System iron: TAC System IRON ZERO Удалитель металлических вкраплений 500мл

Содержание

Shine Systems IronOFF — бескислотный очиститель дисков с индикатором, 5 л

Описание

Бескислотный, pH-нейтральный состав с индикацией процесса реакции для чистки дисков и кузова позволяет безопасно очищать любую поверхность экстерьера автомобиля от колодочной пыли и металлической крошки. IronOFF имеет оптимальную консистенцию и пенообразование для длительного удержания на поверхности и более эффективной чистки. Легко наносится и очень экономичен. При реакции с загрязнениями состав окрашивается в бордовый цвет, что является индикатором процесса его работы — чем интенсивнее окрас, тем больше специфических загрязнений находится на поверхности. Состав безопасен для ЛКП и всех типов дисков, включая алюминиевые, хромированные и анодированные.

Состав:
вода, композиция ПАВ, гликоль, отдушка. pH 5.5-6.5

Разбавление водой:
Применяется в неразведенном виде.

Применение:
Распылить на обрабатываемую поверхность с помощью распрыскивателя. Выдержать на поверхности 5-8 минут не дожидаясь подсыхания состава. Тщательно промыть водой под высоким давлением. В случае сильных загрязнений используйте после выдержки специальные кисти и щетки. Не наносить на горячую поверхность! Не наносить под прямыми солнечными лучами!

Меры предосторожности:
При попадании в глаза либо на поверхность кожи – промыть большим количеством воды. При необходимости обратиться к врачу. Соблюдайте технику безопасности – используйте перчатки и защитные крема.

Условия хранения:
Хранить при температуре от 5⁰С до 25⁰С. Избегать попадания прямых солнечных лучей. Не использовать средство по истечении срока годности.

Срок годности: 3 года. Дата производства: см. на упаковке.Видеообзор:

концепция для оптимальной диагностики, лечения и профилактики железодефицита

: Наталья Пичугина

Swiss Iron System (SIS): концепция для оптимальной диагностики, лечения и профилактики железодефицита. Данная концепция различает три фазы:

Лечение путем внутривенного насыщения (Т1-Т2)
Для эффективного лечения после мониторированной диагностики сначала применяется внутривенное насыщение, эффект от которого документируется через две недели и получает соответствующую оценку (примерно через четыре недели после начала лечения). У пациентов, которые лечатся по системе SIS, уровень ферритина через две недели после последней инъекции железо-сахарозы достигает 200 нг/мл (как у взрослых мужчин).
Фаза наблюдения (Т3-Т4)
После успешного лечения необходим дополнительный контроль для того, чтобы снова оценить состояние пациента. В среднем, у женщин детородного возраста уровень ферритина после трёх менструаций (три месяца спустя) составляет 140 нг/мл. При этом практически все чувствуют себя еще здоровыми. В среднем, первые сипмтомы рецидива наступают, когда уровень ферритина падает ниже 100 нг/мл (по методу Бекмана) или 150 нг/мл (по методу Роше).

Поддерживающая терапия (после Т4)
Как только становится известным критическое значение ферритина, ниже которого снова проявляются старые симптомы дефицита железа, необходимо рассчитать количество железа, которое должно быть с разумными промежутками введено в течение года, чтобы избежать рецидива.
Для устойчивой и эффективной поддерживающей терапии одной женщине в среднем требуется около одного грамма железа в год в индивидуально рассчитанных разовых дозах через определенные интервалы.

Т1: первая дата.

Постановка диагноза, документирование лабораторных данных и симптомов, точный расчет индивидуальной дозы железа и выбор оптимального препарата.

Т2: вторая дата. Первый дополнительный контроль через 2-3 недели после последней инъекции и документирование результатов.

Т3: третья дата. Второй дополнительный контроль через 3 месяца для контроля качества и проверки устойчивости воздействия и документирование результатов.

Т4: четвертая дата. Третий дополнительный контроль через 3 месяца или ранее, как только появятся симптомы рецидива, определение индивидуальной оптимальной области, планирование и расчет дозы для поддерживающей терапии и документирование всех данных.

Т5: пятая и более поздние даты. Дальнейшие дополнительные проверки координируются с индивидуально введёнными поддерживающими дозами.

< Назад
Вперёд >

Паровая гладильная система Karcher SI 4 EASYFIX IRON KIT 1.512-454 — цена, отзывы, характеристики, 1 видео, фото

Паровая гладильная система Karcher SI 4 EASYFIX IRON KIT 1.512-454 предназначена для професииональной глажки и уборки.

Данная модель обладает высокой функциональностью и обеспечивает выполнение ряда задач:

глажка и утюжка всех видов ткани;
освежение одежды;
очистка окон, зеркал, кафеля и варочных поверхностей;
уборка полов.

Активная гладильная доска с функциями продувки и отвода пара обуславливает качественную глажку.

Для удобства работы отвечают:

гибкий шарнир EasyFix на насадке для пола для уборки в труднодоступных местах;
крепление салфетки на липучку для замены без контакта с грязью;
классическая доска универсального применения.

org/PropertyValue»> Мощность утюга, Вт 700
Мощность парогенератора, Вт 2000
Время нагрева, мин 4
Объем заливаемой воды, л 1.3
Max давление пара, бар 3.5
Регулятор расхода пара на рукоятке
Вес, кг 12,6
Габариты, мм 1450х462х960

Комплектация *

Паровой утюг;
Гладильная доска;
Комплект для уборки пола;
Ручная насадка;
Точечное сопло;
Круглая щетка;
Салфетка из микрофибры для пола;
Салфетка из микрофибры для ручной насадки;
Порошок для удаления накипи;
Паровой шланг с пистолетом;
Инструкция;
Упаковка.

Параметры упакованного товара

Единица товара: Штука
Вес, кг: 23,67

Длина, мм: 1630
Ширина, мм: 506
Высота, мм: 309

Преимущества

Встроенная сетевая розетка для подключения пароочистителя непосредственно к доске;
Надежная рамка с регулировкой высоты для комфорта;
Съемный бак для простой перезаправки Karcher SI 4 EASYFIX IRON KIT 1.512-454;
Функция выдува для разглаживания без замятий;
Использование без применения химических средств для экологичности;

Горячий пар уничтожает до 99. 99% бактерий.

Произведено

Германия — родина бренда
Германия — страна производства*
Информация о производителе

* Производитель оставляет за собой право без уведомления дилера менять характеристики, внешний вид, комплектацию товара и место его производства.

Указанная информация не является публичной офертой

На данный момент для этого товара нет расходных материалов

Система контроля доступа в отеле / Готовые решения / ПОДДЕРЖКА

Решение №3. Стандарт, ПО Simple order

ПО Simple Order -полноценная система управления отелем PMS (Property Management Systems). Поддержка всех операций по клиенту от брони до выписки счета. Данные о проживающих вносятся один раз и после этого доступны для отчетности, статистики, формирования документов. Автоматическая отправка подтверждений бронирования, а так же других документов прямо из программы, на основе контактных данных. Автоматическое формирование любых отчетов, на основе данных из бронирования, будь то счет, подтверждение бронирования или что-либо еще. Можно редактировать существующие шаблоны или создавать свои собственные прямо в Microsoft Word или OpenOffice.Разделение номеров отеля на любое количество категорий, для каждой из которых можно создавать свои тарифные планы на определенный период или количество проживающих. Так же можно добавить фотографии, как для определенной категории, так и для каждой отдельной комнаты, которые в дальнейшем можно выгрузить автоматически на сайт. Различные варианты статистики, которая будет полезна как владельцу бизнеса, так и бухгалтеру. Все действия каждого администратора записываются, что позволяет вести полный учет всех активностей. Так же всегда можно посмотреть всю историю изменений с каждым из бронирований. Наличие функционала центрального офиса бронирования. Возможность одновременного использования с нескольких устройств. Синхронизация между разными устройствами (ПК, Mac,планшеты) в режиме реального времени.

Подробней на сайте: http://hochu-eto.ru

Основные возможности:
— Бесплатное ПО
— Простой и удобный интерфейс («шахматка»)
— Мощная аналитика и отчеты
— Гибкое управление тарифами, номерным фондом, текущей загрузкой

— Аудит действий операторов ПО
— Интеграция с сервисами интернет бронирования и управления продажами
— Создание карт с указанием даты начала/окончания действия
— Остановка/прекращение действия карты с помощью ПО

Состав:
1. ПО (PMS) Simply Order — бесплатно
2. ПО Lock Commander — бесплатно, только для настройки дверных замков IronLogic
3. Адаптер RF-1996
4. Замки дверные IronLogic
5. Карты/брелки/браслеты (Стандарт Temic)
6. Контроллер энергосбережения Matrix IV Hotel* (Опционально)

ПАРОВАЯ ГЛАДИЛЬНАЯ СИСТЕМА SI 4 EASYFIX PREMIUM IRON – Karchershop.ge

Активный отбор пара

Благодаря активному отводу пара, пар лучше проникает в одежду. Функция всасывания обеспечивает сухость одежды в шкафу, а также закрепляет ее на гладильной доске.

Функция воздушной подушки

Нежные ткани также можно легко и удобно гладить на воздушной подушке, не сгибая. Гладит не оставляя следов и нежно на деликатных тканях. Простое и удобное глажение предметов, которые трудно гладить (например, блузки).

Многофункциональный пакет: пароочиститель в сочетании с гладильной доской

Устанавливая пароочиститель на гладильную доску, эти два устройства объединяются в одно прочное устройство. Паровой утюг высокого давления значительно облегчает глажение и сокращает время глажения вдвое. Многофункциональное устройство подходит не только для глажения, но и для всех бытовых задач по уборке.

Активная подача параАктивная система гладильной доски для всасывания пара — более глубокое проникание в текстиль
Функция всасывания подсушивает и фиксирует вещь на гладильной доске

Функция выдуваДеликатные ткани легко разглаживаются без замятий благодаря воздушной подушке
Деликатное разглаживание без оставления следов
Теперь просто гладить «неудобные» вещи (например блузки)

Мультифункциональность Пароочиститель и активная гладильная доскаИспользование пароочистителя в комбинации с гладильной доской делает глажку наиболее эффективной
Утюг с подачей пара под высоким давлением значительно облегчает глажение и позволяет экономить до 50 % времени
Подходит как для глажения так и для уборки по дому

Инновационная система вентиляцииБез капель
Не оставляет разводов
Пар не разлетается по помещению

Классический понятный дизайнФорма доски идеально подходит для блузок и рубашек
Универсален
Одинаково удобен для правшей и левшей

Встроенная сетевая розетка в гладильной доскеПароочиститель может быть подключен непосредственно к гладильной доске

Стабильная рамка с транспортной блокировкой7-ступенчатый регулятор высоты позволяет установить гладильную доску на оптимальной для пользователя высоте – от 72 до 99 см
Ножки не скользят
Высокая стабильность

Перезаполняемый бак для водыБесперебойная работа, благодаря, постоянной подаче пара. Бак легко снять и заполнить водой из крана

набор для уборки пола EasyFix с гибким соединением на насадке для пола и удобной фиксацией салфетки на липучкеОптимальные результаты очистки практически на всех твердых поверхностях в доме, за счет использования технологии ламелей на насадке
Бесконтактная смена салфетки, благодаря системе застежек на липучке и специальному язычку на самой салфетке
Эффективная очистка пола за счет полного контакта насадки с полом, благодаря регулируемому соединению

Удобная система хранения кабеляУдобен как для правшей так и левшей
Индивидуальная настройка
Практичное крепление для парового шланга

Информация о сайте iron-systems.ru

Здесь вы сможете провести полный анализ сайта, начиная с наличия его в каталогах и заканчивая подсчетом скорости загрузки. Наберитесь немного терпения, анализ требует некоторого времени. Введите в форму ниже адрес сайта, который хотите проанализировать и нажмите «Анализ».

Идёт обработка запроса, подождите секундочку

Чаще всего проверяют:

Сайт	Проверок
vk.com	89968
vkontakte.ru	43406
odnoklassniki.ru	34478
mail.ru	16600
2ip.ru	16390
yandex.ru	13872
pornolab.net	9879
youtube.com	9125
rutracker.org	8971
vstatuse.in	7097

Результаты анализа сайта «iron-systems.

ru»

Наименование

Результат

Скрин сайта

Название

Компания Айрон-Системс.

Описание

Новости компании Айрон-Системс. Последние достижения в области топливораздаточного оборудования

Ключевые слова

колонки для азс, iron-systems, айрон-системс, цертус, оборудование для азс, топливораздаточная колонка, газораздаточная колонка, трк, уровнемер, все для азс, комплектация азс, запчасти трк, агзс, газовая ткр, газовая колонка, автоматизация азс,

Alexa rank

Наличие в web.archive.org

Нет

IP сайта

141.8.192.247

Страна

Неизвестно

Информация о домене

Владелец: Private Person
Creation Date: 2009-12-10 21:00:00
Expiration Date: 2021-12-10 21:00:00

Посетители из стран

не определено

Система управления сайтом (CMS)

узнать

Доступность сайта

проверить

Расстояние до сайта

узнать

Информация об IP адресе или домене

получить

DNS данные домена

узнать

Сайтов на сервере

узнать

Наличие IP в спам базах

проверить

Хостинг сайта

узнать

Проверить на вирусы

проверить

Веб-сервер

openresty

Картинки

Время загрузки

08 сек.

Скорость загрузки

1227.33 кб/сек.

Объем страницы

html	57266 bytes	(4.21%)
images	949101 bytes	(69.74%)
css	91176 bytes	(6.7%)
js	263342 bytes	(19.35%)
всего>	1360885 bytes

Получить информер для форума

Если вы хотите показать результаты в каком либо форуме, просто скопируйте нижестоящий код и вставьте в ваше сообщение не изменяя.

[URL=https://2ip.ru/analizator/?url=iron-systems.ru][IMG]https://2ip.ru/analizator/bar/iron-systems.ru.gif[/IMG][/URL]

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Total Solution 15 Комплексное удаление железа в доме — Полный пакет для удаления железа и очистки воды в доме

ОБЩЕЕ РЕШЕНИЕ ПО ЖЕЛЕЗУ — 15 Мультисистемные детали

Этап 1 | Обработка тяжелого железа (IRON-HYDRO-15)

Среда с улучшенным диоксидом марганца

Среда с активированным диоксидом марганца премиум-класса эффективно восстанавливает железо, сероводород и марганец. Высочайшее содержание и чистота среды обеспечивают более активную окислительно-восстановительную реакцию и процесс фильтрации.

Высокопроизводительные компоненты системы

Электронный программируемый регулирующий клапан, предназначенный для автоматического сохранения конфигурации системы и рабочих данных для обеспечения превосходных рабочих характеристик среды и скорости обратной промывки.

Worry Free Low Maintenance

Клапан с электронным таймером обеспечивает оптимальный срок службы и не требует обслуживания до десяти лет.

