Ревматизм легких: Как ревматоидный артрит влияет на легкие?

Содержание

Ревматизм не дремлет! Главное вовремя предупредить заболевание


Проблема ревматических заболеваний беспокоит медицинскую общественность во всем мире. По данным медицинской статистики, в Ленинградской области в числе ведущих причин временной нетрудоспособности и инвалидизации среди населения находятся болезни костно-мышечной системы. В 2012 году зарегистрировано 10 219 пациентов в возрасте до 17 лет, 123 615 человек – среди взрослого населения. С каждым годом число людей, нуждающихся в помощи и консультации ревматолога, растет, причем среди пациентов все чаще оказываются не только люди в возрасте, но и совсем молодые люди.

 


Если быть внимательным к своему здоровью, можно избежать многих тяжелых заболеваний. Так считает, заведующая отделением ревматологии Ленинградской областной клинической больницы, Главный внештатный ревматолог комитета по здравоохранению Ленинградской области Елена Павловна Иливанова.

 


— На сегодняшний день насчитывается около 120 видов ревматических заболеваний. Многие из них не только ухудшают качество жизни, но и существенно снижают работоспособность населения. Мнение о том, что заболевания встречаются исключительно у пожилых людей — ошибочно. Например, такому распространенному заболеванию, как ревматоидный артрит уделяют пристальное внимание, так как поражаются в основном лица трудоспособного возраста, чаще всего женщины. Это заболевание, которое быстро приводит к инвалидизации, если не вовремя поставлен диагноз и не начато лечение. А поскольку общество у нас в основном опирается на женщину, то получается, что страдает не только сама женщина, но и вся семья и общество в целом. Есть такое заболевание, как болезнь Бехтерева – встречается преимущественно у мужчин в возрасте от 18 лет, пик заболевания – примерно к 30 годам, оно также приводит к инвалидизации. Еще одна группа заболеваний – это системные заболевания соединительной ткани, куда относится системная красная волчанка. Это заболевание, в основе которого лежит аутоиммунное воспаление. Воспаление происходит в жизненно важных органах – сердце, почках, легких. Системная красная волчанка также чаще встречается у женщин.

 


— Елена Павловна, скажите, а что влияет на развитие этих заболеваний? Наследственность, окружающая среда или же образ жизни?

 


— К сожалению, первопричины этих заболеваний неизвестны — известны только механизмы: это аутоиммунное воспаление. Конечно, генетическая предрасположенность играет важную роль, хотя по наследству ревматические заболевания, как правило, не передаются. Факторы внешней среды, безусловно, оказывают влияние на наш организм: загрязнение экологии, то количество аллергенов, которое накапливается у нас из года в год дают о себе знать. Несомненно, нужно вести здоровый образ жизни, ведь организм у нас один. Но в частности, я бы посоветовала пациентам не курить, так как доказано, что ревматоидный артрит и болезнь Бехтерева чаще встречаются у курильщиков. Эти заболевания для них протекают тяжелее.

 


— Что должно насторожить человека, при каких симптомах он должен обратиться к врачу-ревматологу?

 


— Основная проблема в Ленинградской области, впрочем, как и везде, в том, что пациенты поздно попадают в ревматологу. Как показывает статистика, в среднем пациент попадает к ревматологу через 10-15 лет от начала заболевания. В Европе такая же ситуация, несмотря на развитие медицины — также задержка примерно в 7-10 лет. Обычно к врачу ревматологу пациенты попадают уже на стадии развернутой болезни, яркой симптоматики. А все потому, что для врача общей практики, для врача–терапевта очень сложно распознать ревматическое заболевание именно на ранних этапах. Типичная ситуация – у пациента болит сустав и он месяцами, а то и годами ходит к хирургу или травматологу в отсутствии травмы. При постановке ревматологического диагноза возникают трудности не только из-за недостатков образования, а потому, что диагностика одна из самых сложных. Диагностика требует специальной врачебной многолетней подготовки, особых навыков, часто необходимо проведение специфических лабораторных иммунологических тестов.

 


На ранних стадиях диагностики многих ревматических заболеваний необходимы специальные инструментальные методы – МРТ, КТ. Запоздалая диагностика отчасти связана с бытующим среди врачей общей практики, терапевтов, хирургов заблуждением, что ревматические болезни неизлечимы, поэтому недооценивается важность раннего вмешательства. И, к сожалению, общественность еще мало осведомлена об огромной социальной значимости ревматических заболеваний, об их влиянии на смертность, инвалидизацию, огромные затраты, сопряженные с запоздалой диагностикой и лечением.

 


Для самого пациента, конечно, будет сложно сразу определить заболевание. Но в целом, есть ряд симптомов, которые дадут понять, что со здоровьем не все в порядке. Когда появляется боль в суставах в отсутствии предшествующей травмы. Особенно, если присоединяется признаки воспаления – припухлость, скованность по утрам, общее недомогание, повышение температуры. Самая частая ошибка – обращаться с этими симптомами к травматологу, хирургу. Другая ошибка – запоздалое обращение к ревматологу, потому что нет отклонений в анализах. Помните, что правильный диагноз при болях в суставах может поставить только ревматолог, а задержки в диагностике даже на месяц часто определяет прогноз на многие годы.

 


— Когда еще необходима экстренная консультация ревматолога?

 


— Когда боли в позвоночнике, особенно в нижней части спины, в ягодицах, в области тазобедренных суставов появляются у лиц молодого возраста – до 45 лет. Особенно должны насторожить ночные боли, уменьшающиеся после физических упражнений. У некоторых пациентов есть рецидивирующее воспаление глаз, у других – кожный псориаз. Часто под маской «остеохондроза» начинается болезнь Бехтерева и другие ревматические заболевания позвоночника и суставов. Помните, что такое распространенное заболевание как подагра, может правильно лечить только ревматолог. Есть ревматические заболевания, которые угрожают жизни. Насторожиться надо, когда к воспалению суставов присоединяется поражение внутренних органов: легких – одышка, пневмония, почек- внезапное появление почечной недостаточности, поражение нервной системы.

 


— Скажите пожалуйста, имеется ли на сегодняшний день прогресс в исследованиях? Есть ли новые способы лечения?

 


— В последние 10 лет произошли революционные изменения в диагностике и лечении ревматических заболеваний. Это связано с расшифровкой механизмов возникновения многих ревматических заболеваний и появлением новых методов диагностики и лечения, прогрессом в фармакологии, внедрением высокотехнологичных медицинских препаратов, в создании которых используются методы генной инженерии. Поменялась сама концепция лечения заболеваний: сегодня наибольшее внимание уделяется как можно более ранней диагностике и раннему лечению. Это связано с тем, что у ревматических заболеваний есть очень узкое так называемое «окно возможности» – небольшой период времени в самом начале заболевания, когда назначение даже традиционных препаратов дает потрясающий эффект и предотвращает дальнейшее развитие болезни. И наоборот, чем позже поставлен диагноз и позже начато лечение, тем хуже может быть результат, поскольку необратимые изменения суставов и внутренних органов могут развиваться очень быстро. Поэтому сегодня считается, что прогноз ревматического заболевания определяется тем, насколько рано пациент попадет к ревматологу.

 


В арсенале диагностики ревматолога сегодня есть специальные лабораторные методы, так называемые иммунологические маркеры ревматических заболеваний. Другая современная концепция в ревматологии – это лечение «до цели», и сегодня эта цель – ремиссия, то есть исчезновение всех симптомов болезни. В наиболее тяжелых случаях ревматолог использует так называемые генной-инженерные биологические препараты (не путать с БАД!). Сегодня успех достижим в большинстве случаев, особенно, повторюсь, если болезнь не запущена.

 


Неоценима помощь комитета по здравоохранению в закупке этих дорогостоящих генно-инженерных препаратов – это огромные миллионные средства, которые направлены на лечение пациентов. Можно сказать, благодаря этому целая армия пациентов вернулась к жизни. У нас были тяжелейшие пациенты, которые не могли даже себя обслуживать, молодые женщины и мужчины теряли трудоспособность и которые вернулись к жизни, к работе, и чувствуют себя совершенно здоровыми. Это такая колоссальная отдача.

 


— Елена Павловна, хотелось бы поблагодарить вас за такую ценную информацию. Будем надеяться, что каждый из прочитавших наше интервью станет внимательнее относиться к своему здоровью. В заключение нашей беседы, что бы вы хотели пожелать нашим читателям?

 


— Как врач, в первую очередь, я хотела бы пожелать читателям не болеть! А если заболели — вовремя обратиться к врачу, в частности, к ревматологу!


Беседовала Юлия Артемьева

РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ | Санталова

1. Аксенов М. В., Пятых Е. А. Возможности использования генно-инженерных биологических препаратов в лечении ревматоидного артрита // Международный студенческий научный вестник. – 2015. – No 2-3. – С. 396-398.

2. Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Алгоритм диагностики и лечения ювенильного артрита // Вопросы современной педиатрии. – 2010. ‒ No 9 (6). – С. 78-104.

3. Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий врач. – 2011. – No 8. – С. 4-89.

4. Баранов А. А., Алексеева Е. И. Детская ревматология. Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиатров. – М.: Педиатръ, 2013. – 120 с.

5. Баранов А. А., Алексеева Е. И., Валиева С. И., Бзарова Т. М., Денисова Р. В., Чистякова Е. Г. Биологическая терапия в педиатрической ревматологии // Вопросы современной педиатрии. – 2011. – No 1. – С. 5-16.

6. Белов Б. С. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами и инфекции у больных ревматоидным артритом: актуальность и перспективы // Научно-практическая ревматология. – 2014. – No 52 (3). – С. 322-330.

7. Борисов С. Е., Лукина Г. В., Слогоцкая Л. В. Скрининг и мониторинг туберкулезной инфекции у ревматологических больных, получающих генно-инженерные биологические препараты // Туб. и болезни легких. – 2011. – No 6. – С. 42-50.

8. Бородулина Е. А. Скрининг туберкулезной инфекции. Современные рекомендации. // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2017. – No 2 (49). – С. 29-33.

9. Вахлярская С. С. Анализ эффективности антагониста некроза опухолей (адалимумаба) и мофетиламикофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита: Дис. … канд. мед. наук. – М., 2014. – 161 с.

10. Волчкова И. Л., Спиваковский Ю. М., Казимирова Н. Е., Панкратова Л. Э. Дифференцированный подход к превентивной терапии инфицированных туберкулезом детей и подростков с ювенильным ревматоидным артритом // Туб. и болезни легких. – 2015. – No 5. – С. 65-66.

11. Геппе Н. А., Подчерняева Н. С., Лыскина Г. А. Руководство по детской ревматологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 720 с.

12. Давыдова М. А. Развитие и прогноз деструктивных изменений суставов у детей с ювенильным идиопатическим артритом // Вопросы практической педиатрии. – 2017. – No 12 (3). – С. 46-53.

13. Давыдова М. А., Санталова Г. В., Стадлер Е. Р., Гасилина Е. С. Динамика деструктивных изменений суставов при ювенильном идиопатическом артрите у детей, получавших метотрексат или комбинацию метотрексата и тоцилизумаба: результаты когортного исследования // Вопросы современной педиатрии. – 2017. – No 16 (6). – С. 502-508.

