быть остановлено или стать чрезвычайно медленным, когда температура ниже температуры стеклования системы.
Гомогенная молекулярная смесь лекарственного средства и полимера При обработке АСД в виде системы растворов лекарство и полимер, образующие АСД, должны быть смешиваемыми для образования стабильной, гомогенной молекулярной смеси лекарственного средства и полимера. Как минимум, лекарство и полимер должны смешиваться в жидком/расплавленном состоянии. В противном случае в твердой дисперсии, образующейся при затвердевании, будут присутствовать метастабильные аморфные фазы, богатые лекарственным средством, а также фазы, богатые полимером. Последующие возмущения, такие как колебания температуры или концентрации, вызовут перекристаллизацию метастабильного аморфного лекарства в системе. В общем, считается, что образование одной фазы в виде аморфного твердого раствора необходимо для стабильности аморфного лекарственного средства в системе твердой дисперсии.
Рекристаллизация аморфного лекарственного средства в твердой дисперсии может быть значительно замедлена или снижена за счет:
♦ Повышения температуры стеклования
♦ Уменьшения молекулярной подвижности лекарственного средства
♦ Взаимодействия лекарство-полимер
♦ Повышения в критическом энергетическом барьере кристаллизации за счет снижения термодинамической движущей силы
♦ Вмешательство в процесс молекулярного распознавания для рекристаллизации.
Все механизмы стабилизации требуют смешения лекарственного средства и полимера и взаимодействия на молекулярном уровне. Когда в аморфной системе лекарственное средство-полимер происходит разделение фаз, полимер оказывает ограниченное влияние на стабильность аморфного лекарственного средства, присутствующего в богатой лекарственным средством фазе.
На основе термодинамических теорий разделения фаз следует подготовить АСД. Это следует делать при концентрации лекарственного средства ниже растворимости в твердом состоянии его кристаллической формы, чтобы дисперсионная система попадала в однофазную стабильную область, а лекарственное средство однородно распределялось в твердой матрице на молекулярном уровне. В противном случае, когда по практическим соображениям загрузка аморфного лекарственного средства превышает его растворимость в твердом состоянии, система может стать пересыщенной и попасть в метастабильные двухфазные области. В этом сценарии часть лекарственного средства может присутствовать в метастабильной аморфной форме.
Разработка и масштабирование рецептурПроцесс разработки рецептур ASD состоит из следующих этапов:
- Проверка рецептуры
- Выбор полимера на основе результатов первого этапа
- Тестирование стабильности и прогнозирование долговременной стабильности
- Оценка биофармацевтических препаратов in-vitro и in-vivo
- Выбор метода изготовления для ASD
- Разработка и масштабирование процесса для конечной лекарственной формы
- Характеристика лекарственных форм
- IVVC
В зависимости от стадии разработки могут быть выбраны различные лекарственные формы АСД. На ранних стадиях предпочтительны подходы с водной суспензией или препаратом в бутылке, которые могут быть легко приготовлены в токсикологической лаборатории или в отделении клинической фармакологии из порошка ASD. Начиная с Фазы 2, желателен рыночный состав в виде капсул или таблеток, чтобы избежать дорогостоящего промежуточного исследования фармакокинетики перед переходом к базовому исследованию на людях Фазы 3 (таблица 1).
Для команды CDMO очень важно выбрать надежную стабильную формулу и учесть эффекты масштабирования на ранней стадии разработки. Распылительная сушка хорошо зарекомендовала себя и широко используется для преобразования жидких составов в сухие порошкообразные формы. Производственный процесс распылительной сушки состоит из пяти этапов, как показано на рис. 2.
Температура и скорость испарения на входе и выходе из распылительной сушилки могут контролировать микрометрические свойства высушенного распылением порошка твердой дисперсии. Разделение фаз лекарственного средства и полимера можно предотвратить за счет быстрого удаления растворителя из капель распыляемого раствора и последующего быстрого затвердевания капель.
Технологии экструзии горячего расплава и заполнения жидким расплавом для инкапсуляции твердых дисперсий расплава в твердые капсулы являются альтернативой твердым дисперсиям. Изготовление лекарственной формы СД включает растворение лекарственных средств в расплавленных носителях и заливку растворов в твердые желатиновые капсулы. Благодаря простоте производственных процессов и потенциалу значительного улучшения биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств, твердые дисперсионные системы по технологии с жидким наполнением являются привлекательным вариантом для разработки нерастворимых лекарственных средств.
Три параметра процесса масштабирования CDMO должны сосредоточиться на трех критических параметрах процесса при масштабировании: распыление, сушка и разделение. Дизайн DOE можно изучить, чтобы понять ключевые параметры процесса распылительной сушки и их взаимосвязь с критическими атрибутами качества (CQA). Конструкция сопла и давление могут существенно повлиять на распыление капель, что приводит к различному распределению частиц ASD по размерам.
Форсунка высокого давления, обычно используемая в крупных распылительных сушилках, обеспечивает более широкий гранулометрический состав. Чувствительность растворения и биодоступности лекарственного средства по отношению к распределению размера частиц АСД следует оценивать на ранней стадии, чтобы обеспечить надежность рецептуры и процесса. Более высокая температура на входе и более низкая температура на выходе, как правило, приводят к более высокой скорости испарения и более гладкой поверхности частиц ASD.