Щелкните здесь, чтобы получить более подробную информацию ❯

Stage 2 | Хлорно-химический фильтр (CB1-CAB10-BB)

Reduce Chlorine & Chemicals

Картридж с гранулированным активированным углем (GAC), который эффективно адсорбирует хлор и обеспечивает подачу воды без химикатов во все краны и выпускные отверстия.

Мягкая кожа и здоровые легкие

Здоровый душ без хлора для предотвращения высыхания кожи и волос. Получите пользу от улучшения здоровья кожи и органов дыхания.

Улучшение прозрачности воды и уменьшение запахов

Значительно уменьшает неприятный вкус, запахи и органические соединения. Наслаждайтесь чистой, прозрачной водой без запаха для всех ваших потребностей в воде.

Щелкните здесь, чтобы получить более подробную информацию ❯

Stage 3 | Кондиционер для бессолевой воды (FUTURA-15)

Без соли и калия

Сопоставимые преимущества кондиционера для воды без использования агрессивных солей и химикатов.Наслаждайтесь более мягкими волосами, кожей и одеждой. Бессолевые системы также лучше для окружающей среды и здоровья человека.

Уменьшение и предотвращение образования накипи

Продлевает срок службы труб и бытовых приборов, предотвращая образование новых и уменьшая существующие накипи в вашем доме. Намного проще очистить зеркала, посуду, раковину и душ от пятен жесткой воды.

Техническое обслуживание не требуется.

Простая одноразовая установка без необходимости технического обслуживания. Перед заменой носителя прослужат много лет — больше не нужно добавлять соль в месяц, это сэкономит вам время, деньги и избавит от лишних хлопот с тяжелыми грязными мешками с солью.

Нажмите здесь, чтобы получить более подробную информацию ❯

Этап 4 | Система чистой питьевой воды (РО-ПЕРМЬ)

Ультрачистая, вкусная

Гарантированная ультрачистая питьевая вода с наилучшим вкусом, сравнимая с бутилированной водой премиум-класса — доступна только в процессе обратного осмоса. Эффективен как для городских, так и для колодезных домов.

Safe, Healthy Contaminant FREE

Удаляет широкий спектр загрязняющих веществ из воды, включая мышьяк, фторид, нитраты, перхлораты, тяжелые металлы и бактерии — загрязняющие вещества, не поддающиеся очистке с помощью систем для всего дома.

Сертифицированное качество, высокая производительность

Модернизированная установка RO-PERM обеспечивает более высокое давление подачи в кране чистой воды и заполняет резервуар для хранения в 2-3 раза быстрее, чем другие наши установки. Индивидуальные лабораторные испытания и сертификаты WQA, спроектированы, спроектированы и собраны в США с фильтрами и деталями высшего качества.

Экономьте время и деньги

Удобная очищенная питьевая вода у вас под рукой. Больше не будет дорогостоящей воды в бутылках, переноски тяжелой воды и ежемесячной замены фильтра крана.Сэкономьте до 849 долларов в год по сравнению с расходами на воду в бутылках.

Щелкните здесь, чтобы получить более подробную информацию ❯

Total Solution 10 Удаление железа в доме — Полный пакет для удаления железа из дома и очистки воды

IRON TOTAL SOLUTION — 10 Multi-System Details

Этап 1 | Обработка тяжелого железа (IRON-HYDRO-10)

Среда с улучшенным диоксидом марганца

Среда с активированным диоксидом марганца премиум-класса эффективно восстанавливает железо, сероводород и марганец.Высочайшее содержание и чистота среды обеспечивают более активную окислительно-восстановительную реакцию и процесс фильтрации.

Высокопроизводительные компоненты системы

Worry Free Low Maintenance

Клапан с электронным таймером обеспечивает оптимальный срок службы и не требует обслуживания до десяти лет.

Щелкните здесь, чтобы получить более подробную информацию ❯

Stage 2 | Хлорно-химический фильтр (CB1-CAB10-BB)

Reduce Chlorine & Chemicals

Мягкая кожа и здоровые легкие

Улучшение прозрачности воды и уменьшение запахов

Значительно уменьшает неприятный вкус, запахи и органические соединения.Наслаждайтесь чистой, прозрачной водой без запаха для всех ваших потребностей в воде.

Щелкните здесь, чтобы получить более подробную информацию ❯

Stage 3 | Кондиционер для бессолевой воды (FUTURA-10)

Без соли и калия

Сопоставимые преимущества кондиционера для воды без использования агрессивных солей и химикатов. Наслаждайтесь более мягкими волосами, кожей и одеждой. Бессолевые системы также лучше для окружающей среды и здоровья человека.

Уменьшение и предотвращение образования накипи

Продлевает срок службы труб и бытовых приборов, предотвращая образование новых и уменьшая существующие накипи в вашем доме.Намного проще очистить зеркала, посуду, раковину и душ от пятен жесткой воды.

Техническое обслуживание не требуется.

Нажмите здесь, чтобы получить более подробную информацию ❯

Этап 4 | Система чистой питьевой воды (РО-ПЕРМЬ)

Ультрачистая, вкусная

Safe, Healthy Contaminant FREE

Сертифицированное качество, высокая производительность

Экономьте время и деньги

Удобная очищенная питьевая вода у вас под рукой. Больше не будет дорогостоящей воды в бутылках, переноски тяжелой воды и ежемесячной замены фильтра крана. Сэкономьте до 849 долларов в год по сравнению с расходами на воду в бутылках.

Щелкните здесь, чтобы узнать подробности ❯

Системы железных фильтров для воды

Магазин будет работать некорректно, если куки отключены.

Похоже, в вашем браузере отключен JavaScript. Для максимального удобства работы на нашем сайте обязательно включите Javascript в своем браузере.

Сравните системы удаления железа

Хорошо

Характеристики

Кислород (O2) или озон (O3)

Всасывающий патрубок Вентури

Максимальное удаление железа: 8 частей на миллион 10 частей на миллион (с озоном)

Каталитический углерод из скорлупы кокоса

10-летняя гарантия на бак

7-летняя гарантия на клапан

Программирование Bluetooth на смартфоне

Лучше

Функции

Перекись водорода (h3O2)

Пропорциональный нагнетательный насос

Максимальное удаление железа: 20 частей на миллион

Работает с железоредуцирующими бактериями

Каталитический углерод из скорлупы кокоса

10-летняя гарантия на бак

7-летняя гарантия на клапан

Программирование Bluetooth на смартфоне

Best

Функции

Перекись водорода (h3O2)

Пропорциональный нагнетательный насос и панель

Максимальное удаление железа: 20 частей на миллион

Бак Vortech с хромированной защитой бака

Пожизненная гарантия на резервуар

10-летняя гарантия на клапан

Работает с железоредуцирующими бактериями

Каталитический углерод из скорлупы кокоса

Смартфон Программирование Bluetooth

ЖЕЛЕЗНЫЕ ФИЛЬТРЫ

Если вода, которую вы льете из крана в доме, выглядит ржавой или имеет красновато-коричневые частицы, оседающие на дно, вероятно, в вашей воде высокий уровень железа. Неприятность, связанная с высоким содержанием железа, часто выходит за рамки простого оставления оранжевых, черных или серых пятен на сантехнике и одежде. Он часто может оставлять в воде металлический запах и привкус, а также способствует росту железоредуцирующих бактерий, что очень неприятно.

Вода с высоким содержанием железа часто также имеет повышенные уровни марганца, сероводорода (часто известного просто как сера) и мышьяка. Хороший фильтр для воды обычно может удалить утюг, а также удалить или резко уменьшить многие другие загрязнения.Железный фильтр для воды с обратной промывкой — один из наиболее распространенных способов очистки воды с высоким содержанием этого металла, и правильный фильтр может быть очень эффективным.

Типы железа в воде

Железо можно найти в воде в двух различных формах: растворимое или «двухвалентное» железо и нерастворимое или «трехвалентное» железо. Растворимое железо, то есть растворенное в воде железо, необходимо сделать нерастворимым, чтобы его можно было удалить из воды. К счастью, воздействие кислорода на железо приводит к его изменению.К сожалению, когда он становится нерастворимым в вашем доме, утюг оседает и оставляет отложения в ваших трубах и водонагревателе, а также на вашей одежде и посуде.

Хотя обычно довольно легко определить, есть ли у вас в воде железо, всегда полезно проверить ее, чтобы определить уровень железа, а также выяснить, есть ли в ней дополнительные загрязнители.

Типы железных фильтров

Существует несколько различных способов удаления железа и магния из вашей системы водоснабжения, но в US Water Systems мы рекомендуем два типа железных фильтров с обратной промывкой:

Впрыск перекиси водорода с каталитическим угольным фильтром
Железный фильтр с впрыском воздуха с опциональным впрыском озона.

Мы продаем системы обезжелезивания по всей территории США и Канады, поэтому мы должны убедиться, что рекомендуемые нами системы действительно выполняют то, что мы говорим.

Перекись водорода плюс каталитическая угольная фильтрация

Абсолютно лучший железный фильтр для всего дома, который мы рекомендуем, сочетает окисление перекиси водорода с каталитическим фильтром обратной промывки углем. Перекись водорода — чрезвычайно эффективный окислитель, благодаря которому железо, марганец и сероводород легко удаляются из воды.Этот тип фильтра работает, потому что когда железо, марганец и сероводород подвергаются воздействию кислорода, они становятся нерастворимыми — или твердыми — в воде. Когда загрязняющие вещества станут твердыми, их можно отфильтровать с помощью каталитического угольного фильтра. Каталитический уголь усиливает процесс окисления, что делает его хорошим выбором для использования в железных фильтрах для воды.

На самом деле перекись водорода впрыскивается непосредственно перед каталитическим углеродом, и каталитический углерод также действует как катализатор между h3O2 и железом, мгновенно окисляя его и отфильтровывая.Наша система перекиси водорода inFusion (на фото выше) будет отфильтровывать до 20 частей на миллион железа и даже больше, если она специально разработана для этого.

Окисление с последующей фильтрацией считается одним из наиболее эффективных способов удаления большого количества железа. Этот тип системы требует регулярного обслуживания в виде заполнения бака перекиси водорода по мере его использования, а углеродный фильтрующий материал потребует как периодической обратной промывки (выполняется автоматически), так и возможной замены через несколько лет (обычно от 4 до 5 лет. ).Впрыскивание перекиси водорода ВСЕГДА работает — это научный факт, что это отличный окислитель железа. Единственный недостаток заключается в том, что у вас будет ежегодный счет за перекись водорода, который обычно составляет от 200 до 300 долларов в год. Однако большинство людей считают, что это небольшая цена за воду, не содержащую железа.

Железные фильтры с впрыском воздуха

Железо также можно эффективно удалить с помощью окислительного железного фильтра для воды, который использует кислород воздуха в качестве окислителя для восстановления железа. Он эффективен при умеренном уровне содержания железа, серы и марганца.Это безхимическая система для удаления железа, серы и марганца. Он также доступен с опцией озона. Вместо кислорода он использует озон, который производит на месте, а озон увеличивает его способность удалять железо, серу и марганец.

У многих компаний есть железные фильтры с впрыском воздуха, но посмотрите на наши, и вы увидите, что они разные. Плохой конструкцией считается установка регулирующего клапана на верхней части резервуара, поскольку окисление железа происходит прямо в верхней части резервуара, и огромное количество «мусора» железа накапливается прямо в клапане, создавая кошмар обслуживания.

Наша система Oxi-Gen имеет клапан, установленный на стороне резервуара, так что окисление происходит в резервуаре для среды, где его можно легко отфильтровать. Это изменение конструкции резко сократило проблемы с обслуживанием на 90%. Опять же, это для умеренного количества железа. Если у вас большое количество воды или вы используете большое количество воды в день, вам следует подумать о Matrixx inFusion или Flexx inFusion, если стоимость является проблемой.

Есть много других методов удаления железа, включая аэрацию и фильтрацию Greensand Plus.Вы должны сначала начать с хорошего подробного лабораторного анализа воды, и только тогда мы сможем с уверенностью предложить раствор для удаления железа, с которым вы сможете жить. Если вы не уверены, какая система подходит вам, позвоните одному из наших сертифицированных специалистов по воде по телефону 800-608-8792, и мы будем рады помочь вам.

Приверженность прозрачности

Как правило, мы рекомендуем нашим клиентам приобрести один из наших тестов для воды перед покупкой системы. Тест отправляется в независимую стороннюю лабораторию для тестирования.Это позволяет нам предоставлять нашим клиентам независимые и объективные факты относительно основной причины их текущих проблем с водой. Что еще более важно, это позволяет нам предлагать различные решения водных проблем, с которыми сталкиваются наши клиенты. Еще лучше, если вы выберете одну из рекомендуемых нами систем, тест на воду будет использоваться в качестве кредита в размере 100 долларов США в счет покупной цены.

Системы фильтрации воды из железа и серы

Фильтровать по All1 «Fleck 2510SXT Умягчитель воды2510 sxt2510 Система SXT2510sxt2510SXT СистемаAIO системаAIO Water System Air Injection Iron SystemAir Injection Iron SystemAir Injection Oxidation SystemAir Injection Oxidation Water SystemAir Injection OxidationSystemAir Injection SystemAir Injection Water Water SystemAir Injection OxidationSystemAir Injection SystemAir Injection Water SystemAir Injection of Water filterBackwashing Iron 10Fleck 2510 Injection SystemAir Injection Water filterBackwashing Iron 10Fleck 2510 Injection SystemFleck 25 System Fleck 25 System Injection Water FilterFleck 25 Discovery Iron 10Fleck 2510 Injection SystemFleck 25 System Injection Water FileFleck 2510 Injection Iron 10Fleck 2510 Система фильтрации легкого железа Fleck 2510 SXT Система закачки воздуха Окисление Katalox Система фильтрации легкого железа AIO Система водоснабженияFleck 2510SXTfleck iron breakerfleck iron eaterfleck iron filterfleck iron filter filox systemfleck iron filter filter ag plus systemfleck iron pro 2fleck iron фильтр для удаления воды Фильтр для удаления железа Фильтр для удаления железа 2 Фильтр для удаления железа proiron master фильтр для удаления железа katalox light systemсистема удаления железаСистемы удаления железаЖелезный молотокironmasterPentair Water SoftenerPentair Water SoftenersУдаляет запах из системы удаления серы из воды системы удаления серы фильтры воды для воды фильтр для воды для удаления железа системы фильтрации воды для удаления железа установка для смягчения воды удаление серы фильтр для воды серные фильтрыводные системы для удаления железа

Сортировать по РекомендуемыеЛучшие продажиАлфавит, A-ZАлфавит, Z-APЦена, от низкой к высокойЦена, от высокой к низкойДата, от новых к старымДата, от старых к новым

Системы закачки железа и серы в воздух

Простые, легкие и не содержащие химикатов, наши системы удаления железа Fleck 2510SXT могут удалять тяжелые металлы из воды. Используя сжатый воздух, металлы в вашей воде окисляются и отфильтровываются, оставляя вам чистую воду. Если у вас есть какие-либо вопросы, какая система фильтрации воды из железа и серы лучше всего подходит для ваших нужд, , свяжитесь с нами 1-888-309-2837 , наши опытные представители службы поддержки клиентов помогут вам подобрать подходящую систему.