14. Жолобова Е. С. Системная форма ювенильного идиопатического артрита (диагностика и лечение) // РМЖ. – 2012. – No 30. – С. 1514.

15. Жолобова Е. С., Конопелько О. Ю., Розвадовская О. С., Ельяшевич В. Я., Николаева М. Н. Этанерцепт в реальной клинической практике лечения больных активным ювенильным идиопатическим артритом // Научно-практическая ревматология. – 2013. – No 51 (1). – С. 44-47.

16. Михеева И. В., Бурдова Е. Ю., Мельникова А. А. Сравнительная оценка методов аллергодиагностики туберкулеза у детей // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2016. – No 15 (3). – С. 41–44.

17. Насонов Е. Л., Козлов Р. С., Якушин С. Б. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден – значит вооружен // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2006. – No 4. – С. 1-11.

18. Нероев В. В., Катаргина Л. А., Денисова Е. В., Старикова А. В., Любимова Н. В. Эффективность генно-инженерных биологических препаратов в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей // Научно-практическая ревматология. – 2012. – No 53 (4). – С. 91-95.

19. Тещенков А. В., Шумилов П. В., Мякишева Т. В., Авдеева Т. Г. Возникновение и течение латентной туберкулезной инфекции у детей с ревматоидным артритом // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2016. – No 15 (4). – С. 64-71.

20. Чичасова Н. В., Насонов Е. Л. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. – 2010. – No 1 (10). – С. 46-58.

21. Шилова Т. В., Пищальников А. Ю., Волосников Д. К., Колядина Н. А. Значение распределения антигенов HLA i класса у детей, страдающих ювенильным идиопатическим артритом // Педиатрический вестник Южного Урала. – 2013. – No 2. – С. 126-128.

22. Щаднева С. И. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматических заболеваний // Забайкальский медицинский журнал. – 2016.–No2.–С.3-8.

23. Alexeeva E. I., Valieva S. I., Bzarova T. M., Semikina E. L., Isaeva K. B., Lisitsyn A. O. et al. Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis // Clinical Rheumatology. – 2011. – No 30. – P. 1163-1172.

24. Angeleshan S., Flynn T., Lehman T. Abatacept for refractory juvenile idiopathic arthritis associated uveitis ‒ a case report // Intern. J. Clin. Rheumatology. – 2008. ‒ No 35 (9). – P. 1897-1898.

25. Burst D., Keystone E., Kirkham B., Breedveld F., Burmester G., De Benedetti F. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases // Ann. Rheumatic Diseases. – 2008. – No 67. – Р. 2-25.

26. Dixon W. G., Hyrich K. L., Watson K. D. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) // Ann. Rheumatic Diseases. – 2010. – No 69 (3). – Р. 522-528.

27. Furst D. E., Breedveld F. C., Kalden J. R. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor {alpha} (TNF{alpha}) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases 2005 // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2005. – No 64 (4). – Р. 2-14.

28. Gomez-Reino J. J., Carmona L., Valverde V. R. BIOBADASER Group. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report // Arthritis & Rheumatology. – 2003. – No 48 (8). – Р. 2122-2127.

29. Hayward K., Wallace C. Recent developments in anti-rheumatic drugs in pediatrics: treatment of juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Research & Therapy. – 2009. – No 11. – Р. 216.

30. Horneff G. Treatment options with biologics for juvenile idiopathic arthritis // Intern. J. Clinical Rheumatology. – 2011. – No 6 (3). – Р. 1-19.

31. Keane J., Gershon S., Wise R. P. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha–neutralizing agent // New Eng. J. Medicine. – 2001. – No 345 (15). – Р. 1098-1104.

32. Kroesen S., Widmer A. F., Tyndall A., Hasler P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy // Rheumatology. – 2003. – No 42. – Р. 617-621.

33. Marie I., Hachulla E., Cherin P., Hellot M.-F., Herson S., Levesque H. Opportunistic infections in polymyositis and dermatomyositis // Arthritis & Rheumatology. – 2005. ‒ No 53 (2). – Р. 155-165.

34. Parra R. J., Ortego C. N., Raya Alvarez E. Development of tuberculosis in a patient treated with infliximab who had received prophylactic therapy with isoniazid // Intern. J. Clin. Rheumatology. – 2003. – No 30. – Р. 1657-1658.

35. Saay K., Тепу G., Patkar X. Recommendations for Lite use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drug’ in rheumatoid arihrius // Arthr. Care Research. – 2018. – No 59. – Р. 762-781.

36. Shovkun L., Aksenova V., Kudlay D., Sarichev A. The role of immunological tests in the diagnosis of tuberculosis infection in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) // Eur. Respir. J. – 2018. – Vol. 52. – Suppl. 62. – P. A2733.

37. Slogotskaya L. V., Bogorodskaya E., Sentchichina O., Ivanova D., Nikitina G., Litvinov V., Seltsovsky, P., Kudlay D. A., Nikolenko N., Borisov S. Effectiveness of tuberculosis detection using a skin test with allergen recombinant (CFP-10-ESAT-6) in children // Eur. Respir. J. – 2015. – Vol. 46, No S59. – Р. А4524.

38. Slogotskaya L. V., Bogorodskaya Е., Ivanova D., Makarova, M., Guntupova L., Litvinov, V., Seltsovsky P., Kudlay D. A., Nikolenko N. Sensitivity and specificity of new skin test with recombinant protein CFP10-ESAT6 in patients with tuberculosis and individuals with nontuberculosis diseases // Eur. Respir. J. – 2013. – Vol. 42, No S57. – P. 1995.

39. Slogotskaya L. V., Litvinov V., Ovsyankina E., Seltsovsky P., Kudlay D. Results of QuantiFERON-TB Gold in-tube and skin testing with recombinant proteins CFP-10-ESAT-6 in children and adolescents with TB or latent TB infection // Paediatric Respiratory Reviews. – 2013. – Vol. 14, No 2. – P. S65.

40. Smolen J. S., Landewé R., Bijlsma J., Burmester G., Chatzidionysiou K., Dougados M. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update // Ann. Rheumatic Diseases. – 2017. ‒ No 76 (6). – Р. 960-977.

41.

42. Tubach F., Salmon D., Ravaud P. Research Axedon Tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French research axed on tolerance of biotherapies registry // Arthritis & Rheumatology. – 2009. ‒ No 60 (7). – Р. 1884-1894.

новые возможности антипролиферативной/антифибротической терапии uMEDp

Понятие «интерстициальное заболевание легких» (ИЗЛ) объединяет разнородную группу патологий, обусловленных в том числе ревматическими болезнями, такими как системная склеродермия, ревматоидный артрит. ИЗЛ ассоциируется с тяжелым течением и риском ранней смерти пациентов. 
Длительное время арсенал ревматологов при ИЗЛ был ограничен несколькими препаратами, в частности циклофосфамидом и микофенолата мофетилом. Однако они не позволяют контролировать все возможные ситуации. В настоящее время, после публикации результатов клинических исследований SENCSIS и INBUILD, для лечения ИЗЛ при системной склеродермии и других ревматических болезнях зарегистрирован антипролиферативный и антифиброзный препарат нинтеданиб, что значительно расширило терапевтические возможности. 
В статье рассмотрены патогенетические основы применения нинтеданиба. Представлены результаты лечения с фокусом на ИЗЛ пациентов ревматологического профиля. 

Рис. 1. Варианты интерстициального заболевания легких

Рис. 2. Ревматические заболевания, для которых характерно развитие прогрессирующего фенотипа интерстициального заболевания легких

Таблица 1. Мониторинг прогрессирования интерстициального заболевания легких при системной склеродермии

Таблица 2. Традиционные препараты для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии и ревматоидном артрите

Рис. 3. Динамика форсированной жизненной емкости легких у пациентов с интерстициальным заболеванием легких на фоне системной склеродермии в исследовании SENSCIS

Рис. 4. Динамика форсированной жизненной емкости легких у пациентов с интерстициальным заболеванием легких на фоне ревматических заболеваний в исследовании INBUILD


Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) – широко распространенный синдром, включающий в себя большую и разнородную группу паренхиматозных заболеваний легких, которые могут быть связаны с системными ревматическими заболеваниями, воздействием экзогенных факторов или иметь неизвестную этиологию (идиопатическое заболевание) [1]. В отечественной литературе для обозначения данного синдрома ревматологи часто используют термин «интерстициальное поражение легких» [2, 3]. Однако с учетом того, что при описании отечественной пульмонологической и общетерапевтической практики, как правило, применяется термин «интерстициальное заболевание легких» [4], а также общепринятости последнего в зарубежной литературе [5], в данной публикации мы будем придерживаться именно его.


У ряда пациентов развивается прогрессирующий фенотип ИЗЛ (ПФ-ИЗЛ), который характеризуется прогредиентным ухудшением функции легких, нарастанием дыхательной недостаточности и снижением качества жизни, а также риском ранней смерти (рис. 1) [1, 6].


Наиболее часто ПФ-ИЗЛ наблюдается при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). Идиопатический легочный фиброз относится к ИЗЛ неизвестной причины. Данная патология отличается неизменным прогрессированием и ассоциируется со средней выживаемостью три-четыре года [6–8]. Прогрессирующий фенотип фиброзирования легких также встречается у пациентов с другим ИЗЛ, в частности развивающимся на фоне ревматоидного артрита (РА) [2, 9], системной склеродермии (ССД) [3, 10], дерматомиозита/полимиозита (ДМ/ПМ) [11], саркоидоза [12], хронического гиперчувствительного пневмонита (ГП) [13] и иных вариантов ИЗЛ [6].


Прогрессирующий фенотип ИЗЛ при различных состояниях имеет много общих патогенетических механизмов, которые управляют процессом фиброзирования и приводят к необратимой потере целостности эпителиального/эндотелиального барьера, разрушению архитектуры легкого и потере им своей функции [6, 14, 15].


Клиническое значение при ревматических заболеваниях


Интерстициальное заболевание легких встречается при разных ревматических заболеваниях, преимущественно при классических аутоиммунных, для которых характерна выработка аутоантител. Наиболее типично ИЗЛ для ССД, РА, ДМ/ПМ, смешанного заболевания соединительной ткани (СЗСТ), болезни Шегрена (БШ), менее типично – для системной красной волчанки (СКВ), системных васкулитов (СВ) (рис. 2) [5, 16, 17]. Однако ИЗЛ не единственный вариант поражения легких при указанных заболеваниях. Могут развиваться инфильтративные изменения, сухой и выпотной плеврит, легочный васкулит, геморрагический альвеолит, бронхиолит и др. Для ИЗЛ наиболее характерно хроническое прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений в легких.


Пациенты с ревматическими заболеваниями и ИЗЛ составляют существенную часть больных ИЗЛ. Согласно данным, представленным P. Rivera-Ortega и соавт. [18], на ИЗЛ при ревматических заболеваниях приходится от 2,9 до 34,8%. Доля пациентов с ПФ-ИЗЛ неизвестна. Однако, по оценкам экспертов и данным систематических обзоров, она может колебаться от 13 до 40% от общего числа больных ИЗЛ, ассоциированным с ревматическим заболеванием [5].