Свяжитесь с нами, чтобы узнать, как мы можем быть вашим CDMO для сложных инъекционных препаратов для исследований на ранней стадии.
Этот форум по рецептурам изначально был опубликован в разделе «Разработка и доставка лекарств».
Обратно к статьям
Эффекты Lactobacillus plantarum PS128 у детей с ASD — Полный текстовый вид
Repetitive Behavior Scale-Revised — это опросник, который фокусируется на повторяющемся поведении. Оценка колеблется от 0 до 129. Более низкие баллы означают более низкое повторяющееся поведение.
Контрольный список поведения ребенка – это анкета для отчетов родителей о поведенческих и эмоциональных проблемах. Более низкие баллы означают лучшую поведенческую и эмоциональную регуляцию.
Система оценки адаптивного поведения – это анкета для отчетов родителей по адаптивному поведению. Счет колеблется от 9 до 171. Более высокие баллы означают лучшее адаптивное поведение.
Быстрый и объективный тест теории разума. Всего 8 вопросов, чем больше правильных вопросов, тем лучше социальное познание.
Усовершенствованный тест по теории сознания. Всего 43 вопроса, чем больше правильных вопросов, тем лучше социальные навыки.
Контрольный список аберрантного поведения – это анкета для отчетов родителей об аномальном поведении. Более низкие баллы означают менее аберрантное поведение.
Визуальная аналоговая шкала для симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта была разработана для измерения реакции симптомов и самочувствия у пациентов после приема PS128. Оценка колеблется от 0 до 10. Более низкие баллы означают меньше симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Опросник эмоциональной дисрегуляции – это анкета для отчетов родителей об эмоциональной дисрегуляции. Оценка колеблется от 0 до 120. Более низкие баллы означают лучшую эмоциональную регуляцию.
Индекс родительского стресса – это анкета для отчетов родителей о родительском стрессе. Более низкие баллы означают меньший родительский стресс.
Общее клиническое впечатление (CGI) — это оцениваемый клиницистами показатель тяжести заболевания, улучшения и эффективности лечения. CGI-I представляет собой 7-балльную шкалу, которая требует от клинициста оценки того, насколько улучшилось или ухудшилось состояние пациента по сравнению с исходным состоянием в начале вмешательства. Шкала улучшения CGI: 1 = очень сильное улучшение; 2=значительно улучшено; 3=Минимально улучшено; 4=без изменений; 5=Минимально хуже; 6=Намного хуже; 7=Намного хуже.
Показатель самоотчета «Общее впечатление пациента об изменении» (PGIC) отражает мнение пациента об эффективности лечения. PGIC представляет собой 7-балльную шкалу, отображающую оценку общего улучшения состояния пациента. Пациенты оценивают свои изменения как «очень значительно улучшились», «значительно улучшились», «минимально улучшились», «без изменений», «минимально ухудшились», «намного ухудшились» или «намного ухудшились».
Соберите ДНК фекальной флоры, чтобы проверить разнообразие и обилие микробиоты кишечника, а также короткоцепочечных жирных кислот в образцах стула. Ампликоны гена рРНК 16S будут подготовлены в соответствии с протоколом Illumina для подготовки библиотеки метагеномного секвенирования 16S.
Структурные объемы головного мозга (см²)0002 Сигнал, зависящий от уровня кислорода в крови (ЖИРНЫЙ) — это измерение, используемое в фМРТ, которое отражает нейронную активность.
Фракционная анизотропия (FA) — это измерение, используемое в DTI, которое отражает движение молекул воды. FA колеблется от 0 до 1, более высокое значение FA может представлять большее количество интактных аксонов.
Безопасность оценивается по функции печени и почек, например, по альбумину (6,6–8,7 г/дл).
Безопасность оценивается по функции печени и почек, например по общему белку (3,8–5,3 г/дл).
Безопасность оценивается функцией печени и почек, например, ЩФ (40–129 МЕ/л).
Безопасность оценивается функцией печени и почек, такой как общий билирубин (0,2–1,2 мг/дл).
Безопасность оценивается функцией печени и почек, например, Т-холестерин (<170 мг/дл).
Безопасность оценивается функцией печени и почек, например мочевой кислоты (3,4–7,6 мг/дл).
Безопасность оценивается функцией печени и почек, например АМК (6–20 мг/дл).
Безопасность оценивается по функции печени и почек, например по креатинину (0,6–1,3 мг/дл).
Безопасность оценивается функцией печени и почек, например, АСТ (8–38 МЕ/л).
Безопасность оценивается функцией печени и почек, например, АЛТ (4–44 МЕ/л).
Воспаление оценивается с помощью комбинированного показателя циркулирующих цитокинов — МПО (нг/мл)
Воспаление оценивается с помощью комбинированного показателя циркулирующих цитокинов — IL-1β (пг/мл)
Воспаление оценивается с помощью комбинированного показателя циркулирующих цитокинов — TGF-β1 (пг/мл)
Воспаление оценивается с помощью комбинированного показателя циркулирующих цитокинов — эотаксина (пг/мл)
Воспаление оценивается с помощью комбинированного показателя циркулирующих цитокинов — IL-6 (нг/мл)
Окислительный стресс оценивается с помощью серотонина (нг/мл).