Удаление железа с помощью впрыска воздуха — лучший способ удалить из воды железо и серу без использования химикатов.

Железо, марганец и сера (неприятный запах тухлых яиц в воде) удаляются из питьевой воды с помощью процесса, называемого окислительной фильтрацией.В процессе нагнетания воздуха кислород используется для преобразования твердых нерастворенных загрязняющих веществ в частицы, которые можно фильтровать с помощью гранулированной среды. Системы удаления железа — это эффективный и доступный способ отфильтровать железо, серу, марганец и другие нерастворимые загрязнители.

Крупные белковые органеллы образуют новую систему секвестрации железа с высокой емкостью хранения

Существенные изменения:
Большинство комментариев касается улучшения презентации и обсуждения работы.
1) Кажется, существует системная проблема, связанная с недостаточно ранним представлением или объяснением ключевых идей и взаимоотношений. Некоторые запутанные моменты частично проясняются в конце после нескольких чтений. Но для человека, не знакомого с этими системами, и, откровенно говоря, даже для тех, кто ближе к предмету, остается без четкого представления о том, насколько разные результаты и конкретная структура следует рассматривать по сравнению с другими исследованиями триангулированных инкапсулинов и даже HK97. фаговые капсиды.Функциональность, состав, эквивалентность или различие по сравнению с различными инкапсулинами трудно усвоить; могли ли это делать другие инкапсулины, и это просто не было показано.

В нашем первоначальном представлении мы постарались включить разумное обсуждение и сравнение с другими системами. Однако мы согласны с тем, что для ученых, не знакомых с этой областью, дополнительные объяснения и обсуждения будут очень полезны. Поэтому мы включили в рукопись значительный объем дополнительной информации, в частности, сравнивая и противопоставляя наши результаты с другими системами инкапсулина.Мы включили следующие предложения:

Введение:

«До сих пор сообщалось об оперонах, участвующих в детоксикации перекиси водорода и оксида азота, а также в минерализации железа (Nichols, Cassidy-Amstutz, Chaijarasphong and Savage, 2017). Основными типами грузовых белков, описанными на сегодняшний день, являются пероксидазы DyP-типа, гемеритрины и различные классы ферритин-подобных белков (Contreras et al., 2014; Giessen and Silver, 2017; McHugh et al., 2014; Rahmanpour and Bugg, 2013). ).”

Подраздел «Общая структура грузового инкапсулина ИМЭФ»:

«Компартмент IMEF значительно больше, чем сообщалось ранее, инкапсулины и обладает числом триангуляции T = 4 вместо T = 1 (60 субъединиц, 24 нм) или T = 3 (180 субъединиц, 32 нм) и представляет собой самый большой отсек инкапсулина. сообщается на сегодняшний день (Рисунок 1 — приложение к рисунку 2E) ».

Подраздел «Общая структура грузового инкапсулина ИМЭФ»:

«Напротив, инкапсулины с Т = 1 состоят только из 12 пентамерных капсомеров, тогда как оболочка инкапсулина с Т = 3 состоит из 12 пентамерных и 20 гексамерных капсомеров.Следовательно, IMEF-система с T = 4 имеет внутренний объем на 530% и 220% больше, чем у T = 1 и T = 3 инкапсулинов, соответственно ».

Подраздел «Поры в оболочке инкапсулина IMEF»:

«Аналогичным образом, поры на осях симметрии также были зарегистрированы для систем инкапсулина с Т = 1 и Т = 3».

Подраздел «Минерализация и хранение железа IMEF-системой»:

«Таким образом, IMEF-системы способны хранить значительно больше железа, чем любая известная ферритиновая система (2000-4000 атомов Fe) (Andrews, 1998; Harrison and Arosio, 1996). ”

Следующие отрывки, в которых обсуждаются наши выводы и сравниваются их с другими известными системами, уже присутствовали в нашей первоначальной заявке:

Подраздел «Общая структура грузового инкапсулина ИМЭФ»:

«E-петли расположены на границах раздела капсомеров, и их относительная ориентация играет ключевую роль в определении общей топологии и числа триангуляции компартментов инкапсулина, о чем свидетельствует сравнение мономера IMEF T = 4 с T = 1 (Thermotoga maritima), T = 3 (Pyrococcus furiosus) и T = 7 (фаг HK97) капсидных белков (рис. 1C).”

Подраздел «Поры в оболочке инкапсулина IMEF»:

«Это похоже на отрицательно заряженные поры в ферритиновых системах, которые направляют положительно заряженное железо внутрь ферритина (Arosio et al., 2017). Ни в какой другой системе инкапсулина все поры заряжены отрицательно, что указывает на то, что поры в системе IMEF оптимизированы для притяжения и направления положительно заряженных ионов. Двукратные поры, наблюдаемые на границе раздела двух капсомеров в инкапсулинах с Т = 1 и Т = 3, отсутствуют в IMEF-системе (Nichols et al., 2017). Трехслойная пора образует самый большой канал во внутреннюю часть отсека IMEF и имеет ширину 7,2 Å в самом узком месте, что значительно больше, чем ранее сообщалось о порах инкапсулина ».

Подраздел «Поры в оболочке инкапсулина IMEF»:

«Две оси симметрии в центре гексамерных капсомеров также представляют потенциальные каналы, как это наблюдается в системах с T = 3 (Николс и др., 2017)»

Подраздел «Нековалентная кольчуга и термическая стабильность IMEF-системы»:

«Такая структура наблюдалась только в ряде вирусных капсидов, включая бактериофаг HK97, но не в бактериальной системе.В отличие от HK97, где изопептидная связь ковалентно связывает E-петли и P-домены (Duda, 1998), инкапсулин IMEF использует нековалентные взаимодействия ».

Подраздел «Структура и анализ грузового белка IMEF»:

«Этот мотив ферроксидазы IMEF отличается от известных примеров и представляет собой альтернативный способ образования межсубъединичного ферроксидазного центра (рис. 3D)».

Подраздел «Совместная сборка грузовой оболочки с помощью TP»:

«Основные сайты связывания TP, окружающие оси 2-кратной симметрии, образованы консервативными остатками P-домена и N-концевой спирали (Рисунок 2 — рисунок в приложении 2), аналогично T.maritima T = 1 система инкапсулина (Sutter et al., 2008). Для инкапсулинов T = 3 еще не идентифицирован сайт связывания TP ».

Подраздел «Минерализация и хранение железа IMEF-системой»:

«Электронная дифракция на выбранной площади (SAED) дополнительно указывает на то, что этот минерализованный материал является аморфным (Рисунок 4 — приложение к рисунку 1B, C), как и системы бактериоферритина (Andrews et al., 1993). Высокое содержание фосфора и аморфные ядра, описанные для инкапсулина IMEF, аналогичны бактериоферритиновым системам (Aitken-Rogers et al., 2004; Манн, Баннистер и Уильямс, 1986). Была выдвинута гипотеза, что аморфный материал может быть более легко мобилизован в условиях ограниченного количества железа, чем кристаллизованный минерал железа (Watt, Frankel, Jacobs, Huang and Papaefthymiou, 1992; Watt, Hilton and Graff, 2010) ».

Подраздел «Минерализация и хранение железа IMEF-системой»:

«В отличие от ферритиновых систем, инкапсулины IMEF представляют собой двухкомпонентные системы с каталитической активностью, отделенной от белковой оболочки.Грузовой белок IMEF гибко привязан и в основном располагается на расстоянии 4,5 нм от внутренней части капсида ».

2) Авторы заявляют, что «недавно открытый класс белковых органелл, называемых нанокомпартментами инкапсулина, вовлечен в микробный метаболизм железа и окислительно-восстановительный метаболизм, и до сих пор было показано, что они участвуют только в реакции на окислительный стресс (Giessen and Silver, 2017; He et al. ., 2016; McHugh et al., 2014; Sutter et al., 2008). ‘, Но процитируйте статью (McHugh, 2014), в которой хорошо задокументировано хранение железа с помощью инкапсулина. Собственная работа авторов (Giessen and Silver, 2017) ранее показала, что IMEF-Enc минерализует железо in vivo. Поэтому я считаю установленным, что инкапсулины могут функционировать в хранилище железа.

Мы согласны и соответствующим образом изменили формулировку во Введении:

«Было показано, что недавно открытый класс белковых органелл, называемых нанокомпартментами инкапсулина, участвует в микробном хранении железа и окислительно-восстановительном метаболизме (Giessen and Silver, 2017; He et al., 2016; МакХью и др., 2014; Sutter et al., 2008) ».

3) Прочие вопросы, связанные с ясностью:
— IMEF — это система или IMEF — это грузовой белок?

Мы согласны с тем, что это может сбивать с толку, учитывая тот факт, что инкапсулиновые системы часто называют в честь их грузовых белков (например, пероксидазные системы и т. Д.). Чтобы прояснить это, мы позаботились о том, чтобы мы всегда ссылались на «грузовой белок IMEF», когда говорим о фактическом грузовом белке, и на «IMEF-систему», когда ссылаемся на недавно охарактеризованную общую систему минерализации железа.

— Сохранение названия «карго-протеин» вместо названия протеина на основе гомологии и предполагаемой функции позволяет без надобности задерживать вопросы.

Мы согласны и теперь всегда ссылаемся на «грузовой белок IMEF», а не просто на «грузовой белок».

— Основное утверждение о том, какая конструкция / сборка белка производится для изучения (подраздел «Общая структура нагруженного грузом инкапсулина IMEF»), мы произвели гомогенные нагруженные грузом инкапсулины IMEF ».Что это обозначает? Какие белки экспрессировались?

Для пояснения к основному тексту добавили следующее:

Подраздел «Общая структура грузового инкапсулина ИМЭФ»:

«Используя рекомбинантную систему для экспрессии двухгенного оперона IMEF, содержащего ген карго-белка IMEF и ген капсидного белка инкапсулина, мы получили гомогенные нагруженные грузом инкапсулины IMEF (рисунок 1 — рисунок в приложении 1B)».

— Подраздел «Общая структура нагруженного грузом инкапсулина IMEF»: «о чем свидетельствует сравнение мономера IMEF T = 4 с капсидными белками T = 1, T = 3 и T = 7.«Какие капсидные белки? Это относится ко всем белкам инкапсулина и HK97 или к чему-то еще?

Мы добавили информацию о видах в основной текст, чтобы прояснить, о каких капсидных белках идет речь.

— Есть места, где «the», вероятно, должно быть вместо «a», где новая идея не была представлена ранее. [подраздел «Общая структура нагруженного карго инкапсулина IMEF» о гибкости линкера в грузовом белке].

Мы внесли предложенное изменение.

— В подразделе «Структура и анализ грузового белка IMEF» говорится, что филогенетический анализ показывает, что IMEF является членом суперсемейства Flp, но не может быть обнаружен на уровне последовательности. Что здесь имеется ввиду? Что белок IMEF имеет сходство последовательностей с другими белками, чьи структуры были известны и могут быть отнесены к суперсемейству Flp, несмотря на то, что он не может обнаружить сходство последовательностей с другими членами Flp?

Низкое сходство последовательностей грузового белка IMEF с членами суперсемейства Flp действительно может быть обнаружено с помощью выравнивания последовательностей.Однако невозможно было обнаружить какие-либо остатки или мотивы, образующие ферроксидазный центр, исключительно на основе последовательности. Трехмерная структура была необходима, чтобы определить, какие остатки участвовали в образовании центра ферроксидазы, что затем позволило нам вернуться к последовательности и обозначить новый мотив ферроксидазы в грузовом белке IMEF. Соответственно мы изменили текст:

Подраздел «Структура и анализ грузового белка IMEF»:

«Филогенетический анализ показал, что белок-груз IMEF является членом суперсемейства Flp и наиболее тесно связан с белками Dps (рис. 3A и дополнительный файл 3), но никакие известные мотивы ферроксидазы не могут быть обнаружены на основе одной только первичной последовательности (Andrews, 2010).”

Также необходимо решить несколько технических вопросов:
4) Следующие пункты могут быть адресованы изменениям текста:
— Проблема усреднения симметрии и ее предполагаемое влияние на определенные части конструкции, такие как груз, не решаются чисто (см. Подраздел «Общая структура инкапсулина IMEF с грузом»; подраздел «Совместная сборка грузовой оболочки с помощью TP» »). Авторы делают вывод о гибкости в некоторых случаях, когда отсутствие симметрии икосаэдра в присутствии усреднения, вероятно, будет иметь такой же эффект.Как белок-груз выжил бы при усреднении, если бы он находился в виде единственного димера, связанного с пентамером в вершине икосаэдра?

Мы согласны с тем, что с этим можно было бы справиться более четко, и соответственно изменили текст:

Подраздел «Общая структура грузового инкапсулина ИМЭФ»:

«Никакой связи между грузом и плотностью оболочки не видно, вероятно, из-за усреднения или гибкости линкера из 37 аминокислот, предшествующего нацеливающему пептиду IMEF, который направляет и закрепляет груз IMEF во внутренней части оболочки.Усреднение и гибкость линкера, вероятно, также способствуют более низкому разрешению, наблюдаемому для внутренних плотностей IMEF ».

— В подразделе «Минерализация и хранение железа системой IMEF» неясна логика проницаемости оболочки и формы кинетических кривых.

Чтобы решить этот вопрос, мы расширили наше объяснение временных кривых ферроксидазы следующим образом:

Подраздел «Минерализация и хранение железа IMEF-системой»:

«Однако анализ инкапсулина IMEF, нагруженного грузом, дает типичную кривую гиперболического ферментного катализа.Эти наблюдения подразумевают, что оболочка инкапсулина контролирует поток железа внутрь отсека, что приводит к контролируемой и низкой концентрации растворимого железа во внутренней части инкапсулина. Следовательно, белок-груз IMEF способен ферментативно окислять большую часть двухвалентного железа до того, как неконтролируемая автокаталитическая минерализация может привести к массовому осаждению железа, которое, вероятно, разрушит функцию хранения железа в IMEF-системе (рисунок 4 — рисунок в приложении 4) ».

— В подразделе «Минерализация и хранение железа системой IMEF» идея «направленного в поры» противопоставляется диффузии в следующей фразе.Но предполагаемый перенос пор здесь, по-видимому, диффузный. Физические идеи необходимо изложить более тщательно.

Мы согласны с тем, что формулировка была непонятной, и изменили ее соответствующим образом:

Подраздел «Минерализация и хранение железа IMEF-системой»:

«Это говорит о том, что, как только железо попадает внутрь инкапсулина через поры, оно диффундирует к активному центру ферроксидазы груза IMEF, что делает необходимым строго контролировать внутреннюю концентрацию железа, чтобы предотвратить неконтролируемую минерализацию.”