Системная склеродермия


Системная склеродермия – аутоиммунное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется прогрессирующим избыточным фиброзом кожи и внутренних органов, вазоспастическими реакциями (феномен Рейно) с фиброинтимальной пролиферацией микрососудов [19]. Одним из наиболее характерных висцеральных проявлений ССД наряду с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) считается ИЗЛ.


В конце XX в. пятилетняя выживаемость при ССД составляла 77,9%, десятилетняя – 55,1%. Однако отмечена отчетливая тенденция к возрастанию числа летальных исходов в связи с поражением легких (ИЗЛ и ЛАГ). В настоящее время поражение легких признано ведущей причиной смерти при ССД [3].


Несмотря на значительные различия в разных когортах, частота выявления ИЗЛ при ССД достаточно велика. По данным реестра CSRG, ИЗЛ с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) было диагностировано у 64% больных ССД [5]. Согласно обзору данных 21 центра в Испании, из 1374 пациентов с ССД у 43% обнаружены признаки легочного фиброза при рентгенографии грудной клетки или КТВР [20]. По другим данным, частота выявления ИЗЛ при ССД составляет до 70–80% [21, 22].


К факторам риска развития или прогрессирования ИЗЛ у пациентов с ССД относятся диффузное поражение кожи (диффузная склеродермия), принадлежность к афроамериканцам, пожилой возраст в дебюте заболевания, более короткая продолжительность заболевания, наличие антител к топоизомеразе 1 (анти-Scl-70) или отсутствие антицентромерных антител [22, 23].


Несмотря на то что для ССД, как и для большинства других ревматических заболеваний, за исключением РА, характерен паттерн неспецифической интерстициальной пневмонии [24, 25], прогрессирующее течение ИЗЛ является типичным. Скорее всего, это связано с определенным субтипом ССД, ассоциированным с наличием анти-Scl-70 [3, 23, 25]. ИЗЛ обычно развивается в течение первых трех лет от дебюта ССД, у 40–75% пациентов отмечается снижение функции легких [26]. В рамках проекта EUSTAR (European League Against Rheumatism (EULAR) Scleroderma Trials and Research Group) установлено, что примерно у трети из 695 пациентов с ССД прогнозируемый уровень диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) снижается более чем на 50% в течение трех лет после появления первых симптомов (феномена Рейно) [27]. В целом ПФ-ИЗЛ встречается у 25–30% больных ССД в зависимости от критериев диагностики [22].


Для мониторинга состояния таких больных предложен алгоритм клинико-инструментальных исследований в зависимости от клинического сценария (табл. 1) [26]. Для него характерна комплексность обследования и высокая частота проведения КТВР.


Необходимо отметить, что для выявления ПФ-ИЗЛ при ССД были предприняты попытки использовать КТВР и функциональные легочные тесты (ФЛТ). В исследованиях SLS I (NCT00004563) и II (NCT00883129) более высокий исходный кожный счет, пожилой возраст, снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и DLCO в течение двух лет были независимо связаны с повышенным риском смерти [28]. Система, часто называемая критериями Goh, выделяет пациентов с распространенным (более 20% поражения легких по данным КТВР или 10–20% по КТВР и ФЖЕЛ менее 70% от прогнозируемой) или ограниченным заболеванием (менее 20% поражения легких по данным КТВР или 10–20% по КТВР и ФЖЕЛ 70% и более от прогнозируемой). Наличие указанных критериев было предиктором смертности (отношение рисков (ОР) 3,46 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 2,19–5,46) [29]. В другом исследовании наиболее точным предиктором смертности было относительное снижение ФЖЕЛ на 10% и более или относительное снижение ФЖЕЛ на 5–9% с относительным снижением DLCO более 15% [30]. Однако широких исследований критериев ПФ-ИЗЛ при ССД не проводилось [22].


Интерстициальное заболевание легких при ССД ассоциируется с ранней смертью больных. В исследовании причин смерти 1508 пациентов с ССД из центра в США смертность, связанная с фиброзом легких, увеличилась с 6% в 1972–1976 гг. до 33% в 1997–2001 гг. [31]. При анализе базы данных EUSTAR в отношении 5850 пациентов установлено, что с 2004 по 2008 г. из-за легочного фиброза умерло 35% [32]. Во Франции с 2000 по 2011 г. из 2719 умерших больных ССД почти у половины смерть была вызвана сердечными или респираторными причинами. При этом частота смертельных случаев, связанных с ИЗЛ, за этот период увеличилась [33].


Ревматоидный артрит


Ревматоидный артрит признан наиболее распространенным ревматическим заболеванием – порядка 1000 случаев на 100 тыс. населения, или 1% общей численности, что на порядок превосходит встречаемость ССД [17, 25]. ИЗЛ – одно из типичных системных проявлений РА [34]. По некоторым данным, приблизительно у 10% пациентов с РА наблюдаются клинические симптомы ИЗЛ, у 30% – субклиническое течение [35, 36]. В разных исследованиях заболеваемость ИЗЛ варьировалась в зависимости от исследуемой популяции и критериев его определения [5]. В целом при применении КТВР выявляемость ИЗЛ при РА достаточно высокая. Так, в одном британском центре при анализе данных 150 амбулаторных пациентов с РА установлено, что у 28 (19%) ИЗЛ было выявлено после проведения КТВР [36]. Аналогичные результаты получены итальянскими исследователями [37]. В китайском ретроспективном исследовании с участием 550 пациентов с РА, которым была выполнена КТВР, показано, что данный метод позволил выявить ИЗЛ у 43,1%. При этом у 13,5% больных оно было выявлено до начала РА, у 69,6% – в течение десяти лет от начала РА, у 16,9% – более чем через десять лет от дебюта РА [38].


По расчетным данным, распространенность ИЗЛ, ассоциированного с РА, при активном обследовании может составлять от 100 до 400 случаев на 100 тыс. населения, что многократно превышает таковую при других вариантах ИЗЛ.


Длительное время обсуждается роль метотрексата, широко применяемого при РА, в развитии ИЗЛ. Необходимо подчеркнуть, что пневмонит, ассоциированный с терапией метотрексатом, отличается от ИЗЛ характером течения [41]. Поскольку метотрексат – один из ключевых препаратов для достижения целей терапии РА и распространенность потенциально связанных с ним осложнений невелика, решение о его назначении должно быть взвешенным [42]. Последние данные многоцентровых наблюдательных исследований ERAS и ERAN свидетельствуют об отсутствии прямой связи между назначением метотрексата и развитием ИЗЛ при РА [43]. Это подтверждают и результаты наблюдения за большой когортой BRASS (n = 1419) [44]. Кроме того, получены данные о возможности метотрексата предотвращать развитие ИЗЛ [43] и увеличивать выживаемость больных РА с ИЗЛ [45].


Основными факторами риска развития ИЗЛ при РА считаются курение, мужской пол, пожилой возраст, высокие титры ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду, высокая активность РА [2, 37, 43, 44].


Как было отмечено ранее, при РА в существенном количестве случаев ИЗЛ длительно протекает субклинически [2]. Для РА в отличие от других ревматических заболеваний характерен паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), что само по себе определяет большую склонность к прогрессированию легочного фиброза и неблагоприятному прогнозу [24, 25, 46]. Прогрессирующее ухудшение ФЛТ наблюдалось в течение пяти лет у 8–11% пациентов с ИЗЛ [5]. В уже упоминавшемся ранее исследовании ERAS наличие ИЗЛ у больных ранним РА ассоциировалось с неблагоприятным жизненным прогнозом. Так, медиана выживаемости составила три года [47]. В американском наблюдательном исследовании пациенты с ИЗЛ при РА с паттерном ОИП по данным КТВР имели худшую выживаемость по сравнению с другими больными РА – 3,2 против 6,6 года [48]. В относительно небольшой финской когорте (n = 59), находившейся под длительным наблюдением, у больных ИЗЛ при РА отмечено различие в отношении количества госпитализаций по респираторным причинам (1,9 ± 2,6 у пациентов с ОИП против 0,5 ± 0,9 у больных без ОИП, p = 0,004), использования кислородной терапии (22,9 против 0%, p = 0,016), количества смертей (65,7 против 41,7%, p = 0,046) и снижения DLCO (56 ± 20,6 против 69 ± 20,2%, p = 0,021). ИЗЛ было наиболее частой причиной смерти больных РА – 39,4% [49].


Другие системные ревматические заболевания


При других ревматических заболеваниях, так же как при ССД и РА, достаточно велика доля случаев развития ПФ-ИЗЛ. Высокая частота ИЗЛ наблюдается при БШ. Так, в исследовании P. Guisado-Vasco и соавт. из 102 последовательных пациентов с БШ у 35,3% диагностировано ИЗЛ. При этом у значительной части отмечалось прогрессирующее течение [50]. В исследовании, проведенном J.G. Parambil и соавт., при анализе данных 18 пациентов с БШ и ИЗЛ, наблюдавшихся в среднем в течение 38 месяцев, у пяти (28%) было прогнозируемое снижение ФЖЕЛ ≥ 10% или прогнозируемое снижение DLCO ≥ 15%, несмотря на иммуносупрессию [51]. Согласно данным Y. Enomoto и соавт., у таких пациентов прогноз в целом может быть относительно благоприятным [52]. Пятилетняя выживаемость составила 87,3% от общей популяции пациентов независимо от паттерна поражения легких по данным КТВР. В исследовании I. Marie и соавт. установлено, что из 107 пациентов с ИЗЛ, ассоциированным с ПМ/ДМ, получавших иммуносупрессанты, у 16% было прогнозируемое снижение ФЖЕЛ ≥ 10% и/или снижение DLCO ≥ 15% в течение периода наблюдения в среднем 34 месяца [11]. H. Yamakawa и соавт. при анализе данных 75 пациентов с антисинтетазным синдромом и ИЗЛ, получавших противовоспалительную терапию, выявили, что у шести (8%) больных наблюдалось снижение ФЖЕЛ > 10% и/или DLCO > 15% от прогнозируемого через год после диагностики ИЗЛ [53]. Из 36 пациентов, у которых ожидалось увеличение ФЖЕЛ > 10% и/или DLCO > 15% через год, у 12 (33%) наблюдалось ухудшение в течение следующих двух лет [53].


Традиционные методы медикаментозной терапии


Возможности традиционных иммуносупрессивных и противовоспалительных препаратов при ИЗЛ, ассоциированном с ревматическими заболеваниями, весьма ограничены (табл. 2) [2, 5, 17, 54–59].


Клиническая практика основывается на результатах исследований в отношении ССД. Положительный эффект циклофосфамида и микофенолата мофетила у пациентов с ССД доказан в рандомизированных конт­ролируемых исследованиях (РКИ) [57–59]. Другие препараты, которые относительно успешно применяются для лечения ИЗЛ при ревматических заболеваниях, такие как азатиоприн, метотрексат, ритуксимаб, оценивались только в наблюдательных и ретроспективных исследованиях с низким уровнем доказательности [5, 60, 61]. Это касается как ССД, так и РА, БШ, ДМ/ПМ, СВ. Другие методы медикаментозной терапии оказались неэффективными [56]. Именно поэтому в рекомендации EULAR по лечению ССД для субтипа с ИЗЛ фактически вошел только циклофосфамид. Российские клинические рекомендации содержат также указание на возможность применения микофенолата мофетила, азатиоприна и ритуксимаба.