— Отсутствуют основания для утверждения в подразделе «Общая структура нагруженного грузом инкапсулина IMEF» о наблюдаемом конформационном разнообразии, важном для функции пор.

Согласны и соответственно изменили текст:

Подраздел «Общая структура грузового инкапсулина ИМЭФ»:

«Петли A-домена образуют поры-компартменты и, вероятно, адаптированы для оптимизации конкретной функции данного инкапсулина, например детоксикации ROS или минерализации железа.Кроме того, карты локального разрешения показывают, что петли E и петли A-домена представляют собой наиболее гибкие части оболочки, что предполагает определенную структурную гибкость пор, образованных петлями A-домена (Рисунок 1 — рисунок в приложении 4) ».

— В подразделе «Нековалентная кольчуга и термическая стабильность системы IMEF» отсутствие патентной поры не свидетельствует о закрытой поре.

Согласны и изменили формулировку:

Подраздел «Поры в оболочке инкапсулина IMEF»:

«Это наблюдение в сочетании с гибкостью, наблюдаемой для петель вокруг осей 2- и 5-кратной симметрии на картах локального разрешения (Рисунок 1 — рисунок в приложении 4), может указывать на наличие закрытых пор в инкапсулинах, которые могут регулировать поток ионов в компартмент. внутренняя, как и некоторые ферритины (Theil, Liu, Tosha, 2008).”

— Требуется большая осторожность в отношении ионов и плотности в центральных областях олигомеров капсида. Во-первых, усреднение часто подчеркивает шум на осях симметрии. Но в дальнейшем идентичность / заряд любых молекул там совершенно неизвестны; плотность может быть, например, водой.

Соглашаемся и изменили текст на:

Подраздел «Поры в оболочке инкапсулина IMEF»:

«Дополнительная крио-ЭМ плотность наблюдается в центре как 3-кратных, так и 5-кратных пор.Это может быть результатом усреднения акцентирующего шума на осях симметрии или потенциально представлять связанные ионы (например, Fe ^{2 + / 3 +}) или даже молекулы воды ».

5) Авторы обсуждают вероятность того, что характеристики крио-ЭМ карты, включая плотности IMEF, являются артефактами усреднения, что почти наверняка так. Это может быть смягчено расширением симметрии (relion_particle_symmetry_expand) и сфокусированной классификацией / уточнением для более четкой картины белка IMEF в оболочке инкапсулина.Это несущественно, но значительно укрепит документ.

Мы благодарим рецензентов за это прекрасное предложение. Мы выполнили предложенный анализ и включили дополнительное приложение к рисунку (рисунок 1 — приложение к рисунку 3), а также новый абзац в основной текст и раздел «Материалы и методы»:

Подраздел «Общая структура грузового инкапсулина ИМЭФ»:

«Для дальнейшего исследования и лучшего определения плотности груза мы применили подход, сочетающий расширение симметрии и целенаправленную классификацию с вычитанием остаточного сигнала (рисунок 1 — приложение к рисунку 3). Этот подход позволил разделить плотности груза, связанные в немного разных местах, что указывает на то, что симметрия, наблюдаемая для плотностей груза (рис. 1b), является результатом усреднения. Наблюдаемые несимметричные плотности все еще слабы по сравнению с плотностью оболочки. При низких пороговых значениях видны возможные связи между плотностями груза и оболочкой, потенциально представляющими связующее звено, соединяющее груз с привязанным TP (рисунок 1 — приложение к рисунку 3) ».

Подраздел «Расширение симметрии и сфокусированная классификация»:

«В попытке лучше определить плотность груза внутри оболочки инкапсулина мы использовали подход, сочетающий расширение симметрии и целенаправленную классификацию с вычитанием остаточного сигнала.Перед расширением симметрии и сфокусированной классификацией частицы были объединены в ячейку размером 192 с соответствующим размером пикселя 3,41 Å. После уточнения собранных в бункеры частиц с икосаэдрической симметрией была сгенерирована маска с фильтром нижних частот 60 Å гексамерного инкапсулинового корпуса с соответствующей плотностью груза (Рисунок 1 — приложение к рисунку 3A). Расширение симметрии было выполнено с помощью relion_particle_symmetry_expand, указав симметрию «I» для создания нового стека частиц с увеличенным в 60 раз числом частиц.Вычитание остаточного сигнала выполнялось, как описано ранее (Bai, Rajendra, Yang, Shi and Scheres, 2015), для вычитания плотности оболочки инкапсулина и плотности груза за пределами маски с фильтром нижних частот 60 Å из набора данных с расширенными симметричными частицами (Рисунок 1 — дополнение к рисунку 3B. ). Затем в Relion3.0 была проведена сфокусированная классификация без выравнивания и без применения симметрии для определения плотности груза, связанного в различных конфигурациях с оболочкой инкапсулина, и потенциальных связей между грузом и целевым пептидом (рис. 1 — приложение к рисунку 3C).”

https://doi.org/10.7554/eLife.46070.032

Системно-биологический подход к метаболизму железа

Adv Exp Med Biol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 13 июня.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4464783

NIHMSID: NIHMS695501

J. Chifman

¹ Департамент биологии рака, Уэйк-Форест Салем NC 27157 США

Р. Лаубенбахер

² Центр количественной медицины, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут, 06030 США

S.V. Torti

³ Департамент молекулярной биологии и биофизики, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, CT 06030 США

¹ Департамент биологии рака, Медицинская школа Уэйк Форест, Уинстон Салем, Северная Каролина 27157 США

² Центр количественной медицины, Медицинский центр Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут, 06030 США

³ Отделение молекулярной биологии и биофизики, Центр здоровья Университета Коннектикута, Фармингтон, штат Коннектикут, 06030 США,

^* Автор для переписки: Suzy V.Торти, доктор философии, Департамент молекулярной биологии и биофизики, Центр здоровья Университета Коннектикута, 263 Farmington Ave, Farmington CT 06030-3305, тел .: 860-659-6503, ude.chcu@itrots Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступен в Adv Exp Med Biol См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Железо имеет решающее значение для выживания почти всех живых организмов. Однако чрезмерно низкий или высокий уровень железа вреден и способствует широкому спектру заболеваний.Недавние успехи в изучении метаболизма железа выявили множество сложных путей, которые необходимы для поддержания гомеостаза железа. Кроме того, регуляция железа включает процессы на нескольких уровнях, от субклеточного до организменного. Эта сложность делает решающим подход к системной биологии с его технологией вычислительных моделей, основанной на математическом описании систем регулирования. Системная биология может представлять собой новую стратегию понимания дисбаланса метаболизма железа и их основных причин.

Ключевые слова: гидроксильный радикал, гем, фагоцитоз, постоянная скорость распада, сети Петри, гомеостаз, трансферрин, эритроидный костный мозг, эритроциты, фагоцитоз, плазма, непрерывная и дискретная модели

Введение

Нарушение регуляции метаболизма железа играет важную роль. роль в широком спектре заболеваний [1], и понимание этой роли имеет решающее значение для поиска терапевтических средств. К счастью, за последнее десятилетие были раскрыты некоторые ключевые механизмы, участвующие в регуляции железа, и начинает вырисовываться более полная картина регуляции железа [2].Однако дело усложняется тем фактом, что регуляция железа включает процессы на масштабах от организма до субклеточных компартментов, каждый из которых взаимодействует с другими. На каждой шкале система управления использует несколько переплетенных контуров обратной связи, которые также пересекают шкалы. Таким образом, очень важно, чтобы, с одной стороны, мы понимали метаболизм железа как многомасштабную систему управления, а с другой стороны, мы вышли за рамки чисто описательной статической характеристики этой системы управления.

Системная биология предоставляет подход и набор инструментов для удовлетворения обоих этих требований. Системная биология объединяет отдельные компоненты системы, связывая их вместе посредством их взаимодействия. Это достигается за счет использования вычислительных моделей, которые способны синтезировать все различные взаимодействия между компонентами в динамическую систему, которая фиксирует глобальное динамическое поведение. В частности, такое динамическое представление системы позволяет интегрировать регулирующие события в различных масштабах.Затем системная динамика может быть исследована с использованием вычислительной модели в качестве виртуальной лаборатории с целью формулирования гипотез, которые затем могут быть проверены в лаборатории.

Этот обзор начинается с описания метаболизма железа на системном и внутриклеточном уровнях и обсуждает некоторые из наиболее важных заболеваний, связанных с нарушением регуляции железа. Затем мы рассматриваем системную биологию и описываем некоторые вычислительные модели метаболизма железа на обоих уровнях. Наша цель — представить несколько различных подходов к построению вычислительных моделей, а также преимущества и недостатки различных методов.

Метаболизм железа

Самые ранние сообщения о присутствии железа в крови относятся еще к 18 ^-му веку, но только в конце 1930-х годов появились первые сообщения о метаболизме железа на молекулярном уровне, а не до 1958 г. был опубликован первый всеобъемлющий обзор абсорбции железа [3,4]. Совсем недавно основные открытия сформировали наше нынешнее представление о метаболизме железа. К ним относятся открытие TfR, рецептора трансферрина в 1970-х, открытие регуляторной оси IRE / IRP в 1980-х и открытие HFE, гена, мутировавшего при наследственном гемохроматозе, в 1996 году [5-7].Возможно, наиболее плодотворным открытием последних лет стало открытие в начале 2000-х гг. Долгоживущего гормона, регулирующего железо, гепсидина и его мишени ферропортина [8–13]. Теперь очевидно, что многие связанные с железом расстройства связаны с генетическими нарушениями, которые влияют на ось гепсидин-ферропортин . Тем не менее наши знания биологии железа остаются неполными.

Важность железа почти для всех живых организмов неоспорима; железо необходимо для транспорта кислорода, производства энергии, синтеза ДНК и клеточного дыхания.Например, железо является компонентом гемоглобина, переносчика кислорода, который переносит кислород из легких в периферические ткани, а затем переносит углекислый газ обратно в легкие. Точно так же железо является составной частью миоглобина, белка, запасающего кислород, который обеспечивает кислородом мышечную ткань. В то же время избыток железа может быть токсичным из-за способности железа находиться в различных степенях окисления. Способность железа к окислительно-восстановительному циклу может способствовать образованию гидроксильных или липидных радикалов, которые, в свою очередь, могут повредить белки, ДНК и липиды.Чтобы поддерживать гомеостаз железа как на системном, так и на клеточном уровнях, позвоночные разработали сложный механизм для контроля потребления, хранения, утилизации и рециркуляции железа. Наше понимание болезней, связанных с железом, зависит от наших знаний о гомеостазе железа.

Системный гомеостаз железа

Взрослый хорошо питающийся человек содержит примерно 3-5 г железа. Почти 60% этого железа входит в состав гемоглобина, а 10% — в миоглобин мышц. Остальное хранится в гепатоцитах и ретикулоэндотелиальных макрофагах.Механизм выведения железа из организма неизвестен. Примерно 1-2 мг железа ежедневно теряется с потом, кровопотерей, слущиванием эпителиальных клеток кишечника и шелушением. Чтобы компенсировать эту потерю, организм поглощает около 1-2 мг пищевого железа в день, но для синтеза гемоглобина требуется 20-25 мг железа в день. Чтобы поддерживать синтез гемоглобина и другие метаболические процессы, железо необходимо повторно использовать и жестко регулировать в системе. Циркулирующий пептидный гормон , гепсидин вместе со своим рецептором ферропортином в первую очередь поддерживает системный гомеостаз железа, тогда как регулирующие железо белки играют главную роль в контроле внутриклеточного гомеостаза железа.Недавно была идентифицирована внутриклеточная железная сеть, состоящая из 151 химического вида и 107 реакций и транспортных ступеней [2]. Здесь представлены только ключевые особенности; для получения более подробной информации, исчерпывающих обзоров и текущих достижений читателю рекомендуется ознакомиться со статьями [2,14–19].

Поглощение железа

Неорганическое негемовое железо доступно во многих пищевых продуктах, например, в яйцах и овощах, и абсорбируется двенадцатиперстными энтероцитами. Ферриредуктаза, Cybrd1 (DcytB), восстанавливает негемовое железо до Fe ²⁺ до того, как оно транспортируется через клеточную мембрану с помощью переносчика двухвалентного металла 1 , DMT1 (SLC11A2) [20–24]. Поглощение гемового железа, содержащегося в красном мясе, до конца не изучено. Как только гемовое железо абсорбируется, оно транспортируется в цитозоль и высвобождается гемоксигеназой 1 (HO1) [25]. Избыточное внутриклеточное железо хранится в запасном белке ферритине. Ферритин окисляет и связывает избыточное двухвалентное железо с образованием минерального ядра ферригидрита [26,27]. Железо, содержащееся в ферритине энтероцитов, теряется через несколько дней в результате слущивания эпителиальных клеток кишечника. Пищевое цитозольное железо экспортируется в плазму базолатеральным экспортером железа , ферропортином (Fpn, SLC40A1) [8,9,11].Для экспорта железа из энтероцитов в кровообращение требуется ферроксидаза , гепестин (HEPH), оксидаза с множеством меди, которая окисляет Fe ²⁺ до Fe ³⁺ [28]. В плазме Fe ³⁺ циркулирует связанным с трансферрином (Tf), гликопротеином, который имеет два сайта связывания для трехвалентного железа и поддерживает железо в растворимой форме. Открытие трансферрина как переносчика железа в плазме относится к 1946 г. [29]. Трансферрин выполняет две важные функции: ограничивает образование токсичных радикалов и доставляет железо в клетки.У здоровых людей около 1/3 трансферрина насыщено железом. Концентрация железа у здоровых взрослых составляет примерно 14-32 мкмоль / л, при этом практически все циркулирующее железо связано с Tf. В условиях перегрузки железом накапливается несвязанное трансферрином железо (NTBI). Считается, что NTBI вносит существенный вклад в патологию, связанную с перегрузкой железом [17].

Таблица 10.1

Уровни насыщения трансферрина

9045% Нормальный

Насыщение трансферрина (%)	Клиническая интерпретация
<16%	Дефицит железа
45% –60%	Признаки перегрузки железом
> 60%	Перегрузка железом

Утилизация, переработка и хранение железа

Основным потребителем железа является костный эрит. костный мозг, , и большая часть этого железа поступает из внутренней рециркуляции тканями макрофагов , преимущественно макрофагов селезенки.Эритробласты приобретают железо через повсеместно распространенный белок, экспрессируемый на поверхности клетки, рецептор трансферрина 1, , TfR1. Посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза TfR1 переносит нагруженного железом Tf (Holo-Tf) в закисленные эндосомы, где железо диссоциирует от трансферрина с помощью шести трансмембранных эпителиальных антигенов простаты (STEAP) и выходит из эндосомы через DMT1 [ 30]. Трансферрин и рецептор трансферрина возвращаются обратно на поверхность клетки.Железо импортируется в митохондрии из внутриклеточных компартментов белком внутренней мембраны митоферрин 1 с образованием гема, большая часть которого затем используется для производства гемоглобина [31]. Поскольку избыток гема токсичен и может привести к апоптозу, необходимо наличие механизмов для поддержания гема на соответствующем уровне. Было высказано предположение, что клеточный рецептор вируса лейкемии кошек подгруппы C (FLVCR) и АТФ-связывающий кассетный белок G2 (ABCG2) экспортируют избыток гема, хотя это не совсем понятно [32,33].