Однако указанные препараты имеют достаточно ограниченный терапевтический потенциал в отношении торможения легочного фиброза, будучи более иммуносупрессивными, чем антипролиферативными. Кроме того, часто возникают проблемы с их переносимостью (циклофосфамид) или доступностью (азатиоприн).


Конкретных рекомендаций врачебных сообществ по лечению ИЗЛ при РА пока не существует.


Нинтеданиб – новый препарат для лечения интерстициального заболевания легких


Для того чтобы замедлить прогрессирование фиброзирующего ИЗЛ у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, целесообразно добавить к иммуносупрессантам собственно антипролиферативные/антифиброзные препараты. Как уже упоминалось, у ИЗЛ, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями, и ИЗЛ, вызванного другими причинами, включая ИЛФ, есть общие механизмы, управляющие прогрессирующим фиброзом [5]. Согласно существующим представлениям, ПФ-ИЗЛ развивается на фоне повторных повреждений альвеолярного эпителия или микрососудистого эндотелия, что приводит к разрушению клеток и нерегулируемому их восстановлению. Фибробласты, расположенные в местах повреждения, активируются, превращаются в миофибробласты, которые секретируют чрезмерное количество внеклеточного матрикса. Как следствие, увеличивается жесткость ткани, что в свою очередь дополнительно активирует и стимулирует фибробласты [62, 63]. Макрофаги и лимфоциты, привлеченные к месту повреждения, высвобождают как провоспалительные медиаторы, так и медиаторы, стимулирующие пролиферацию (факторы роста) [62]. Этот процесс усиливается за счет повреждения сосудов и приводит к активации и дегрануляции тромбоцитов [64]. Под воздействием указанных факторов развивается самоподдерживающийся процесс прогрессирующего фиброза. При накоплении внеклеточного матрикса увеличивается расстояние диффузии между кровеносными сосудами и клетками. В результате снижается снабжение тканей кислородом. Тканевая гипоксия может стимулировать дальнейшую продукцию белков матрикса [65]. Дополнительное значение может иметь персистенция антигенов, стимулирующих иммунный локальный ответ. При РА таковыми считаются цитруллинированные пептиды, способствующие развитию иммунного воспаления в суставах и прогрессированию пролиферативных процессов в легких [62, 66]. Кроме того, в последних исследовательских работах у больных ИЛФ выявлено повышение уровня антицитруллиновых антител [67].


Таким образом, общность патогенеза идиопатических и связанных с ревматическими заболеваниями интерстициальных фибротических процессов в легких обосновывает целесообразность применения антифиброзной/антипролиферативной терапии у данной категории больных.


В настоящее время наиболее ярким представителем препаратов указанной группы является нинтеданиб (Варгатеф, номер регистрационного удостоверения ЛП-002830).


Нинтеданиб – ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул. Он блокирует киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α, β (PDGFR α, β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые участвуют в ремоделировании фиброзной ткани при интерстициальном заболевании легких [68].


По основному механизму действия нинтеданиб представляет собой тройной ингибитор тирозинкиназ. Он обладает антифибролитическими, противовоспалительными свойствами и эффектами, направленными на сосудистое ремоделирование.


Первоначально нинтеданиб применяли для лечения немелкоклеточного рака легкого. Практически одновременно с этим в 2014 г. были завершены 52-недельные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования INPULSIS-1 и -2, в которых на большой группе больных ИЛФ (n = 1066) была доказана его способность замедлять прогрессирование идиопатического легочного фиброза [69, 70]. Поэтому препарат был зарегистрирован по показанию «идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит)».


В настоящее время уже накоплен российский клинический опыт применения нинтеданиба. Он подтверждает эффективность данного препарата [70, 71].


Применение нинтеданиба при системной склеродермии


Следующим этапом внедрения стало исследование нинтеданиба при ССД как естественной модели фибротических процессов на фоне аутоиммунной патологии. В 2019 г. опубликованы результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования SENCSIS [72]. В него были включены 576 больных ССД, рандомизированных на группу нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день перорально и группу плацебо. Критериями включения выбраны возраст пациента ≥ 18 лет, подтвержденный диагноз ССД по критериям ACR/EULAR 2013 г. [73], при начале заболевания первый симптом, отличный от феномена Рейно, не ранее чем за семь лет до скрининга, ИЗЛ по данным КТВР грудной клетки не ранее чем за 12 месяцев до скрининга при степени охвата легкого фиброзом ≥ 10%, ФЖЕЛ ≥ 40%, DLCO от 30 до 89%. В исследование не включали больных с уровнями аланин­аминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы/билирубина, более чем в полтора раза превышающими норму, риском кровотечения, инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией менее чем за шесть месяцев до скрининга, тромботическим событием в анамнезе не ранее чем за 12 месяцев до скрининга, более чем тремя очагами изъязвления пальцев или их некрозом в анамнезе в тяжелой форме, потребовавшим госпитализации, выраженной легочной гипертензией, склеродермическим почечным кризом в анамнезе.


Допускавшаяся в исследовании терапия основного заболевания включала преднизолон в дозе 10 мг/сут и менее или его эквивалент. Курс стабильной терапии микофенолата мофетилом или метотрексатом за шесть месяцев и более до рандомизации.


Первичной конечной точкой выбрано снижение ФЖЕЛ за год с оценкой в течение 52 недель. Ключевые вторичные конечные точки включали абсолютное изменение модифицированного кожного счета Роднана [17] и абсолютное изменение комплексной оценки по опроснику SGRQ [74] на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем.


В общей сложности 576 пациентов с ССД в 177 центрах из 32 стран получили по крайней мере одну дозу нинтеданиба (назначался внутрь по 150 мг два раза в день) или плацебо.


У 51,9% имела место диффузная склеродермия, 48,4% исходно получали микофенолата мофетил.


При первичном анализе конечных точек скорректированная скорость изменения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба составила 52,4 мл/год, в группе плацебо – 93,3 мл/год. Разница – 41,0 мл/год (95% ДИ 2,9–79,0, p = 0,04) (рис. 3). Кожный счет Роднана и общая оценка по SGRQ через 52 недели существенно не различались.


Таким образом, лечение нинтеданибом достоверно тормозило развитие легочного фиброза и, соответственно, снижение легочной функции у больных ССД.


Полученные результаты стали основанием для регистрации препарата по показанию «интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии».


Нинтеданиб и другие иммуновоспалительные заболевания


Успех нинтеданиба при ССД способствовал инициации исследований в отношении других иммуновоспалительных заболеваний. Предварительно были получены экспериментальные данные, поддерживающие гипотезу об эффективности нинтеданиба при различных ИЗЛ. Так, E.F. Redente и соавт. оценили влияние нинтеданиба на развитие фиброза легких и заболеваний суставов у самок мышей линии SKG, у которых артрит был вызван внутрибрюшинной инъекцией зимозана в дозе 5 мг [75]. Показатели исходов в отношении артрита и фиброза легких определяли через шесть недель лечения. Значительное снижение уровня коллагена в легких, установленное с помощью измерения гидроксипролина и окрашивания на коллаген, наблюдалось у получавших нинтеданиб. Раннее вмешательство с применением нинтеданиба значительно снизило риск развития артрита.


Эффективность нинтеданиба при разных прогрессирующих ИЗЛ была продемонстрирована в исследовании INBUILD [76]. В этом двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ фазы III, проведенном в 15 странах, участвовали пациенты с фиброзирующими заболеваниями легких, которым назначали нинтеданиб в дозе 150 мг два раза в день перорально или плацебо. В исследование включали лиц с признаками фиброза легких более 10% по данным КТВР, ФЖЕЛ 45% или более от прогнозируемой и DLCO от 30 до 80% от прогнозируемого. В исследование не включали получавших азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус, ритуксимаб, циклофосфамид или пероральные глюкокортикостероиды в дозе более 20 мг/сут.


Первичной конечной точкой стала скорость снижения ФЖЕЛ в год по оценке за 52 недели.


Спирометрия выполнялась исходно, на второй, четвертой, шестой, 12, 24, 36 и 52-й неделях.


Рандомизацию прошли и получили хотя бы одну дозу нинтеданиба или плацебо 663 пациента (332 в группе нинтеданиба и 331 в группе плацебо). Средний возраст составил 65,8 ± 9,8 года, ФЖЕЛ – 69,0 ± 15,6%, DLCO – 46,1 ± 13,6% от прогнозируемого.


Из 663 пациентов у 412 (62,1%) имел место паттерн ОИП. Самыми частыми диагнозами были хронический ГП (26,1%) и аутоиммунные ИЗЛ (25,6%). У 170 больных  (82 в группе нинтеданиба и 88 в группе плацебо) отмечены системные ревматические заболевания, такие как ССД, РА, СЗСТ.


В общей популяции скорректированная скорость снижения ФЖЕЛ составила 80,8 мл/год в группе нинтеданиба и 187,8 мл/год в группе плацебо. Разница между группами – 107,0 мл/год (95% ДИ 65,4–148,5, p


Таким образом, в большой группе больных с прогрессирующим ИЛФ ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ была значительно ниже среди получавших нинтеданиб, чем среди применявших плацебо.


При проведении субанализа результатов исследования INBUILD в зависимости от конкретного диагноза эффект нинтеданиба по сравнению с плацебо на снижение скорости ФЖЕЛ был постоянным во всех пяти подгруппах: гиперчувствительный пневмонит – 73,1 мл/год (95% ДИ -8,6–154,8), аутоиммунные интерстициальные пневмонии – 104,0 мл/год (ДИ 21,1–186,9), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония – 141,6 мл/год (ДИ 46,0–237,2), неклассифицируемая идиопатическая интерстициальная пневмония – 68,3 мл/год (ДИ -31,4–168,1), другие ИЗЛ – 197,1 мл/год (ДИ 77,6–316,7) (p = 0,41 между группами) [77]. Что касается ревматических заболеваний, то разница по выраженности снижения ФЖЕЛ между группой активного лечения и группой плацебо составила 102,7 мл/год, что означает относительное уменьшение прогрессирования на 58% (p = 0,012) (рис. 4).


Важно, что в исследованиях нинтеданиба частота серьезных нежелательных явлений была приемлемой и достоверно не отличалась от группы плацебо. Чаще отмечались транзиторные диспептические явления и диарея [69, 72, 76].


В июле 2020 г. нинтеданиб зарегистрирован по показанию «другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом», что при наличии оснований позволяет назначать его пациентам с РА и другими ревматическими заболеваниями, сопровождающимися ПФ-ИЗЛ.


Заключение


На сегодняшний день нинтеданиб является единственным препаратом среди применяющихся для лечения ИЗЛ при ревматических заболеваниях. Он характеризуется как антипролиферативным, так и антифибротическим действием. Благодаря такой уникальной особенности нинтеданиб способен улучшить состояние больных с множественной лекарственной резистентностью, а также лиц, имеющих противопоказания для назначения цитотоксической иммуносупрессивной терапии.


Нинтеданиб пополнил арсенал средств для борьбы с тяжелой хронической ревматической патологией.

Ревматизм у детей и взрослых: симптомы, лечение, профилактика

Врач-ревматолог 1 категории. Кандидат медицинских наук.

Шишкина

Ирина Александровна

Стаж 9 лет

Врач-ревматолог 1 категории. Кандидат медицинских наук. Награждена Почетной грамотой администрации г. Кирова за высокий профессионализм и многолетний труд по оказанию помощи населению, 2018 г. Победитель регионального этапа Всероссийского конкурса врачей в номинации «Лучший терапевт», 2018 г.

Записаться на прием


Это заболевание известно медикам в течение многих столетий, однако изначально считалось, что оно поражает преимущественно суставы. С точки зрения современной медицины ревматизм представляет собой системный воспалительный процесс инфекционно-аллергического характера, поражающий соединительные ткани с локализацией преимущественно в оболочках сердца и сосудах. С развитием заболевания возможна деформация сердечных клапанов, развитие сердечной недостаточности и порока сердца.


Что это за болезнь


Основной причиной ревматизма является респираторная стрептококковая инфекция. Как правило, заболеванию предшествуют ангина, тонзиллит, фарингит, скарлатина и т. д., во время которых иммунная система активно продуцирует специфические антитела для борьбы со стрептококками. В ряде случаев можно говорить о генетической предрасположенности к заболеванию, так как заболеваемость детей значительно более высока в тех семьях, где у кого-то из родителей имеется ревматизм.


Антитела обнаруживают возбудителей инфекции по определенным белковым молекулам, но эти же белки у некоторых людей присутствуют в соединительной ткани сердца и сосудов. В итоге противострептококковые антитела атакую собственные ткани, вызывая в них воспалительный процесс.


Наиболее часто медики обнаруживают ревматизм у детей школьного возраста. Взрослые и дошкольники заболевают намного реже. Болезнь поражает девочек в три раза чаще, чем мальчиков. У детей младше трех лет она практически не встречается.


Как распознать заболевание


Внешние признаки ревматизма многообразны, а течение болезни может быть острым, подострым, затяжным или рецидивирующим. Симптоматика зависит от характера течения процесса и от того, какие органы оказались поражены воспалением. Типичная клиника проявляется на второй-третьей неделе после перенесенной стрептококковой инфекции. У больного поднимается температура, развиваются слабость, повышенное потоотделение, головные боли. На раннем этапе возможны артралгии – болезненные ощущения в крупных или средних суставах. Они присутствуют почти у всех пациентов.



Через две-три недели к перечисленным симптомам ревматизма добавляются признаки, свидетельствующие о поражении тканей сердца. Разнообразные проявления в виде болей, локализованных в области сердца, ускоренного сердцебиения, одышки регистрируются у 70-80% пациентов. Заболевание поражает все оболочки сердца либо некоторые из них. Наиболее часто воспалительный процесс охватывает ткани миокарда и эндокарда, реже – с вовлечением перикарда.


Практически у всех пациентов отмечается астенический синдром, включающий быструю утомляемость, вялость, ощущение недомогания.


Примерно у 10% больных в наиболее острой фазе заболевания на коже появляется аннулярная сыпь – кольцеобразные высыпания розового цвета, не выступающие над поверхностью. Очень редко воспалительный процесс охватывает другие органы – легкие, почки, печень и др. В основном это случается при наиболее тяжелой форме болезни.

У вас появились симптомы ревматизма?

Точно диагностировать заболевание может только врач.
Не откладывайте консультацию — позвоните по телефону

+7 (495) 775-73-60


Чем опасен?


В случае тяжелого, затяжного или рецидивирующего течения болезни у пациента могут развиваться осложнения ревматизма. Как правило, они проявляются в виде нарушения сердечно-сосудистой функции. Это мерцательная аритмия, недостаточность кровообращения, миокардиосклероз, пороки сердца и др. Результатом могут стать тромбоэмболии разных органов, полостные спаечные процессы плевры или перикарда. При тромбоэмболии магистрального сосуда или декомпенсированном пороке сердечной мышцы возможен летальный исход.


Медицинские диагностические методы


Для диагностики ревматизма обычно пациенту назначают:

  • ЭКГ, чтобы выявить нарушения сокращательного ритма сердца;
  • рентгенограмму сердца, с помощью которой выявляют изменение конфигурации тканей сердца и признаки снижения его сократительной функции;
  • УЗИ сердца или ЭхоКГ для выявления пороков;
  • лабораторные исследования, результаты которых показывают наличие стрептококковой инфекции, воспалительного процесса и иммунную патологию.


Согласно общепринятому диагностическому правилу, наличие заболевания подтверждается выявлением двух больших критериев или двух малых и одного большого критерия ревматизма.


Как лечить?



Поскольку заболевание носит системный характер, лечение ревматизма осуществляется под строгим контролем медицинских специалистов. Как правило, применяется комплексная терапия, основными целями которой становятся подавление инфекции, прекращение воспалительного процесса и предупреждение или лечение сердечно-сосудистых патологий. Терапия состоит из трех этапов.

  1. Стационарное лечение. Оно включает медикаментозную терапию – прием нестероидных противовоспалительных средств, антибиотикотерапию, другие назначения в зависимости от симптоматики. При необходимости для устранения очага хронической инфекции могут быть удалены миндалины, но не ранее, чем спустя 2-3 месяца после начала болезни. Кроме того, пациенту назначают лечебное питание и ЛФК. Специальные диеты при ревматизме предполагают дробное питание (не реже 5-6 приемов пищи в день), повышенное содержание белков и минимум углеводов, свежие и обработанные овощи. Белковая пища представляет собой преимущественно рыбу, яйца и молочные продукты.
  2. Кардио-ревматический санаторий. Продолжается терапия, начатая в стационаре, к ней прибавляются дозированная физическая активность, прогулки, закаливающие и общеукрепляющие физиопроцедуры, диетическое питание.
  3. Диспансерное наблюдение. На этом этапе целью лечебных усилий становятся профилактические меры по предупреждению рецидивов и купированию процесса.


Своевременное выявление и адекватная терапия, как правило, приводят к полному выздоровлению пациентов.


Часто задаваемые вопросы


Можно ли лечить ревматизм народными средствами?


Не следует забывать, что ревматизм – это тяжелое системное заболевание, поражающее различные органы тела. Избавиться от него, не прибегая к помощи медиков, невозможно. Рецепты народной медицины можно использовать в качестве дополнения к основному лечению и только под наблюдением врача.


К какому врачу обратиться для лечения ревматизма?


При подозрении на ревматизм следует обратиться к кардиологу для обследования и постановки диагноза.


Как избежать развития болезни у детей


Мероприятия по профилактике ревматизма для здоровых детей включают:

  • выполнение закаливающих процедур, обеспечение полноценного питания и режима дня;
  • своевременное выявление и лечение острых стрептококковых инфекций и недопущение их перехода в хроническую фазу;
  • медицинское наблюдение за детьми, родители которых страдают ревматизмом, либо часто подверженными стрептококковой инфекции.

ХОБЛ — xроническая обструктивная болезнь легких

2019.12.17

Хроническая обструктивная болезнь легких является прогрессирующим и смертельным заболеванием

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой заболевание, характеризующееся прогрессирующей неполной обструкцией дыхательных путей (сужение воздушного потока в легких, что приводит к недостаточной оксигенации всех тканей и органов), связанной с аномальной воспалительной реакцией легких на вдыхаемые вредные частицы или газы. в частности курение табака. Наиболее важным фактором риска ХОБЛ является длительное курение. На возникновение заболевания также влияют загрязнение окружающей среды и работа в загрязненной (пыльной или дымной) среде, частые респираторные инфекции в анамнезе и, в очень редких случаях, дефицит определенного белка (альфа-1-антитрипсина).

Данные различных исследований показывают, что заболеваемость и смертность от ХОБЛ увеличивается с каждым годом. В Европе заболеваемость этим заболеванием составляет от 5% до 10%, особенно среди пожилых людей. ХОБЛ в настоящее время занимает четвертое место по уровню смертности, но согласно прогнозам ВОЗ на 2030 год. она станет третьей по значимости причиной смерти в мире (сердечно-сосудистые заболевания останутся на первом месте, а онкология — на втором). ХОБЛ является прогрессирующим заболеванием, которое означает, что если его не лечить, оно ухудшится и изменения будут необратимыми. ХОБЛ часто усугубляет течение сопутствующих заболеваний и операций, и его частыми «сопровождающими» являются депрессия, сердечные заболевания, атрофия скелетных мышц, снижение выносливости, истощение, хроническое заболевание сердца, вторичная полицитемия (увеличение количества клеток крови) и рак легких.

Симптомы, характерные для ХОБЛ

  • Одышка и нехватка воздуха. Первоначально это происходит во время повышенной физической нагрузки, например, торопиться в автобус или подниматься по лестнице, а затем, во время простых ежедневных действий (уборка дома, одеваться), и, наконец, сидеть или лежать в постели;
  • Кашель разных видов, кашель, особенно по утрам. Курильщик обычно связывает кашель с курением, привыкает кашлять по утрам, поэтому он часто не замечает, что кашель изменился, стал постоянным и появилась мокрота;
  • Регенерация мокроты. Мокрота имеет тенденцию быть слизистой и удлиненной, с обострением заболевания и вовлечением гнойной инфекции;
  • Увеличение усталости, общая слабость;
  • Общие респираторные инфекции;
  • Потеря веса и др.

Диагностика и лечение ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких диагностируется пульмонологом (пульмонологом), который оценивает жалобы пациента, имеет историю болезни, клиническое обследование и спирометрическое исследование. Объем легких и скорость воздушного потока во время выдоха измеряются с помощью спирометрии. Пациенты с ХОБЛ имеют пониженную скорость выдоха, что приводит к тому, что не весь воздух удаляется из легких, и в конечном итоге развивается эмфизема легких (другими словами, «выпуклость»), и грудная клетка напоминает бочку.

После постановки диагноза ХОБЛ проводится лечение. К сожалению, до сих пор нет лекарства от хронической обструктивной болезни легких, но следование рекомендациям врача может замедлить его прогрессирование и улучшить качество жизни, снизить риск смерти и предотвратить обострения.

Чем раньше диагностируется заболевание, тем легче прогрессировать и тем проще лечение. При диагностике ХОБЛ легкой стадии достаточно следовать рекомендациям врача и использовать быстродействующие бронходилататоры при одышке. Однако для лечения хронической обструктивной болезни легких вдыхаемые бронхолитические препараты подбираются пульмонологом индивидуально для каждого пациента. В дополнение к правильному использованию ингаляционных лекарств (ингаляторов) следует соблюдать рекомендации другого врача.