Макрофаги повторно захватывают железо из стареющих и поврежденных эритроцитов, сначала фагоцитируя эритроциты, а затем катаболизируя гем с помощью гемоксигеназы для высвобождения железа. Двухвалентное железо экспортируется в плазму через экспортер железа , ферропортин (SLC40A1), а неиспользованное железо хранится в макрофагах, в основном в ферритине [15,17,34]. Еще одно важное место хранения железа — это печень; Большая часть железа, поступающего в печень, хранится в ферритине и может быть мобилизована, когда это необходимо организму.Гепатоциты приобретают Holo-Tf через два рецептора, TfR1 и TfR2, но считается, что TfR2 действует в основном как «сенсор» насыщения трансферрина и имеет гораздо более низкое сродство к Holo-Tf, чем TfR1 [35–37]. Наиболее важно то, что когда уровни сывороточного железа превышают способность связывания трансферрина, печень становится основным местом хранения железа, не связанного с трансферрином (NTBI) [15]. Механизм, с помощью которого гепатоциты приобретают NTBI, полностью не изучен; Одним из кандидатов на поглощение NTBI является транспортер цинка Zip14 (SLC39A) [38].Другие ткани, такие как сердце и поджелудочная железа, представляют собой места накопления железа при перегрузке железом, и также предполагается, что они имеют механизмы для поглощения NTBI.

Регуляция системного гомеостаза железа

Чтобы избежать перегрузки или дефицита железа, организм должен поддерживать внутреннее равновесие железа и делать железо доступным только тогда и там, где это необходимо. Циркулирующий пептидный гормон , гепсидин является ключевой молекулой, регулирующей системный гомеостаз железа. Он преимущественно продуцируется печенью, хотя исследования показывают, что другие ткани также производят гепсидин [12,13].Уровни гепсидина изменяются в ответ на физиологические стимулы, влияющие на гомеостаз железа, такие как перегрузка железом, запасы железа в печени, воспаление, дефицит железа, эритропоэтическая активность и гипоксия. Более высокий уровень гепсидина снижает всасывание железа и наоборот.

Гепсидин модулирует уровень железа в сыворотке и контролирует насыщение трансферрина, ингибируя высвобождение железа из двенадцатиперстных энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов (). Точнее, гепсидин регулирует отток железа путем связывания с экспортером железа ферропортином, запуская его интернализацию и деградацию в лизосомах [39].Механизм обеспечивается с помощью Janus kinase 2 (Jak2), которая связывается с комплексом ферропортин-гепсидин, фосфорилирует ферропортин и нацеливается на ферропортин для деградации [40]; также описан убиквитин-опосредованный путь деградации ферропортина [41,42].

Системный гомеостаз железа

Неорганическое негемовое железо всасывается энтероцитами двенадцатиперстной кишки. В плазме циркулирует железо, связанное с трансферрином (Tf). Основным потребителем железа является эритроидный костный мозг , и большая часть этого железа поступает из внутренней рециркуляции тканями макрофагов , преимущественно макрофагов селезенки.Печень — главное хранилище железа. Железо, поступающее в печень, хранится в ферритине и может быть мобилизовано, когда это необходимо организму. Некоторое количество железа входит в состав других тканей. Гепсидин регулирует системный гомеостаз железа, ингибируя высвобождение железа из энтероцитов двенадцатиперстной кишки, макрофагов и гепатоцитов.

Регуляция транскрипции гепсидина

На экспрессию гепсидина в печени в первую очередь влияют механизмы транскрипции, опосредованные семейством факторов транскрипции костного морфогенетического белка (BMP) и другими сигнальными компонентами, которые являются членами семейства TGF-β лиганды [43].Недавние исследования показывают, что основным регулятором гепсидина является BMP6, уровень которого увеличивается в ответ на запасы железа в печени [44,45]. BMP связывается со своим рецептором (BMP-R) и корецептором hemojuvelin (HJV), гликозилфосфатидилинозитол-связанным белком [43]. Это взаимодействие индуцирует фосфорилирование белков R-SMAD и последующее образование активных транскрипционных комплексов с участием ко-регулятора SMAD4, которые связываются с BMP-чувствительными элементами в промоторе гепсидина [46]. Мембранный рецептор neogenin (NEO1) усиливает передачу сигналов BMP и экспрессию гепсидина, возможно, за счет стабилизации HJV [47,48].Трансмембранная сериновая протеаза TMPRSS6 расщепляет HJV, инактивирует его и, следовательно, ингибирует продукцию гепсидина [49].

Другой механизм регуляции гепсидина включает белков гемохроматоза (HFE). Было предложено, чтобы HFE действовал как переключатель между двумя датчиками голо-Tf, TfR1 и TfR2. В этой модели высокие концентрации holo-Tf вытесняют HFE из TfR1 и допускают взаимодействие HFE с TfR2. Комплекс HFE / TfR2 затем способствует транскрипции гепсидина посредством неизвестного механизма [50–52].

Экспрессия гепсидина также индуцируется воспалительным цитокином , интерлейкином-6 (IL-6) и другими цитокинами путем активации STAT3 , преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 [53–55]. STAT3 связывается со специфическими последовательностями промотора HAMP. Считается, что индукция гепсидина, опосредованная цитокинами, способствует гипоферемии, которая часто сопровождает хронические инфекции, острое воспаление и рак [56].

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в определении ключевых игроков в регуляции гепсидина, идентификация критических компонентов, участвующих в передаче сигналов гепсидина, и их функциональных взаимоотношений далека от завершения.Упомянутые выше механизмы регуляции гепсидина изображены на фиг.

Регуляция транскрипции гепсидина

Регуляция гепсидина путями BMP / SMAD и IL-6 / STAT3. На экспрессию гепсидина в печени в основном влияют механизмы транскрипции, опосредованные семейством BMP, в первую очередь BMP6. BMP связывается со своим рецептором (BMPR) вместе с корецептором HJV. Это взаимодействие индуцирует фосфорилирование белков R-SMAD, которые взаимодействуют с общим медиатором SMAD4, связывают определенные последовательности в промоторе гепсидина и запускают транскрипцию гена гепсидина (HAMP).NEO1 может усиливать передачу сигналов BMP, взаимодействуя с HJV. TMPRSS6 негативно регулирует гепсидин, расщепляя HJV. Экспрессия гепсидина также индуцируется IL-6 через активацию STAT3. STAT3 связывается со специфическими последовательностями промотора HAMP. TfR2 и HFE также участвуют в активации гепсидина через механизмы, которые не полностью определены.

Внутриклеточный гомеостаз железа

Свободное двухвалентное железо может быть токсичным, поскольку оно способствует образованию гидроксильного радикала в результате реакции Фентона.Следовательно, внутриклеточное железо должно поддерживаться так же тщательно, как и системное железо. Регуляторный механизм, который координирует внутриклеточное поглощение, утилизацию, хранение и выведение железа, сосредоточен на регуляторных белках железа (IRP) и использует железо-чувствительных элементов (IRE). Далее следует краткое описание механизма «родовой клетки » , который охватывает пути, которые постоянно наблюдались во многих типах клеток (). Более подробную информацию можно найти в [2].

Внутриклеточный гомеостаз железа типичной клетки

Клетки приобретают железо преимущественно через TfR1. Трехвалентное железо восстанавливается до Fe ²⁺ трансмембранным семейством металлоредуктаз (STEAP). DMT1 затем облегчает транспортировку двухвалентного железа из эндосом в цитоплазму. В некоторых ячейках, например энтероцитов, DMT1 участвует в транспорте внеклеточного железа. DcytB восстанавливает негемовое железо до Fe ²⁺ перед его переносом через клеточную мембрану.После выхода из эндосомы железо попадает в так называемый «пул лабильного железа » (LIP). Ферропортин (Fpn) считается единственным экспортером двухвалентного железа. Было высказано предположение, что диетическое гемовое железо может поступать через SLC48A1 и экспортироваться через FLVCR. Механизм, с помощью которого гем перемещается в митохондрии (основное место утилизации железа) и из них, плохо изучен. Двухвалентное железо импортируется в митохондрии для включения в биоактивный гем с помощью переносчика SLC митоферрина (Mfrn).Железо, которое не экспортируется или не используется, хранится в ферритине (Ft).

Импорт железа

Клетки млекопитающих приобретают железо преимущественно через рецептор трансферрина 1 (TfR1). После связывания Holo-Tf с TfR1 связанный с Tf Fe поглощается рецептор-опосредованным эндоцитозом в подкисленные эндосомы, где трехвалентное железо восстанавливается до Fe ²⁺ трансмембранным семейством металлоредуктаз (STEAP) [30]. Переносчик двухвалентного металла 1 , DMT1, затем облегчает перенос двухвалентного железа из эндосом в цитоплазму. В некоторых ячейках, например В энтероцитах DMT1 также находится на поверхности клетки и участвует в транспорте внеклеточного железа. Стоит отметить, что роль белков STEAP изучена и четко определена в гепатоцитах, макрофагах, эритроидных клетках и эритробластах, тогда как их роль в периферических тканях требует дальнейшего изучения [14]. После выхода из эндосомы железо попадает в так называемый «пул лабильного железа » (LIP), цитозольный пул слабосвязанного железа, доступного для различных взаимодействий с другими молекулами.

Было высказано предположение, что диетическое гемовое железо транспортируется с помощью белка-носителя гема 1 (SLC46A1) [57], но другое исследование продемонстрировало, что SLC46A1 является важным переносчиком фолиевой кислоты [58,59]. Годом позже SLC48A1 был идентифицирован как возможный кандидат на импорт гема [60]. Некоторые клетки, например макрофаги, приобретают гем косвенно, фагоцитируя эритроциты и катаболизируя гем с высвобождением железа. Гепатоциты обладают множеством механизмов проникновения железа, включая TfR2 и возможный переносчик железа, не связанного с трансферрином (NTBI), переносчик цинка Zip14 (SLC39A) [38].

Экспорт железа

Хотя не существует известного механизма выведения железа из организма, существует хорошо организованная и контролируемая регуляция выведения железа из клеток. Ферропортин , расположенный на плазматической мембране, экспрессируется в широком спектре типов тканей человека и считается единственным экспортером двухвалентного железа [8,9,11,34]. Это требует скоординированных усилий ферроксидаз (церулоплазмина и / или гефестина), чтобы способствовать окислению железа и нагрузке на трансферрин.Как упоминалось выше, клетки также экспортируют железо в форме гема через FLVCR и ABCG2 [32,33].

Утилизация и хранение железа

Основным местом утилизации железа является митохондрия, где железо используется в синтезе гема и кластерных простетических групп железо-сера (Fe / S), но понимание механизма перемещения железа внутри клетки еще неполный. Железо импортируется в митохондрии для включения в биоактивный гем с помощью транспортера SLC митоферрин (SLC25A37) [31].Внутриклеточный гем регулирует собственное производство посредством дельта-аминолевулинатсинтазы (ALAS) и его деградацию путем индукции гемоксигеназы (HO1) [61,62]. После синтеза гем по неизвестному механизму экспортируется в цитозоль для интеграции в белки.

Двухвалентное железо, которое не экспортируется или не используется, хранится в ферритине , , цитозольном белке, основная функция которого заключается в окислении и связывании избытка двухвалентного железа с образованием ферригидритного минерального ядра.Ферритин представляет собой полимер из 24 субъединиц, состоящий из тяжелых (ферритин H) и легких (ферритин L) полипептидных цепей в различных соотношениях. Субъединичный состав ферритина зависит от типа клеток и физиологического статуса [27]. Каждый белок ферритина может накапливать до 4500 атомов железа. Поскольку свободное железо может способствовать образованию активных форм кислорода, ферритин имеет решающее значение для предотвращения железо-опосредованного повреждения клеток, удерживая избыток железа в нереактивной форме.

Регуляция внутриклеточного железа

Внутриклеточный гомеостаз железа посттранскрипционно регулируется с помощью регуляторных белков железа IRP1 (ACO1) и IRP2 (IREB2) в ответ на изменение уровня железа.Для всестороннего обзора читателю рекомендуется обратиться к [7,18].

IRP1 и IRP2 проявляют свои эффекты путем связывания с железо-зависимыми элементами, (IRE), цис- регуляторными шпильками, которые присутствуют в нетранслируемых областях (UTR) мРНК, участвующих в метаболизме железа. МРНК, кодирующие ферритин, ферропортин, ALAS2, митохондриальную аконитазу (ACO2) и индуцируемый гипоксией фактор 2α, (HIF2α), содержат один IRE в своих 5’UTR.МРНК, кодирующая TfR1, содержит несколько IRE в пределах 3 ‘UTR, тогда как мРНК, кодирующие DMT1, гомолог A цикла деления клеток 14 A (Cdc14A), гидроксикислотоксидазу 1 (HAO1) и MRCKα содержат одну IRE в своих 3′ UTRs.

Когда уровни внутриклеточного железа низкие, регуляторные белки железа связываются с IRE с высоким сродством. Связывание IRP с IRE 5′-UTR ингибирует трансляцию ферритина и ферропортина, в то время как связывание с IRE 3′-UTR приводит к стабилизации мРНК импортера железа TfR1, таким образом повышая уровни цитоплазматического железа.В богатых железом клетках регулирующий эффект IRP прекращается: IRP2 нацелен на деградацию, а IRP1 приобретает завершенный кластер серы железа, который препятствует связыванию IRE (). Роль регуляции IRP в механизмах и функциях других IRE-содержащих мРНК изучена менее полно.

Регуляция внутриклеточного железа

Заболевания метаболизма железа

Железо необходимо для транспорта кислорода, производства энергии, синтеза ДНК и клеточного дыхания. Соответственно, чрезмерно низкий или высокий уровень железа вреден и приводит к широкому спектру заболеваний.

Избыток / дефицит железа является наследственным или приобретенным. Уровни железа могут быть изменены из-за наличия мутировавших генов, диеты, содержащей несоответствующее количество железа (недостаточное или избыточное), переливания эритроцитов, инъекций железа, чрезмерной кровопотери, снижения потребления или всасывания железа в кишечнике и гемолиза. .

Перегрузка железом

Избыток железа приводит к отложению железа в жизненно важных органах, таких как печень, сердце, поджелудочная железа и эндокринные железы.Это способствует образованию гидроксильных или липидных радикалов, которые повреждают белки, ДНК, клеточные мембраны и могут привести к гибели клеток. При отсутствии лечения хроническая перегрузка железом увеличивает риск цирроза печени, рака, гипогонадизма, артрита, сердечной аритмии, сердечной недостаточности, дегенерации сетчатки, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона) и преждевременной смерти. Лечение перегрузки железом включает флеботомию и хелатирующую терапию железом [63].

Наследственный гемохроматоз

Гемохроматоз является наиболее распространенным генетическим заболеванием, вызывающим перегрузку железом и возникает в результате мутаций в нескольких генах, каждый из которых влияет на регуляторную ось ферропортин / гепсидин (14,16,17).Основной характеристикой этого расстройства является повышенное всасывание пищевого железа и его накопление в печени, сердце, поджелудочной железе, железах внутренней секреции, тканях и суставах, где оно вызывает травмы и дисфункцию органов, как описано выше. На сегодняшний день исследователи идентифицировали пять мутировавших генов, связанных с гемохроматозом, которые можно разделить на два случая: дефицит гепсидина и устойчивость к гепсидину [16].

Таблица 10.2

Гены, участвующие в нарушениях, связанных с железом

6906690plas689 Ферропортин ингибирует выработку гепатита 90, что приводит к 90V686

Нарушение	Гены	Белок	Функция белка
Гемохроматоз
Гемохроматоз	TfR2	Рецептор трансферрина 2	Датчик Holo-Tf; при высоких уровнях Tf взаимодействие HFE с TfR2 увеличивается, способствуя экспрессии гепсидина
Ювенильный гемохроматоз	HJV	Гемоджувелин	Участвует в регуляции транскрипции гепсидина; Корецептор BMP
Ювенильный гемохроматоз	HAMP	Гепсидин	Регулирует уровни сывороточного железа; регулирует отток железа, связываясь с ферропортином, экспортирующим железо, вызывая его интернализацию и деградацию
Гемохроматоз (устойчивость к гепсидину)	SLC40A1	Ферропортин	Экспортер железа 90mia90
Гипотрансферринемия	TF	Трансферрин	Гликопротеин с двумя сайтами связывания трехвалентного железа
IRIDA	TMPRSS6	Матриптаза-2

Дефицит гепсидина

Мутации в генах, кодирующих HFE, TfR2, гемоювелин (HFE2, HJV) и гепсидин (HAMP), вызывают гемохроматоз, инактивируя путь, который активирует гепсидин. Наиболее распространенная и легкая форма наследственного гемохроматоза (HH) возникает из-за миссенс-мутации гена HFE, который не является полностью пенетрантным и находится под влиянием факторов окружающей среды и других генетических факторов [5,64]. Тяжелая и менее распространенная форма HH с чрезвычайно низким уровнем гепсидина или его отсутствием — это ювенильный гемохроматоз (мутации в генах HJV или HAMP), который приводит к гипогонадизму, сердечной недостаточности и смерти [65–67]. Другая редкая форма HH, но менее тяжелая, вызвана мутацией в гене TfR2 [68].

Устойчивость к гепсидину

Миссенс-мутации в гене, кодирующем ферропортин, препятствуют связыванию гепсидина и приводят к нечувствительности ферропортина к регуляции гепсидином, что приводит к накоплению железа в гепатоцитах и высокому уровню железа в плазме [69].

Ацерулоплазминемия

Ацерулоплазминемия — это заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем церулоплазмин (Cp), ферроксидазу, участвующую в загрузке Fe на Tf после его высвобождения из клеток [70,71].Это заболевание характеризуется низким уровнем церулоплазмина в сыворотке и накоплением железа в нервных и глиальных клетках мозга, островковых клетках поджелудочной железы и гепатоцитах. Клинический исход — дегенерация сетчатки, сахарный диабет, мозжечковая атаксия, деменция и неврологические заболевания.

Другими заболеваниями, связанными с перегрузкой железом и дегенеративными неврологическими состояниями, являются болезнь Халлервордена-Шпатца и атаксия Фридрейха [63].

Гипотрансферринемия / атрансферринемия

Гипотрансферринемия характеризуется практически неопределяемыми уровнями трансферрина в плазме [72].Дефицит трансферрина позволяет железу, не связанному с трансферрином (NTBI), накапливаться и откладываться в печени и других органах, что приводит к накоплению железа до токсичных уровней. С другой стороны, снижение уровня железа, связанного с Tf, ухудшает эритропоэз в костном мозге, который строго зависит от железа, связанного с Tf. Пациенты с гипотрансферринемией также имеют тяжелый дефицит гепсидина, что означает, что трансферрин каким-то образом участвует в регуляции гепсидина [16].

Трансфузионный сидероз

Повторные переливания крови являются спасительным средством при многих состояниях, но многократные переливания также могут привести к токсичности и хронической перегрузке железом.Переливания используются пациентам с бета-талассемией, серповидно-клеточной анемией, недостаточностью костного мозга (апластическая анемия, миелодиспластический синдром, аплазия эритроцитов) и пациентам, получающим агрессивную терапию рака. Каждая единица переливаемой крови содержит 200–250 мг железа, что более чем в сто раз превышает количество, ежедневно усваиваемое с пищей (1–2 мг). Сначала железо накапливается в ретикулоэндотелиальных макрофагах, а затем в клетках паренхимы печени, поджелудочной железы, сердца и эндокринной ткани, где оно может приводить к кардиомиопатии и другим нарушениям, связанным с перегрузкой железом [63].

Дефицит железа

Дефицит железа — основная причина анемии и проблема общественного здравоохранения во всем мире. Поскольку примерно две трети всего железа в организме используется в синтезе гемоглобина, дефицит железа влияет на выработку здоровых эритроцитов.

Железодефицитная анемия

Приблизительно три миллиарда человек во всем мире страдают железодефицитной анемией из-за снижения потребления железа с пищей, плохой абсорбции и повышенной потребности в железе, что может быть следствием кровопотери, желудочно-кишечного кровотечения, донорства крови, беременности, и рак пищевода, желудка или толстой кишки.Дети и женщины подвергаются гораздо большему риску. Дефицит железа может привести к преждевременным родам, плохому развитию и когнитивным навыкам, а также влияет на нервную систему. Пациенты могут испытывать симптомы, связанные с анемией, включая хроническую усталость, плохую переносимость упражнений, головные боли и проблемы с концентрацией внимания [14,63].

При отсутствии лечения железодефицитная анемия может привести к таким осложнениям, как нерегулярное сердцебиение, стенокардия и сердечный приступ, низкая масса тела при рождении, высокий риск инфекции (детство) и задержка роста (детство) [63].Изменения в диете и добавках железа могут помочь в лечении незначительного дефицита железа, в то время как в тяжелых случаях может потребоваться переливание эритроцитов, внутривенное введение железа или инъекции железа.

Железорезистентная железодефицитная анемия (IRIDA)

Железорефрактерная железодефицитная анемия вызывается редкой мутацией в гене TMPRSS6, который кодирует матриптазу-2, экспрессируемую в печени. Эта мутация приводит к снижению активности TMPRSS6 и, как следствие, к высоким уровням гепсидина. В результате подавляется всасывание железа из кишечника и высвобождение железа из макрофагов, вызывая тяжелый дефицит железа [16,17].

Анемия хронического воспаления

Анемия хронического воспаления, также называемая анемия хронического заболевания (ACD), является системным заболеванием железа и возникает в связи со злокачественными новообразованиями, хроническими инфекциями, травмами, воспалительными заболеваниями и недостаточностью органов [56 ]. Запасы железа в ACD не истощаются, но железо секвестрируется в макрофагах. Кроме того, снижается всасывание железа и подавляется синтез гемоглобина. Снижение сывороточного железа является следствием увеличения гепсидина в ответ на воспаление, что, по-видимому, является попыткой ограничить доступность железа для вторжения микроорганизмов и опухолевых клеток [73].Продукция гепсидина индуцируется воспалительным цитокином , интерлейкином-6, (IL-6), бактериальными патогенами и липополисахаридом [74]. Анемия хронического воспаления считается анемией от легкой до умеренной, и лечение обычно направлено на основное заболевание.

Гомеостаз железа и рак

Нарушение регуляции метаболизма железа при раке хорошо известно, и в течение многих лет утверждалось, что избыток железа и повышение заболеваемости раком идут рука об руку [75], хотя это не всегда наблюдается [76 ]. Связь между избытком железа и раком также подтверждается эффективностью диетической депривации железа [77] и хелаторов железа [78] в терапии рака. В начале 1980-х было замечено, что уровни рецептора трансферрина 1 (TfR1) повышены при раке, и было предложено использование TfR1 в качестве нацеливающего лиганда при разработке противораковых препаратов [79,80].

Совсем недавно было обнаружено, что гепсидин и ферропортин экспрессируются в эпителиальных клетках периферических тканей, таких как груди, где они проявляют такое же регуляторное взаимодействие, как в макрофагах и клетках печени [81].Уровни гепсидина были увеличены, а уровни ферропортина были снижены в клеточных линиях рака молочной железы по сравнению с доброкачественными клетками молочной железы, и это коррелировало с увеличением пула лабильного железа в злокачественных клетках. Данные, собранные у пациентов с раком груди, также показали снижение уровня ферропортина в злокачественной ткани по сравнению с доброкачественной тканью молочной железы. Экспериментально индуцированная сверхэкспрессия ферропортина снижает рост опухоли ксенотрансплантатов рака молочной железы, подразумевая прямую связь между внутриклеточным железом и ростом опухоли.Важно отметить, что низкие уровни ферропортина в тканях пациентов с раком груди были связаны с плохим клиническим исходом и снижением выживаемости. Последующая работа определила, что повышенный TfR1 и пониженный HFE (который также должен повышать содержание железа в опухолевой ткани) аналогичным образом предсказывают плохую выживаемость у пациентов с раком груди [82].

Хотя рак — это, конечно, больше, чем заболевание, связанное с железом, эти результаты указывают на четкую и прямую связь между железом и раком. Для выяснения точного характера этой связи потребуются дополнительные исследования.

Системно-биологический подход к метаболизму железа

Сложность регуляции железа у млекопитающих делает решающим подход системной биологии с его технологией вычислительных моделей, основанной на математическом описании системы управления гомеостазом железа. Прежде чем обсуждать конкретные математические модели, мы кратко резюмируем роль, которую модели играют в системной биологии () [83]. Как обсуждалось ранее, основная роль математических моделей заключается в открытии новой биологии. Обычно это делается в два этапа.Первый шаг — построение модели — состоит из математического описания соответствующей биологии. Для этой цели можно использовать множество математических формализмов. Какой из них выбрать для данной проблемы, во многом зависит от типа доступной информации и от типа вопросов, на которые вы хотите ответить. Обычный подход — это система дифференциальных уравнений. В случае метаболической сети, например, будет одно дифференциальное уравнение для каждого молекулярного вида в сети, рассматривая его как сеть биохимических реакций.Уравнение для данного вида описывает скорость изменения вида с точки зрения количества других видов, от которых оно зависит, вместе с набором кинетических параметров. В качестве альтернативы, можно рассматривать сеть с точки зрения набора логических правил, которые управляют «принятием решения» узлом на основе состояний других молекулярных разновидностей. Вместо того, чтобы меняться непрерывно, виды могут принимать категориальные значения, такие как низкое или высокое .

Построение математической модели

Отправной точкой является постановка задачи и конкретные вопросы, на которые модель ответит.Необходимо собрать биологические знания о компонентах системы, ее структуре, взаимодействиях и любых доступных экспериментальных результатах. Анализируются и объединяются различные типы экспериментальных данных. Затем эта информация используется для построения математической модели. Поскольку разные модели подчеркивают разные особенности, выбор математической модели зависит от задаваемых вопросов. Его структура также будет зависеть от описания системы: организменная, клеточная или молекулярная. Некоторые системы будут иметь неизвестные биологические параметры, и для оценки параметров модели потребуется подробная информация о кинетических константах или данных о динамике. Для оценки того, соответствует ли модель экспериментальным результатам, используются различные вычислительные методы, а если нет, гипотезы, лежащие в основе модели, должны быть уточнены, и могут быть предложены различные типы экспериментов. Этот итеративный процесс повторяется, и модель уточняется до тех пор, пока она не будет точно описывать соответствующие аспекты системы.

Второй шаг — это анализ модели, который во многих случаях основан на моделировании. То есть математическая модель реализована в виде вычислительного алгоритма на компьютере.Моделирование модели состоит из выбора начальной концентрации всех видов в сети, из которой рассчитывается временная эволюция модели. Наблюдения могут включать, какое устойчивое состояние достигается в результате этой инициализации или является ли моделирование устойчивым к небольшим изменениям параметров модели. Результатом этого моделирования является понимание того, как модель ведет себя при определенных интересующих возмущениях. Если модель правильно отражает ключевые особенности биологии, то понимание модели может привести к более целенаправленному исследованию реальной сети, что приведет к новым биологическим открытиям.Ниже мы обсудим некоторые опубликованные вычислительные модели, относящиеся к регуляции железа.

Модели гомеостаза железа

Биологические системы можно описать математически как динамические системы с точки зрения функциональных отношений между переменными, которые управляют временной эволюцией системы. Некоторые биологические данные лучше всего моделируются системами, в которых компоненты модели принимают дискретные состояния, в то время как другие требуют постоянно меняющихся состояний системы. Динамические модели гомеостаза железа, представленные в этом разделе, бывают двух разных типов: непрерывный и дискретный .Все модели, представленные в разделе «Заболевания метаболизма железа» выше, являются непрерывными в форме обыкновенных дифференциальных уравнений (ODE), тогда как модель в разделе «Трансфузионный сидероз» выше является дискретной и основана на теории сетей Петри.

Вообще говоря, дифференциальные уравнения описывают временное изменение переменных состояния, например, изменение концентрации молекулярного компонента. Чтобы поместить это в контекст метаболизма железа, пусть двенадцатиперстные энтероциты представляют собой компартмент, а y обозначают концентрацию лабильного железа в этом компартменте.Затем скорость изменения y , dy / dt, описывает, как уровень железа изменяется с течением времени. Если он постоянный, то дифференциальное уравнение будет dy / dt = 0 . Поскольку железо доставляется в ячейку, а также выводится из ячейки, можно сделать дополнительные предположения. Для простоты предположим, что железо поступает в энтероциты с некоторой скоростью a и экспортируется с некоторой скоростью b. Тогда поток железа через энтероциты можно описать дифференциальным уравнением dy / dt = a-by. Это, конечно, упрощенная иллюстрация; в действительности можно было бы иметь столько же уравнений, сколько и отсеков, и нужно было бы рассмотреть вопрос о перемещении между отсеками. Кроме того, коэффициенты могут быть не просто константами, а довольно сложными выражениями и должны включать различные правила, например регулирование экспортера железа ферропортина гепсидином. Из этого простого примера можно увидеть, что результирующая модель ODE будет иметь много неизвестных параметров и потребует подробной информации о кинетических константах или данных о динамике времени, чтобы оценить параметры модели.