Рекомендации врача для больных

  • Не курите, потому что курение продолжает ухудшать функцию легких, а лекарства менее эффективны.
  • Еда здоровая и балансированная: Ешьте 3-4 раза в день, употребляйте много свежих продуктов, фруктов и овощей, ограничьте потребление алкоголя.
  • Поддерживайте физическую активность и улучшайте физическую форму: от 20 до 30 минут аэробных упражнений не менее 2-3 раз в неделю — особенно нордическая ходьба, подъем по лестнице. Для тех, кто не любит активные виды спорта, прогулки на природе с домашним животным, игры с детьми или внуками могут стать приятной физической нагрузкой. Быстродействующий бронходилататор можно вдыхать перед физической подготовкой.
  • Избыточный вес рекомендуется для тех, кто имеет избыточный вес, так как потеря веса значительно повысит физическую работоспособность и уменьшит одышку.
  • Избегайте простудных заболеваний, всегда носите соответствующую одежду для сезона и поддерживайте температуру ниже 19 градусов
  • Предотвращение заражения вирусными респираторными инфекциями от больных близких, поскольку любая респираторная инфекция может затруднить дыхание и еще больше повредить ткани легких, а вирусные и бактериальные респираторные инфекции являются наиболее частой причиной обострения ХОБЛ. 
  • Если в вашем доме насморк или холод, рекомендуется использовать одноразовые маски и часто мыть руки.
  • Грипп и пневмония могут быть защищены прививками, которые бесплатны для пациентов с болезнью и должны проводиться ежегодно, как только начинается осенний сезон.
  • Правильное использование лекарств (ингаляторов) очень важно при заболеваниях дыхательных путей, иначе они не попадут в нижние дыхательные пути и окажутся неэффективными. После ингаляционного лечения ваш пульмонолог научит вас правильно их использовать и даст вам подробные инструкции по использованию вашего ингалятора. Если вы не чувствуете какого-либо улучшения или чувствуете, что ваши лекарства не действуют, внимательно прочитайте инструкцию или обратитесь за советом к фармацевту.

Когда вызывать пульмонолога?

Посещение пульмонолога по поводу хронической обструктивной болезни легких рекомендуется не реже одного раза в год, для пациентов с тяжелой ХОБЛ — 3 раза в год. Во время визита оценивается легочная функция и ее изменения во время лечения и разъясняется техника использования ингаляторов. Запись на консультацию пульмонолога также рекомендуется, если назначенное лечение не улучшается. Во время консультации врач выберет наиболее подходящее лекарство и ингалятор.

Если вам за 40, жалуйтесь на одышку с легкой или умеренной физической нагрузкой, одышку, сопровождающуюся утренним кашлем, мокротой, «одышкой», изменениями в характере дыхания, чувством одышки, усилением дыхания и пульса, особенно если вы курите Посетите своего пульмонолога для проверки спирометрии, чтобы видеть, есть ли у Вас обструктивное заболевание легких.

Сотрудничество между пациентом и врачом имеет важное значение для успеха лечения ХОБЛ

Следование рекомендациям врача и регулярное использование препарата могут помочь остановить прогрессирование заболевания, сохранить способность работать дольше, продолжать полноценную социальную жизнь. Однако, собственное отношение и усилия пациента здесь очень важны. Несоблюдение режима и лечения ухудшит состояние и вызовет необратимые изменения. На более тяжелых стадиях ХОБЛ физическая активность значительно снижается, и даже такие, казалось бы, легкие действия, как одевание или стирка, ставятся под сомнение. Такие пациенты могут получать непрерывную кислородную терапию, как определено пульмонологом, который выполнил пульсоксиметрию и мониторинг газов артериальной крови.

 

 

Осложнения коронавируса: страдают легкие, сердце, почки и мозг. Это надолго или навсегда?

Автор фото, Getty Images

Вот уже полгода ученые и медики пытаются оценить вред, который наносит человеческому организму Covid-19, однако, несмотря на более чем 400 тыс. летальных исходов, миллионы переболевших и тысячи исследований и отчетов, картина так до конца и не прояснилась.

Данные, полученные британскими исследователями, свидетельствуют, что первичные симптомы заболевания могут проявляться, исчезать и вновь проявляться в течение 30 и более дней, что заметно дольше официального двухнедельного периода, обозначенного экспертами ВОЗ.

А для кого-то болезнь может означать лишь начало долгой и мучительной борьбы с вирусом, которая может обернуться новым «посткоронавирусным синдромом».

По данным авторитетного журнала Science, этот коронавирус «творит такие вещи, какие не творила ни одна болезнь, известная человечеству».

Пока власти принимали одну меру за другой в попытке остановить распространение инфекции, а медики (тщетно) искали лекарство или вакцину, способные побороть болезнь, мы узнавали о коронавирусе все новые подробности, и наше представление о нем менялось, причем в некоторых аспектах — в корне.

Поначалу казалось, что это обычное респираторное заболевание вроде SARS или птичьего гриппа, однако позже выяснилось, что коронавирус (его официальное название SARS-CoV-2) может затронуть легкие, мозг, носоглотку, глаза, сердце, кровеносные сосуды, печень, почки и кишечник, то есть буквально все жизненно важные органы.

По результатам уже проведенных исследований, Covid-19 сопровождается целым набором самых разнообразных симптомов, и для тех, кто переболел в тяжелой форме, долговременные последствия могут быть самыми серьезными: от рубцевания легочной ткани и отказа почек до воспаления сердечной мышцы, аритмии, повреждения печени, когнитивных нарушений, психозов, сопровождающихся резкой сменой настроения, и многого другого.

То, как заболевание отразится на людях в долгосрочной перспективе, еще предстоит выяснить в полной мере, однако уже сейчас есть много указаний на то, что последствия этого заболевания продолжают испытывать даже те, кто переболел коронавирусом в достаточно легкой форме.

Есть и еще один важный вопрос: может ли вирус SARS-CoV-2 сохраняться в человеческом организме в дормантном состоянии, и не проявит ли он себя через несколько лет в том или ином виде?

Ничего удивительного в этом не будет, говорят медики, ведь известны вирусы, которые ведут себя именно так. К примеру, после того, как человек переболел ветрянкой, вирус герпеса, который ее вызвал, никуда не исчезает, он может тихо прятаться десятилетиями, а потом при удобном случае вылиться в болезненный опоясывающий лишай.

А вирус, вызывающий гепатит B, через много лет может привести к раку печени.

Даже вирус Эбола, обнаруженный спустя много месяцев у выживших пациентов в глазной жидкости, впоследствии вызывает слепоту у 40% инфицированных.

Поэтому, учитывая тот факт, что SARS-CoV-2 предпочитает легкие, врачи заподозрили, что именно там в первую очередь вирус способен вызывать необратимые изменения.

Легкие

Еще в марте специалисты Уханьского технологического университета сообщали, что у 66 из 70 пациентов, переживших пневмонию на фоне Covid-19, компьютерная томография обнаружила видимые повреждения в легких.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

У некоторых пациентов функции легких могут не восстановиться полностью

Эти повреждения варьировались от закупорки кровеносных сосудов в альвеолах до рубцевания легочной ткани. Такое рубцевание, или утолщение ткани, называется легочным фиброзом и может привести к одышке. В настоящее время не существует способов остановить или повернуть вспять этот процесс.

«Фиброз может стабилизироваться и не меняться со временем, это верно. У некоторых пациентов функции легких могут не восстановиться полностью, однако последствия этого не будут столь уж существенными, — поясняет профессор Лестерского университета Луиза Уэйн. — Но бывают и случаи прогрессирующего фиброза, а это по-настоящему опасно, потому что рано или поздно он убивает».

Кроме того, еще до введения в Британии жесткого карантина Факультет медицины интенсивной терапии (FICM) — профессиональная медицинская организация, отвечающая за подготовку британских врачей-реаниматологов, предупреждал, что пациенты с тяжелой формой Covid-19 могут получить столь сильные повреждения легких, что на восстановление им понадобится до 15 лет.

FICM подчеркивал, что у многих пациентов, поступивших в отделения реанимации, развивался острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — сильнейшее воспаление легких, при котором жидкость из крови попадает в альвеолы, что делает дыхание невозможным без специального аппарата.

Учитывая историю повреждения легочной ткани у пациентов, переболевших SARS и MERS, группа медиков под руководством радиолога Мелины Хоссейни из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе настоятельно рекомендует вести мониторинг пациентов, переболевших Covid-19, и проверять их легкие «на предмет оценки долгосрочного или перманентного повреждения, включая фиброз».

Сердце и кровеносные сосуды

По мере того, как врачи пытаются оценить ущерб, нанесенный различным органам пациентов, переболевших Covid-19, они сталкиваются с вполне ожидаемой проблемой: люди, страдающие заболеваниями легких, сердца, почек или крови, как правило, и становились первыми жертвами коронавируса, и в их случае болезнь чаще всего протекала тяжело. Поэтому не всегда можно определить, к чему привел вирус, а что уже было повреждено до него.

Однако ясно одно: когда симптомы инфекции начинают проявляться, функции многих органов нарушаются, и отказ одного ведет за собой отказ других.

Свою роль играет и острый воспалительный процесс, который приводит к инсультам и инфарктам.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Коронавирус может вызывать повреждение сердечной мышцы и образование тромбов в крови

Как говорится в отчете за март, опубликованном в специализированном медицинском журнале JAMA Cardiology, повреждения сердечной мышцы были отмечены почти у 20% из 416 обследованных пациентов в уханьских больницах.

Там же, но уже в реанимационных отделениях, аритмия была отмечена у 44% из 36 пациентов.

Медики связывают это с гиперцитокинемией, или цитокиновым штормом, потенциально смертельной реакцией организма, который запускает неконтролируемую активацию иммунных клеток, что ведет к разрушению тканей очага воспаления. Такая реакция наблюдалась у некоторых больных коронавирусом.

В частности, возникает воспаление сердечной мышцы (миокардит), что сбивает электрические импульсы, ведет к артимии и нарушает циркуляцию крови, вызывая одышку.

Осложнения на сердечно-сосудистую систему характерны не только для Covid-19: миокардит могут вызывать многие вирусные заболевания. И хотя большинство пациентов выздоравливает, у некоторых повреждения сердечной мышцы носят необратимый характер.

Более того, Covid-19 негативно влияет и на саму кровь. У 38% из 184 пациентов с коронавирусом, попавших в реанимацию в Голландии, была выявлена повышенная свертываемость крови, и почти у трети из них обнаружились тромбы.

Почки

Хотя коронавирус поражает в первую очередь легкие, у некоторых пациентов инфекция переходила и на почки.

Согласно проведенным в Китае выборочным исследованиям, у 27% из 85 пациентов, попавших в уханьские больницы с коронавирусом, были отмечены проблемы с почками.

По результатам другого исследования, у 59% из почти 200 пациентов, госпитализированных в провинциях Хубэй и Сычуань, в моче наблюдался белок, свидетельствующий об инфекции, а у 44% присутствовала и кровь, что говорит о серьезном поражении почек.

Причем у пациентов с острой почечной недостаточностью (ОПН) риск летального исхода был в 5 раз выше, чем у обычных больных коронавирусом.

Мозг

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Ученые еще не установили, как именно коронавирус воздействует на мозг

Из 214 исследованных пациентов с Covid-19 треть продемонстрировала неврологические симптомы, включая головокружение, головную боль и когнитивные расстройства.

Пока что ученые лишь гадают, что именно вызвало эти симптомы. Однако существующие теории сфокусированы на том, как вирус воздействует на нейроны — нервные клетки. Упоминается и потеря вкуса и запаха, и воспалительные процессы (таким образом на вирус реагирует наша иммунная система), и нехватка кислорода, которую ощущали некоторые больные.

Когнитивные расстройства могут быть связаны с пребыванием пациентов в реанимации, это еще называют временным помутнением рассудка, или делирием, когда у человека возникают галлюцинации, впрочем, чаще это наблюдается у пожилых людей.