Компартментная модель гомеостаза железа

Б. Дж. Лао и Д. Т. Камей разработали простую компартментную модель гомеостаза железа, калиброванную по данным мышей [84]. Модель состоит из пяти отсеков, каждый из которых обозначает количество железа в определенном месте или в определенном состоянии: гепатоцитов, FeTf (диферрический трансферрин), RBC (красные кровяные тельца), NTBI (железо, не связанное с трансферрином), и макрофаги. Затем система задается пятью обыкновенными дифференциальными уравнениями, которые явно включают роли ферропортина, гепсидина, TfR2 и HFE. Приведем только одно из уравнений, описывающих компартмент эритроцитов.

d (RBC) dt = kFeTf; RBC − kRBC; macro · RBC

Эти показатели основаны на результатах, опубликованных в [85,86]. Все параметры модели были аппроксимированы с использованием данных мышей из различных источников.

Полученная модель была использована для моделирования анемии, перегрузки железом и стимуляции эритропоэза. Были сделаны следующие выводы.

FeTf может участвовать в определении доступности железа для эритропоэза.
Для поддержания надлежащего всасывания железа и уровней внутриклеточного железа необходимы железо-чувствительные элементы ферропортина. Моделирование, проведенное без IRE, привело к нормальному FeTf и накоплению железа в макрофагах и гепатоцитах.
Повышенное всасывание железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки воспроизводило особенности гемохроматоза HFE, а накопление железа в гепатоцитах зависело от поглощения NTBI. Более того, повышенные уровни NTBI вызывают снижение гепсидина, подразумевая, что удаление NTBI может вернуть уровни гепсидина.

Системная модель гомеостаза железа

В [87] была построена системная модель метаболизма железа на основе данных, полученных на нормальных мышах (C57BL6) [88] при трех диетах: железодефицитной, железо-адекватной и железо-железной. загружен. Модель состоит из отсека плазмы и 15 отсеков периферических органов. Каждый отсек (бассейн) представлен содержанием железа и описывается уравнением баланса.

dCidt = ∑jvij − ∑jvij + vio − voi

из отсека j в i

C _i	содержание железа в i ^th отсеке
v _ij скорость потока железа
v _ji	скорость выхода железа из отсека i в j
v _io	скорость потока железа извне в отсек i
v _oi	скорость потока железа из отсека i вне системы.

Данные о зависимости от времени были получены путем введения радиоактивного индикатора (⁵⁹ Fe) и последующего измерения через определенные интервалы в течение 28 дней негемового железа, а также гематокрита и содержания гемоглобина в крови. Экспериментальные данные от мышей на трех разных диетах были использованы для оценки параметров и калибровки модели. Авторы утверждают, что полученная количественная модель отражает системные свойства гомеостаза железа. Они пришли к выводу, что эту модель можно использовать для изучения нарушений содержания железа в рационе, и планируют использовать модель на генетически модифицированных мышах.Кроме того, авторы предполагают, что эта математическая модель пулов и потоков послужит основой для модели всего тела, которая в конечном итоге будет включать поглощение, хранение, секрецию железа, синтез гема и регуляторную структуру.

Внутриклеточная модель гомеостаза железа

Модель внутриклеточного гомеостаза железа была построена в [89]. Эта модель специфична для нормальных эпителиальных клеток молочной железы и представляет собой основную систему контроля метаболизма железа, ориентированную на импорт железа через TfR1, экспорт (ферропортин), секвестрацию (ферритин) и регуляцию (регуляторные белки железа).Эти белки и пул лабильного железа связаны несколькими петлями обратной связи, которые управляют динамикой сети. Каждый компонент в модели определяется обыкновенным дифференциальным уравнением, которое описывает изменения концентрации во времени. Полученная система ODE имеет пять уравнений и 15 параметров, два из которых являются внешними: гепсидин и уровень насыщения железом внеклеточного трансферрина. Одно из предположений заключалось в том, что ферритин (Ft) всегда связан с железом и подвергается естественной деградации.В результате ферритин высвобождает железо обратно в пул лабильного железа. Он был представлен следующим механизмом.

c	— постоянная скорость распада
b	— гиперболическая скорость, которая описывает отрицательное регулирование IRP на Ft,

Здесь IRP представляет собой переменную состояния , k порог активации и a максимальная скорость продукции регулируемого белка (в данном случае Ft). Используя эту информацию, скорость изменения пула лабильного железа (LIP) может быть представлена следующим уравнением.

d (LIP) dt = a1Feex · (TfR1) + c · (Ft) −a2 · (LIP) · (Fpn) −b · (LIP)

a ₁ Fe _ex · ( TfR 1)	импорт железа (через TfR1) по ставке a ₁
a ₂ · ( LIP ) · ( Fpn9) железо экспорт (через Fpn) со скоростью a ₂
Fe _ex	уровень насыщения железом внеклеточного трансферрина
b и c	, как описано выше.

Модель была подтверждена с использованием данных по сверхэкспрессии ферропортина. С помощью комбинации аналитических аргументов и моделирования было показано, что модель имеет уникальное стабильное устойчивое состояние для любого выбора параметров, что согласуется с экспериментальными доказательствами того, что клеточное железо строго контролируется [90].

Включение дополнительных соответствующих компонентов в модель будет следующим шагом с конечной целью определения основных сил и ключевых регуляторов, которые вносят вклад в модификации гомеостаза железа, когда нормальные эпителиальные клетки молочной железы переходят в злокачественное новообразование.

Сеть Петри Модель системного гомеостаза железа

Теория сети Петри использует другой подход к моделированию и анализу, а также применяется к метаболизму железа. Карл А. Петри, немецкий математик и компьютерный ученый, представил и официально определил эту концепцию в 1960-х годах. Сегодня сети Петри используются в вычислительной биологии для моделирования генно-регуляторных сетей, метаболических путей, путей передачи сигналов и биохимических сетей.

Неформально говоря, сеть Петри — это ориентированный граф, который состоит из двух типов узлов, размещает и переходов, и дуг, соединяющих их.Дуги соединяют только два узла разного типа; они не соединяют два места или два перехода. Места, обозначенные кружками, представляют собой пассивные элементы, такие как белки, белковые комплексы или химические соединения, в то время как переходы, изображенные прямоугольниками, являются активными элементами и представляют собой биологические взаимодействия или химические реакции. В контексте метаболизма железа примером места может быть Fe ²⁺, а примером перехода является окисление Fe ²⁺ гефестином.Некоторые места отмечены черными точками или натуральными числами, называемыми жетонами , , которые являются динамическими элементами сети и представляют концентрацию данного вида с точки зрения молей, молекул или даже абстрактных уровней концентрации, таких как высокий, средний и низкий. Жетоны распределяются по местам для описания состояния системы, например, нормального физиологического состояния железа в организме. Распределение жетонов по местам называется разметкой сети. Для того, чтобы произошла определенная биологическая реакция, ее места, e.грамм. белки, должны содержать достаточное количество токенов. Если все места отмечены (содержат жетоны), то переход может активировать , удалив один или несколько жетонов из каждого места и переместив его в другое подходящее место (). Это меняет маркировку сети, то есть состояние системы. Разрешенные переходы не должны срабатывать, что делает сети Петри недетерминированными, а поведение системы определяется всеми возможными последовательностями срабатывания. Конечно, просто следующие токены не представляют всего анализа.Необходимо провести всесторонний формальный анализ, чтобы показать поведенческие и структурные свойства системы.

Простой пример сети Петри
Первоначально входные позиции p1 и p2 содержат три и два токена соответственно. При срабатывании перехода t один токен будет удален из p1 и два токена из p2. Переход t потребляет жетоны и помещает два из них на место p3. Переход t может сработать, поскольку его предварительные места p1 и p2 имеют достаточное количество токенов. После одного шага стрельбы маркировка сети изменяется: у p1 осталось только два жетона, у p2 нет жетонов, а у p3 есть два жетона.Переход t больше не может срабатывать.
В серии работ была построена модель системного гомеостаза железа в сети Петри [91–93]. Модель состоит из 47 мест и 57 переходов и проверена путем тщательного анализа. В последней статье из этой серии [92] авторы сосредоточили внимание на некоторых аспектах анемии при хронических заболеваниях и, основываясь на анализе сети, они сделали некоторые наблюдения, перечисленные ниже. Прогнозы, сделанные с помощью модели, были подтверждены с использованием данных пациентов с хронической анемией, которые лечились рекомбинантным эритропоэтином человека (rHuEPO).Выводы на основе модели и лабораторных испытаний:
Воспаление не влияет на уровень рецепторов трансферрина.
Существует сильная положительная корреляция между дозой рекомбинантного эритропоэтина человека и растворимым рецептором трансферрина.
Существует сильная отрицательная корреляция между дозой rHuEPO и гепсидина, предполагающая обратную связь.
Было подтверждено, что уровень TfR1 в сыворотке является подходящим индикатором эритропоэтической активности.
Стоит прокомментировать некоторые отличия представленных здесь математических моделей. Большинство моделей состоит из системы обыкновенных дифференциальных уравнений. Они фиксируют непрерывную скорость изменения концентраций различных молекулярных величин в течение (непрерывного) времени. Последняя модель состоит из сети Петри, то есть структуры графа определенного типа, вместе с правилами, которые управляют состоянием различных узлов в этом графе. В представленной модели состояния представляют собой целые числа, определяющие, сколько токенов помещается в конкретный узел в данный момент времени.Таким образом, состояния являются дискретными, а не непрерывными концентрациями.
Кроме того, время тоже идет дискретными шагами. Существуют также другие типы моделей с дискретным временем и / или состоянием, которые используются в системной биологии [83]. У разных методов моделирования есть свои плюсы и минусы. Какая конкретная структура моделирования лучше всего подходит для конкретного типа системы, зависит от нескольких факторов, таких как доступность экспериментальных данных, кинетические параметры, тип вопроса, на который нужно ответить, и других.
Заключение
Метаболизм железа и его связь с различными расстройствами и заболеваниями трудно или невозможно полностью понять без системного подхода. Регуляторные механизмы в разных частях организма, действующих в разных временных и пространственных масштабах, связаны друг с другом и взаимодействуют через сложные петли обратной связи. Без понимания того, как эти взаимозависимости влияют на динамические изменения гомеостаза железа, систематические терапевтические подходы останутся недостижимыми.Системная биология и математическое моделирование обещают такое строгое понимание. Как подробно описано в этой главе, многое было обнаружено в механистических основах регулирования железа. Однако ключевые части системы остаются плохо изученными.
Так называемая редукционистская биология играет важную роль в раскрытии дополнительных особенностей метаболизма железа. Затем они могут быть интегрированы в модели системного уровня, такие как тематические исследования, представленные здесь. Системная биология предлагает еще один ценный подход к проблеме посредством генерации и анализа высокопроизводительных «-омических» данных, которые еще не широко использовались для изучения метаболизма железа.Крупномасштабные исследования экспрессии генов с использованием микрочипов ДНК или высокопроизводительного секвенирования могут помочь в обнаружении новых генов, участвующих в регуляции железа, и их связи с известной контрольной сетью. Протеомный анализ с использованием методов, основанных на масс-спектрометрии, может пролить свет на посттранскрипционную регуляцию и в дальнейшем помочь выявить важных игроков в сети. Применение одного или нескольких из множества алгоритмов вывода сети может быть использовано для построения более полной структуры регулирующей сети, которая может быть использована для генерации экспериментальных гипотез, подлежащих проверке в лаборатории.
Поскольку регулирование железа — это высокодинамичный процесс, нам необходимы динамические вычислительные модели для его изучения. В этой главе описаны некоторые недавние примеры таких моделей. Учитывая сложность всего процесса, потребуются существенно более сложные модели. Их построение должно основываться на исчерпывающих данных с временным разрешением в разных масштабах и в разных типах ячеек. Сочетание новых и усовершенствованных математических и вычислительных методов вместе со сложными новыми методами измерения превращает такие модели в сферу возможного.Таким образом, перспективы системной биологии еще предстоит полностью реализовать в изучении метаболизма железа и его связи со здоровьем человека.
Ссылки
1. Kell DB. Плохое поведение железа: несоответствующее хелатирование железа является основным фактором этиологии сосудистых и других прогрессирующих воспалительных и дегенеративных заболеваний. BMC Med Genomics. 2009; 2: 2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Джозефс HW. Абсорбция железа как проблема физиологии человека; критический обзор. Кровь.1958; 13 (1): 1–54. [PubMed] [Google Scholar] 4. Laufberger V. Sur la cristallisation de la ferritine. Soc Chim Biol. 1937; 19: 1575–1582. [Google Scholar] 5. Федер Дж. Н. и др. Новый ген, подобный MHC класса I, мутирован у пациентов с наследственным гемохроматозом. Нат Жене. 1996. 13 (4): 399–408. [PubMed] [Google Scholar] 6. Троубридж И.С., Омари МБ. Гликопротеин клеточной поверхности человека, связанный с пролиферацией клеток, является рецептором трансферрина. Proc Natl Acad Sci USA. 1981; 78 (5): 3039–3043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Hentze MW, Kuhn LC. Молекулярный контроль метаболизма железа у позвоночных: регуляторные цепи на основе мРНК, управляемые железом, оксидом азота и окислительным стрессом. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996; 93 (16): 8175–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Abboud S, Haile DJ. Новый регулируемый железом белок млекопитающих, участвующий во внутриклеточном метаболизме железа. J Biol Chem. 2000. 275 (26): 19906–12. [PubMed] [Google Scholar] 9. Донован А. и др. Позиционное клонирование ferroportin1 рыбок данио идентифицирует консервативного экспортера железа позвоночных.Природа. 2000. 403 (6771): 776–81. [PubMed] [Google Scholar] 10. Краузе А. и др. LEAP-1, новый пептид человека с высокой степенью дисульфидной связи, проявляет антимикробную активность. FEBS Lett. 2000. 480 (2–3): 147–50. [PubMed] [Google Scholar] 11. Маккай А.Т. и др. Новый дуоденальный транспортер железа, регулируемый IREG1, участвует в базолатеральном переносе железа в кровоток. Mol Cell. 2000. 5 (2): 299–309. [PubMed] [Google Scholar] 12. Park CH, et al. Гепсидин, мочевой антимикробный пептид, синтезируемый в печени.J Biol Chem. 2001. 276 (11): 7806–10. [PubMed] [Google Scholar] 13. Pigeon C и др. Новый ген, специфичный для печени мыши, кодирующий белок, гомологичный человеческому антимикробному пептиду гепсидину, сверхэкспрессируется во время перегрузки железом. J Biol Chem. 2001. 276 (11): 7811–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Эндрюс NC, Шмидт PJ. Гомеостаз железа. Annu Rev Physiol. 2007; 69: 69–85. [PubMed] [Google Scholar] 17. Hentze MW и др. Два в танго: регулирование метаболизма железа у млекопитающих. Клетка. 2010. 142 (1): 24–38. [PubMed] [Google Scholar] 18.Muckenthaler MU, Galy B, Hentze MW. Системный гомеостаз железа и регуляторная сеть железо-чувствительных элементов / железо-регуляторных белков (IRE / IRP). Анну Рев Нутр. 2008. 28: 197–213. [PubMed] [Google Scholar] 20. Gunshin H, et al. Клонирование и характеристика переносчика ионов металлов, связанных с протонами. Природа. 1997. 388 (6641): 482–8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Fleming MD, et al. Мыши с микроцитарной анемией имеют мутацию в Nramp2, гене-кандидате в переносчик железа. Нат Жене. 1997. 16 (4): 383–6.[PubMed] [Google Scholar] 22. Canonne-Hergaux F и др. Клеточная и субклеточная локализация транспортера железа Nramp2 в щеточной кайме кишечника и регуляция пищевым железом. Кровь. 1999. 93 (12): 4406–17. [PubMed] [Google Scholar] 23. Окхилл Дж. С. и др. Функциональная характеристика дуоденального цитохрома b (Cybrd1) человека: окислительно-восстановительные свойства в отношении метаболизма железа и аскорбата. Biochim Biophys Acta. 2008. 1777 (3): 260–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Turi JL, et al. Дуоденальный цитохром b: новая ферриредуктаза в эпителиальных клетках дыхательных путей.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006; 291 (2): L272–80. [PubMed] [Google Scholar] 25. Феррис CD и др. Гемоксигеназа-1 предотвращает гибель клеток, регулируя клеточное железо. Nat Cell Biol. 1999; 1 (3): 152–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Arosio P, Levi S. Цитозольные и митохондриальные ферритины в регуляции клеточного гомеостаза железа и окислительного повреждения. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800 (8): 783–92. [PubMed] [Google Scholar] 27. Theil EC. Ферритин: на перекрестке метаболизма железа и кислорода. J Nutr.2003; 133 (5 доп. 1): 1549С – 53С. [PubMed] [Google Scholar] 28. Vulpe CD и др. Гефестин, гомолог церулоплазмина, участвующий в транспорте железа в кишечнике, является дефектным у мышей sla. Нат Жене. 1999. 21 (2): 195–9. [PubMed] [Google Scholar] 29. Шаде А.Л., Кэролайн Л. Железосвязывающий компонент в плазме крови человека. Наука. 1946. 104 (2702): 340–1. [PubMed] [Google Scholar] 31. Shaw GC, et al. Митоферрин необходим для усвоения эритроидного железа. Природа. 2006; 440 (7080): 96–100. [PubMed] [Google Scholar] 32.Кришнамурти П., Се Т., Шуэц Дж. Д.. Роль переносчиков в гомеостазе клеточного гема и порфирина. Pharmacol Ther. 2007. 114 (3): 345–58. [PubMed] [Google Scholar] 33. Киль С.Б. и др. Белок экспорта гема необходим для дифференцировки красных кровяных телец и гомеостаза железа. Наука. 2008. 319 (5864): 825–8. [PubMed] [Google Scholar] 34. Донован А. и др. Экспортер железа ферропортин / Slc40a1 необходим для гомеостаза железа. Cell Metab. 2005; 1 (3): 191–200. [PubMed] [Google Scholar] 35. Джонсон МБ, Эннс Калифорния.Diferric трансферрин регулирует стабильность белка рецептора трансферрина 2. Кровь. 2004. 104 (13): 4287–93. [PubMed] [Google Scholar] 36. Кавабата Х. и др. Молекулярное клонирование рецептора трансферрина 2. Новый член семейства рецепторов трансферрина. J Biol Chem. 1999. 274 (30): 20826–32. [PubMed] [Google Scholar] 37. Робб А., Весслинг-Резник М. Регулирование уровней белка рецептора трансферрина 2 с помощью трансферрина. Кровь. 2004. 104 (13): 4294–9. [PubMed] [Google Scholar] 38. Liuzzi JP, et al. Zip14 (Slc39a14) опосредует захват железа клетками, не связанного с трансферрином.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103 (37): 13612–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Nemeth E, et al. Гепсидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и индуцируя его интернализацию. Наука. 2004. 306 (5704): 2090–3. [PubMed] [Google Scholar] 40. Де Доменико I и др. Индуцированная гепсидином интернализация ферропортина требует связывания и кооперативного взаимодействия с Jak2. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106 (10): 3800–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Цяо Б. и др.Эндоцитоз ферропортина, индуцированный гепсидином, зависит от убиквитинирования ферропортина. Cell Metab. 2012; 15 (6): 918–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Росс С.Л. и др. Молекулярный механизм опосредованной гепсидином интернализации ферропортина требует лизинов ферропортина, а не тирозинов или JAK-STAT. Cell Metab. 2012; 15 (6): 905–17. [PubMed] [Google Scholar] 43. Babitt JL, et al. Передача сигналов костного морфогенетического белка гемодувелином регулирует экспрессию гепсидина. Нат Жене. 2006. 38 (5): 531–9.[PubMed] [Google Scholar] 44. Andriopoulos B, Jr, et al. BMP6 является ключевым эндогенным регулятором экспрессии гепсидина и метаболизма железа. Нат Жене. 2009. 41 (4): 482–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Meynard D, et al. Недостаток костного морфогенетического белка BMP6 вызывает массивную перегрузку железом. Нат Жене. 2009. 41 (4): 478–81. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ван РХ и др. Роль SMAD4 в метаболизме железа через положительную регуляцию экспрессии гепсидина. Cell Metab. 2005. 2 (6): 399–409.[PubMed] [Google Scholar] 47. Ли DH и др. Неогенин подавляет секрецию HJV и регулирует вызванную BMP экспрессию гепсидина и гомеостаз железа. Кровь. 2010. 115 (15): 3136–45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Чжан А.С. и др. Взаимодействие гемоювелин-неогенин необходимо для экспрессии гепсидина, индуцированной костным морфогенным белком-4. J Biol Chem. 2009. 284 (34): 22580–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Сильвестри Л. и др. Сериновая протеаза матриптаза-2 (TMPRSS6) ингибирует активацию гепсидина, расщепляя мембранный гемоювелин.Cell Metab. 2008. 8 (6): 502–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Гао Дж и др. Взаимодействие наследственного белка гемохроматоза HFE с рецептором трансферрина 2 необходимо для индуцированной трансферрином экспрессии гепсидина. Cell Metab. 2009. 9 (3): 217–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Уоллес Д.Ф. и др. Комбинированная делеция Hfe и рецептора трансферрина 2 у мышей приводит к заметному нарушению регуляции гепсидина и перегрузке железом. Гепатология. 2009. 50 (6): 1992–2000. [PubMed] [Google Scholar] 54.Пьетранджело А. и др. STAT3 необходим для IL-6-gp130-зависимой активации гепсидина in vivo. Гастроэнтерология. 2007. 132 (1): 294–300. [PubMed] [Google Scholar] 55. Verga Falzacappa MV, et al. STAT3 опосредует экспрессию гепсидина в печени и его воспалительную стимуляцию. Кровь. 2007. 109 (1): 353–8. [PubMed] [Google Scholar] 57. Shayeghi M, et al. Идентификация кишечного переносчика гема. Клетка. 2005. 122 (5): 789–801. [PubMed] [Google Scholar] 58. Цю А. и др. Идентификация кишечного транспортера фолиевой кислоты и молекулярная основа наследственной мальабсорбции фолиевой кислоты.Клетка. 2006; 127 (5): 917–28. [PubMed] [Google Scholar] 59. Эндрюс NC. Когда транспортер гема не является транспортером гема? Когда это переносчик фолиевой кислоты. Cell Metab. 2007. 5 (1): 5–6. [PubMed] [Google Scholar] 60. Раджагопал А. и др. Гомеостаз гемма регулируется законсервированными и согласованными функциями белков HRG-1. Природа. 2008. 453 (7198): 1127–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Феррейра Г.К., Гонг Дж. 5-Аминолевулинатсинтаза и первая стадия биосинтеза гема. J Bioenerg Biomembr.1995. 27 (2): 151–9. [PubMed] [Google Scholar] 62. Йошида Т. и др. КДНК гемоксигеназы человека и индукция ее мРНК гемином. Eur J Biochem. 1988. 171 (3): 457–61. [PubMed] [Google Scholar] 63. Эндрюс NC. Нарушения обмена железа. N Engl J Med. 1999. 341 (26): 1986–95. [PubMed] [Google Scholar] 64. Аллен К.Дж. и др. Заболевание, связанное с перегрузкой железом, при наследственном гемохроматозе с HFE. N Engl J Med. 2008. 358 (3): 221–30. [PubMed] [Google Scholar] 65. Roetto A, et al. Мутантный антимикробный пептид гепсидин связан с тяжелым ювенильным гемохроматозом.Нат Жене. 2003. 33 (1): 21–2. [PubMed] [Google Scholar] 66. Папаниколау Г. и др. Мутации в HFE2 вызывают перегрузку железом при ювенильном гемохроматозе, сцепленном с хромосомой 1q. Нат Жене. 2004. 36 (1): 77–82. [PubMed] [Google Scholar] 67. Niederkofler V, Salie R, Arber S. Hemojuvelin необходим для определения железа в рационе, и его мутация приводит к серьезной перегрузке железом. J Clin Invest. 2005. 115 (8): 2180–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Nemeth E, et al. Гепсидин снижен при гемохроматозе TFR2.Кровь. 2005. 105 (4): 1803–1806. [PubMed] [Google Scholar] 69. Sham RL, et al. Наследственный гемохроматоз из-за устойчивости к гепсидину: высокие концентрации гепсидина в семье с мутацией ферропортина C326S. Кровь. 2009. 114 (2): 493–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Харрис З.Л. и др. Ацерулоплазминемия: молекулярная характеристика этого нарушения метаболизма железа. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995; 92 (7): 2539–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Йошида К. и др. Мутация в гене церулоплазмина связана с системным гемосидерозом у людей.Нат Жене. 1995. 9 (3): 267–72. [PubMed] [Google Scholar] 72. Beutler E, et al. Молекулярная характеристика случая атрансферринемии. Кровь. 2000. 96 (13): 4071–4. [PubMed] [Google Scholar] 73. Nemeth E, et al. Гепсидин, предполагаемый медиатор воспаления при анемии, является белком острой фазы II типа. Кровь. 2003. 101 (7): 2461–3. [PubMed] [Google Scholar] 74. Nemeth E, et al. IL-6 опосредует гипоферремию воспаления, индуцируя синтез гормона, регулирующего железо, гепсидина. J Clin Invest. 2004. 113 (9): 1271–6.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Kotsopoulos J, et al. Микроэлементы плазмы, микроэлементы и рак груди у носителей мутации BRCA1: предварительное исследование. Контроль причин рака. 2012; 23 (7): 1065–74. [PubMed] [Google Scholar] 77. Ханн Х.В., Штальхут М.В., Блюмберг Б.С. Питание железом и рост опухоли: снижение роста опухоли у мышей с дефицитом железа. Cancer Res. 1988. 48 (15): 4168–70. [PubMed] [Google Scholar] 78. Ричардсон ДР. Хелаторы железа как терапевтические средства для лечения рака.Crit Rev Oncol Hematol. 2002. 42 (3): 267–81. [PubMed] [Google Scholar] 79. Фолк В.П., Си Б.Л., Стивенс П.Дж. Рецепторы трансферрина и трансферрина при раке груди. Ланцет. 1980; 2 (8191): 390–2. [PubMed] [Google Scholar] 80. Shan L, et al. Визуализация опухолей головы и шеи in vivo с использованием конъюгата флуоресцентного трансферина в ближнем инфракрасном диапазоне. Mol Imaging. 2008; 7 (1): 42–9. [PubMed] [Google Scholar] 84. Лао Би Джей, Камей ДТ. Компартментальная модель регуляции железа у мышей. J Theor Biol. 2006. 243 (4): 542–54.[PubMed] [Google Scholar] 85. Ривера С. и др.

System iron: TAC System IRON ZERO Удалитель металлических вкраплений 500мл

Shine Systems IronOFF — бескислотный очиститель дисков с индикатором, 5 л

Описание

концепция для оптимальной диагностики, лечения и профилактики железодефицита

Паровая гладильная система Karcher SI 4 EASYFIX IRON KIT 1.512-454 — цена, отзывы, характеристики, 1 видео, фото

Комплектация *

Параметры упакованного товара

Преимущества

Произведено

Система контроля доступа в отеле / Готовые решения / ПОДДЕРЖКА

ПАРОВАЯ ГЛАДИЛЬНАЯ СИСТЕМА SI 4 EASYFIX PREMIUM IRON – Karchershop.ge

Активный отбор пара

Функция воздушной подушки

Многофункциональный пакет: пароочиститель в сочетании с гладильной доской

Информация о сайте iron-systems.ru

Чаще всего проверяют:

Результаты анализа сайта «iron-systems.

Получить информер для форума

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Total Solution 15 Комплексное удаление железа в доме — Полный пакет для удаления железа и очистки воды в доме

ОБЩЕЕ РЕШЕНИЕ ПО ЖЕЛЕЗУ — 15 Мультисистемные детали

Total Solution 10 Удаление железа в доме — Полный пакет для удаления железа из дома и очистки воды

IRON TOTAL SOLUTION — 10 Multi-System Details

Системы железных фильтров для воды

Сравните системы удаления железа

ЖЕЛЕЗНЫЕ ФИЛЬТРЫ

Типы железа в воде

Типы железных фильтров

Перекись водорода плюс каталитическая угольная фильтрация

Железные фильтры с впрыском воздуха

Приверженность прозрачности

Системы фильтрации воды из железа и серы

Системы закачки железа и серы в воздух

Крупные белковые органеллы образуют новую систему секвестрации железа с высокой емкостью хранения

Системно-биологический подход к метаболизму железа

J. Chifman

Р. Лаубенбахер

S.V. Torti

Abstract

Введение

Метаболизм железа

Системный гомеостаз железа

Поглощение железа

Таблица 10.1

Утилизация, переработка и хранение железа

Регуляция системного гомеостаза железа

Регуляция транскрипции гепсидина

Внутриклеточный гомеостаз железа

Импорт железа

Экспорт железа

Утилизация и хранение железа

Регуляция внутриклеточного железа

Заболевания метаболизма железа

Перегрузка железом

Наследственный гемохроматоз

Таблица 10.2

Дефицит гепсидина

Устойчивость к гепсидину

Ацерулоплазминемия

Гипотрансферринемия / атрансферринемия

Трансфузионный сидероз

Дефицит железа

Железодефицитная анемия

Железорезистентная железодефицитная анемия (IRIDA)

Анемия хронического воспаления

Гомеостаз железа и рак

Системно-биологический подход к метаболизму железа

Модели гомеостаза железа

Компартментная модель гомеостаза железа

Системная модель гомеостаза железа

Внутриклеточная модель гомеостаза железа

Сеть Петри Модель системного гомеостаза железа

Заключение

Ссылки

Leave a Reply Cancel Reply