И хотя симптомы, как правило, со временем пропадают, некоторые из них могут сохраняться. По словам врачей, восстановление когнитивных функций у переболевших коронавирусом сильно зависит от возраста, коморбидности (то есть сосуществования у пациента двух или более заболеваний или расстройств) и тяжести течения самой болезни.

Как указывает профессор реабилитационной медицины Королевского колледжа Лондона Линн Тернер-Стокс, вирус может затрагивать мозг даже тех пациентов, которые переболели в достаточно легкой форме.

А по словам профессора Кембриджского университета Эда Буллмора, у нас уже есть достаточно оснований полагать, что SARS-CoV-2 вызывает «нейротоксическое заболевание», которое приводит к «своего рода изменению ментального состояния пациента».

«Мы точно не знаем, что именно вызывает эту нейротоксичность, — признается профессор Буллмор. — Может быть, вирус заражает мозг, может быть, реакция нашей иммунной системы на вирус ведет к повреждению нейронов, или все дело в крови, которая поступает в мозг. На данный момент возможны все эти варианты».

В статье использованы материалы Independent, Los Angeles Times и Mail Online.

Специалисты

Должность

Заведующая ревматологическим отделением

Регалии

Заслуженный врач РФ

Степень

кандидат медицинских наук

Специализация

ревматология

Сведения об образовании

1979 г. — лечебный факультет 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова

1979–1980 гг. — интернатура по терапии в ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова

1985–1989 гг. — заочная аспирантура в отделении дифференциальной диагностики болезней легких

1990 г. — защита диссертации на тему «Диагностика и дифференциальная диагностика изменений в легких при ревматизме, туберкулезе и саркоидозе»

1990 г. — кандидат медицинских наук

1991 г. — врач-ревматолог высшей категории

Стаж работы

1981 г. — врач-ревматолог отделения ревматологии ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова

2000 г. — заведующая отделением ревматологии ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова

Дополнительная информация


Заслуженный врач РФ. Член Ассоциации ревматологов России. Имеет более 50-ти печатных работ. Неоднократно выступала с докладами на российских и международных конгрессах. С 2000 г. участвует в международных клинических исследованиях новых лекарственных препаратов.


Проводит диагностику и лечение ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, системных заболеваний соединительной ткани, васкулитов, лечебно-диагностические пункции суставов.

Уровень образования

Высшее профессиональное медицинское

Организация, выдавшая документ об образовании

2-ой МОЛГМИ им.Пирогова

Год выдачи

1979

Специальность

Терапия

Квалификация

Высшая квалификационная категория, К.М.Н., Заслуженный врач Российской Федерации

Срок действия сертификата до

07.10.2025

Ревматоидное заболевание легких: симптомы, диагностика и лечение

Ревматоидное заболевание легких включает группу заболеваний легких, связанных с ревматоидным артритом.

Ревматоидный артрит (РА) обычно поражает суставы, но он также может поражать легкие человека. В легких РА может вызвать рубцы, воспаление и узелки в легких.

В этой статье мы подробно рассмотрим ревматоидное заболевание легких, включая его симптомы, диагностику, методы лечения и перспективы.

Поделиться на Pinterest Воспаление легких — частый симптом ревматоидного заболевания легких .

Ревматоидное заболевание легких может развиться как осложнение ревматоидного артрита или РА.

РА — это тип аутоиммунного заболевания, которое обычно приводит к воспалению суставов, но у некоторых людей также развиваются воспаление и рубцы в других системах органов и частях тела.

Легкие являются наиболее частым участком воспаления вне суставов у людей с РА.По данным Arthritis Foundation, около 10 процентов людей с РА заболевают той или иной формой ревматоидного заболевания легких.

Ревматоидное заболевание легких может проявляться в различных формах, таких как:

  • воспаление и рубцевание легких, известные как интерстициальное заболевание легких
  • скопление жидкости между грудной стенкой и легкими, называемое плевральным выпотом
  • узелки в легких или небольшие новообразования в легких

Симптомы ревматоидного заболевания легких могут различаться в зависимости от того, как проявляется заболевание.В некоторых случаях, например при развитии узелков в легких, симптомы могут не проявляться.

Но в других случаях, особенно если ревматоидное заболевание легких привело к пуганию легких, симптомы могут включать:

  • одышку
  • слабость
  • снижение аппетита
  • сухой кашель
  • усталость
  • непреднамеренная потеря веса

Многие симптомы ревматоидного заболевания легких также возникают при других типах интерстициального заболевания легких, а также при других респираторных заболеваниях.После сбора анамнеза и медицинского осмотра врач может назначить следующие диагностические тесты:

Биопсия

Во время биопсии врач удаляет небольшое количество легочной ткани, чтобы проверить наличие воспаления и рубцов.

Биопсия легочной ткани может быть сделана либо с помощью бронхоскопии, либо хирургическим путем.

Во время бронхоскопии врач вводит телескоп с камерой, прикрепленной через нос или рот в легкое. Инструмент собирает небольшое количество ткани для исследования.

Хирургическая биопсия легкого заключается в том, что врач вводит иглу через грудную стенку или делает разрез на коже на груди, чтобы взять образец ткани.

Анализы крови

Врачи могут назначить анализы крови для измерения маркеров воспаления в организме, включая скорость оседания и С-реактивные белки.

КТ

КТ легких дает изображения поперечного сечения, которые позволяют врачу осмотреть легкие и определить, есть ли рубцы.КТ часто более полезна, чем рентген, при диагностике ревматоидного заболевания легких.

Тест легочной функции

Тест легочной функции (PFT) включает серию дыхательных тестов, которые измеряют, сколько воздуха человек может выдохнуть из легких, а также объем газа в легких. PFT помогает врачам определить, находится ли у человека функция легких ниже нормы.

У людей с РА риск развития заболеваний легких в восемь раз выше, чем у остального населения.У людей с РА определенные факторы могут увеличить риск поражения легких.

Согласно одному исследованию, в котором участвовали 230 человек с РА в анамнезе, наиболее значительным фактором риска развития ревматоидного заболевания легких был высокий уровень антител к ЦЦП.

Антитела против CCP — это тип белка, который вырабатывается иммунной системой. Положительный результат теста на антитела против CCP является одним из индикаторов RA. Высокий уровень может указывать на серьезность заболевания.

Следующие группы имеют дополнительные факторы риска развития ревматоидного заболевания легких:

  • мужчины
  • курящие, особенно мужчины
  • люди старше 60 лет с диагнозом РА

Лечение ревматоидного заболевания легких может варьируются в зависимости от конкретных проявлений заболевания и симптомов. Например, лечение плеврального выпота включает введение иглы для слива жидкости.

В некоторых случаях, например, когда у человека есть небольшие узелки в легких, которые не вызывают никаких симптомов, лечение может не потребоваться.

Если у человека есть воспаление и рубцевание легких, врачи обычно рекомендуют лечение, хотя это не устранит повреждение легких. Вместо этого лечение обычно включает устранение симптомов человека и замедление прогрессирования заболевания.

Следующие методы лечения могут помочь при рубцах, вызванных ревматоидным заболеванием легких:

Лекарства

Врачи ранее рекомендовали определенные виды лекарств для лечения интерстициального заболевания легких, вызванного РА.Это лекарство уменьшает воспаление или действует как иммунодепрессант.

Но, согласно исследованию, опубликованному в 2015 году, неясно, действительно ли эти лекарства полезны.

Легочная реабилитация

Люди могут посещать классы легочной реабилитации, которые включают в себя сочетание упражнений и обучения по заболеваниям легких.

На этих занятиях человек с ревматоидным заболеванием легких может узнать о методах и практических стратегиях управления одышкой и улучшения качества жизни.

Однако у людей с ревматоидным заболеванием легких часто возникают проблемы с суставами, которые могут мешать им выполнять упражнения, что затрудняет занятия по реабилитации легких.

Кислородная терапия

Врачи могут порекомендовать кислородную терапию для повышения комфорта людей. Эта терапия может помочь людям контролировать одышку.

Трансплантат легкого

В некоторых случаях трансплантат легкого требуется для лечения интерстициального заболевания легких. Право на пересадку легкого — длительный процесс, и не каждый человек с ревматоидным заболеванием легких является кандидатом на трансплантацию.

Существует множество возможных проблем с легкими, связанных с ревматоидным заболеванием легких. Перспектива варьируется в зависимости от тяжести и типа легочного осложнения.

Люди, у которых развиваются связанные с РА рубцы и интерстициальное заболевание легких, часто имеют плохой прогноз. Согласно исследованию, в котором рассматривались 10 исследований, средняя выживаемость людей с интерстициальным заболеванием легких из-за РА составляла от 3,2 до 8,1 лет с момента постановки диагноза.

Кроме того, проблемы, влияющие на легкие, могут со временем измениться.Могут развиться дальнейшие легочные осложнения, которые становятся все более серьезными.

Люди с РА не всегда могут предотвратить ревматоидное заболевание легких. Но некоторые могут снизить свой риск, отказавшись от курения и регулярно проходя медицинские осмотры для контроля дыхания и выявления проблем с легкими. Когда врач сможет диагностировать ревматоидное заболевание легких на ранней стадии, его будет легче вылечить.

Ревматоидная болезнь легких: обзор и многое другое

Группа заболеваний легких, совокупно определяемая как ревматоидное заболевание легких, как следует из названия, является результатом ревматоидного артрита (РА).Поражение легких является обычным явлением при РА, более чем у половины пациентов наблюдаются нарушения функции легких. Примерно у одного из 10 разовьется ревматоидное заболевание легких, которое может включать закупорку дыхательных путей, образование жидкости в груди, рубцевание легких и другие проблемы.

Ревматоидное заболевание легких со временем усугубляется, и вызываемое им повреждение легких необратимо, поэтому устранение симптомов заболевания и замедление его прогрессирования имеют решающее значение.

System / Getty Images

Типы ревматоидного заболевания легких

Наиболее частым проявлением болезни легких при ревматоидном артрите является интерстициальное заболевание легких (ILD) , состояние, которое вызывает воспаление и рубцевание (фиброз) легких.После образования рубцов на легочной ткани она больше не функционирует.

Наиболее частыми формами интерстициальной болезни легких обычно являются интерстициальная пневмония и неспецифическая интерстициальная пневмония. Другое проявление сочетает легочный фиброз и эмфизему.

Симптомы ревматоидного заболевания легких

Типичные симптомы РА включают боль, отек и скованность суставов. Ревматоидное заболевание легких имеет дополнительные специфические симптомы, которые включают:

  • Одышка (наиболее частый симптом)
  • Кашель
  • Боль в груди
  • Лихорадка
  • Треск при прослушивании легких с помощью стетоскопа; также возможны приглушенные звуки дыхания или нормальные звуки дыхания

Ревматоидное заболевание легких может не проявляться симптомами до прогрессирования состояния.Вот почему обязательно обратиться к врачу, как только они начнут.

Грудные и легочные аномалии, связанные с ревматоидным заболеванием легких, включают:

Причины

Воспаление и рубцевание при ревматоидном заболевании легких возникает из-за того, что иммунная система организма атакует легкие, точно так же, как при ревматоидном артрите поражаются суставы.

Другие факторы риска:

  • Тяжелый РА : Чем активнее ваш РА, тем выше ваши шансы на развитие проблем с легкими.
  • Курение , которое также является известным фактором риска ревматоидного артрита
  • Возраст: Люди с диагнозом РА после 60 лет имеют более высокий шанс развития болезни легких.
  • Пол: У мужчин риск ревматоидного заболевания легких в два-три раза выше, чем у женщин.

Также было высказано предположение, что лекарства от ревматоидного артрита могут в некоторых случаях приводить к лекарственно-индуцированному интерстициальному заболеванию легких.

Метотрексат — золотой стандарт лечения ревматоидного артрита.Однако метотрексат также был предложен в качестве возбудителя интерстициального заболевания легких.

Исследователи оценили относительный риск заболевания легких среди пациентов с ревматоидным артритом, получавших метотрексат. В исследовании сделан вывод о небольшом, но значительном увеличении риска заболевания легких у пациентов с ревматоидным артритом, получавших метотрексат, по сравнению с другими модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами (DMARD) и биологическими препаратами.

Для пациентов с РА без угнетения функции легких преимущества метотрексата перевешивают риски.Но Американский колледж ревматологии не рекомендует метотрексат пациентам с РА, у которых уже есть ВЗЛ.

В другом исследовании оценивался относительный риск заболевания легких среди пациентов с ревматоидным артритом, получавших араву (лефлуномид). В рандомизированных контролируемых исследованиях пациентов с ревматоидным артритом, получавших лефлуномид, не было обнаружено никаких доказательств увеличения респираторных нежелательных явлений.

Диагноз

РА в сочетании с симптомами ILD достаточно, чтобы врач начал диагностическое обследование, но для пациентов крайне важно обратиться за помощью как можно раньше.

Достижения в области компьютерного анализа изображений позволили раньше диагностировать ревматоидное заболевание легких и агрессивно лечить его как заболевание иммунной системы.

Кроме того, некоторые анализы крови могут помочь выявить ILD. Исследования показали, что повышенное присутствие ряда биомаркеров крови (матриксная металлопротеиназа 7, легочный хемокин, регулируемый активацией, а также сурфактантный белок D) у пациентов с РА может указывать на ILD.

Другие процедуры, используемые для диагностики состояния, включают:

Лечение

Лечение ревматоидного заболевания легких направлено на замедление прогрессирования заболевания, уменьшение симптомов и улучшение качества жизни.Взаимодействие с другими людьми

Следующие методы лечения могут быть эффективными с этой целью:

Людям с наиболее тяжелыми случаями ревматоидного заболевания легких можно рекомендовать пересадку легких.

Прогноз

Несмотря на то, что при ревматоидном заболевании легких качество жизни возможно, это серьезное заболевание, которое сокращает продолжительность жизни пациентов с РА.

Своевременное и эффективное лечение имеет решающее значение. Средняя выживаемость пациентов с нелеченными ИБП составляет всего три года.Взаимодействие с другими людьми

У пациентов, получающих постоянное лечение, заболевание может стабилизировать или замедлить его прогрессирование. Согласно одному пятилетнему исследованию, использование медицинских услуг и затраты на них были в основном стабильными с течением времени. В этой группе частота госпитализаций по поводу этого состояния (включая посещения скорой помощи) составляла от 14% до 20% ежегодно.

Средняя выживаемость в этой группе составила 7,8 года после постановки диагноза.

Слово Verywell

Всем пациентам с ревматоидным артритом важно проявлять бдительность в отношении признаков повреждения легких, особенно в группах повышенного риска, таких как мужчины, пожилые пациенты и пациенты с тяжелыми симптомами РА.Раннее выявление и надлежащее лечение ревматоидного заболевания легких поможет определить качество и продолжительность жизни в будущем.

Влияние РА на легкие

Ресурс

Легкие могут быть поражены при РА через сам РА или в результате лечения, проводимого при РА.

Распечатать

Есть три ситуации, при которых легкие могут быть повреждены у людей с ревматоидным артритом:

  1. Прямое воздействие ревматоидного заболевания на легкие
  1. Неблагоприятное влияние лечения ревматоида на ткань легких
  1. Инфекции грудной клетки как следствие самого ревматоида или иммуносупрессивной терапии, применяемой для его лечения, вызывая дальнейшее ухудшение функции легких

Цель этой статьи — дать обзор этих трех способов поражения легких.

1. Прямое воздействие ревматоидного заболевания на легочную ткань и плевру

У людей с РА может развиться заболевание легких в результате того, что их иммунная система атакует их суставы и другие ткани. Могут возникать различные типы заболеваний легких, включая интерстициальное заболевание легких (ILD), бронхоэктазы и облитерирующий бронхиолит. В каждом из них может возникнуть воспаление и повреждение ткани легких, что снижает способность поглощать кислород из воздуха, которым мы вдыхаем, в кровоток и вызывая одышку у пораженных людей.Часто это сопровождается постоянным кашлем, особенно при физической нагрузке. Для подтверждения диагноза используются дыхательные пробы (также называемые функциональными или легочными) и компьютерная томография легких, и описываются точные модели заболевания легких.

Интерстициальная болезнь легких (ILD)

При интерстициальной болезни легких (ILD) иммунные клетки накапливаются в легких, что сопровождается утолщением или фиброзом тканей. Это означает, что воздушные мешочки (альвеолы) менее способны поглощать кислород, который мы вдыхаем, в кровоток.Хотя компьютерная томография демонстрирует признаки ILD у большого количества пациентов с РА (более половины в некоторых исследованиях), они недостаточно обширны, чтобы вызвать одышку или кашель у большинства, при этом симптомы, по оценкам, возникают всего у 5% пациентов с РА. Внешний вид компьютерной томографии настолько характерен, что радиологи могут описать четыре модели ILD, перечисленные ниже в порядке их распространенности:

  • интерстициальная пневмония (UIP) — наиболее распространенная форма
  • неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP)
  • Организационная пневмония (OP) и диффузное альвеолярное поражение (DAD) — гораздо реже

пациенты с РА, которые более вероятны на развитие международной связи включают:

  • курильщики
  • имеют ревматоидные узелки
  • развили РА в относительно старом возрасте
  • имеют ревматоидный фактор и антитела против ЦЦП
  • мужские

Обычно ИЛЗ развивается через несколько лет после постановки диагноза РА. но до четверти пациентов с РА имеют ВЗЛ с того момента, когда у них впервые развился РА, или даже до того, как их суставы были поражены.Исторически не существовало лечения ILD, и выживаемость была низкой, что было второй по частоте причиной преждевременной смерти (после сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечные приступы и инсульты) у людей с RA. Однако сейчас доступна дополнительная помощь, и есть доказательства того, что некоторые методы лечения, включая микофенолятмофетил, ритуксимаб и абатацепт, замедляют или даже предотвращают прогрессирование ILD.

Бронхоэктазы

Бронхоэктазия — это заболевание, при котором ветви дыхательных путей расширены.Это может произойти как следствие рецидивирующих инфекций или из-за того, что они отделяются от фиброза, как это происходит при ILD. Следствием этого является то, что слизь и выделения скапливаются в дыхательных путях, а не отхаркиваются. Задержка секреции является проблемой, потому что это уменьшает поток воздуха и, следовательно, поглощение кислорода, вызывая у пострадавшего одышку при нагрузке. Задержанные выделения также стимулируют рост бактерий, повышая вероятность инфекций грудной клетки, а в самых обширных случаях они становятся повторяющейся проблемой.Как и при ILD, на КТ признаки чаще видны, чем пациенты, причем до 30% имеют области бронхоэктазов, но гораздо реже — симптомы. Существует несколько теорий о курице и яйце, касающихся бронхоэктазов и РА, с мыслью, что бактерии при бронхоэктазах являются причиной антител к ЦЦП, которые затем вызывают начало РА, и, в качестве альтернативы, подавление иммунитета, используемое для лечения РА, приводит к рецидивирующим инфекциям грудной клетки, которые в конечном итоге при бронхоэктазиях.

Облитерирующий бронхиолит

Облитерирующий бронхиолит — еще одно воспалительное состояние, при котором самые маленькие дыхательные пути (бронхиолы) блокируются или закупориваются.Это означает, что в воздушные мешочки поступает меньше воздуха и, следовательно, меньше поглощается кислород. Пострадавший чувствует одышку, может кашлять и хрипеть. Это состояние чаще наблюдается в результате вдыхания химических веществ, таких как диацетил, который используется в качестве ароматизатора в попкорне для микроволновых печей и электронных сигаретах, но редко также может возникать у людей с РА. В отличие от ILD, симптомы могут проявляться в течение короткого периода времени, быстро ухудшаться, а при отсутствии обратимого лечения в наиболее тяжелых случаях может потребоваться трансплантация легких.

Плевра — это двухслойная оболочка, окружающая легкие. У некоторых людей с РА плевральные слои могут быть поражены воспалением, что приводит к утолщению плевральной ткани и скоплению жидкости в плевральной полости. Это чаще встречается у мужчин и людей с ревматоидными узелками. Утолщение плевры и жидкость могут возникать вокруг одного или обоих легких, и хотя признаки этого есть у более чем половины всех пациентов с РА на компьютерной томографии, в большинстве случаев степень выражена слабо, и гораздо менее 10% испытывают боль или одышку из-за плевры. болезнь.Часто для подтверждения диагноза необходимо провести обследование, требующее взятия пробы жидкости и взятия биопсии плевры, чтобы отличить ревматоидную плевральную жидкость от инфекции (бактерии или туберкулез) или рака. Стандартные методы лечения РА обычно эффективны при заболевании плевры, и лишь в очень редких случаях требуется хирургическое вмешательство для предотвращения скопления жидкости.

Узелки являются признаком РА и могут возникать в легких или на плевре. Они представляют собой скопления иммунных клеток, часто обнаруживаемых в задней части локтя, и хотя они являются признаком чрезмерной активности иммунной системы (часть процесса заболевания РА), сами узелки редко вызывают симптомы и, как правило, не причиняют вреда.Когда они присутствуют в легком, они могут быть одиночными или множественными и иметь размер от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, когда они могут быть видны на рентгеновском снимке грудной клетки. Хотя они имеют некоторые характерные особенности на КТ и ПЭТ-сканировании, иногда для подтверждения диагноза необходимо взять биопсию (небольшой образец ткани), поскольку они могут выглядеть так же, как рак. Лечение метотрексатом может сделать ревматоидные узелки более крупными и многочисленными, тогда как другие методы лечения, включая ритуксимаб и ингибиторы JAK, эффективны для их уменьшения.

2. Влияние лечения РА на ткань легких или плевру

В принципе, любое лекарство, которое эффективно подавляет иммунные воспалительные процессы, вызывающие РА, также должно быть эффективным при всех проявлениях заболевания во всех органах. В целом это верно, поскольку во многих случаях ранние признаки заболевания легких или плевры на компьютерной томографии никогда не прогрессируют до такой степени, что у пострадавшего появляется одышка или появляется кашель из-за эффективности принимаемых лекарств.Тем не менее, когда обнаруживается, что заболевание легких RA ухудшается, может быть трудно решить, связано ли это с тем, что существующая терапия не полностью эффективна в подавлении воспалительного процесса RA или, альтернативно, потому, что сама терапия оказывает прямое токсическое действие на легкие. или косвенный эффект как следствие инфекций грудной клетки.

Метотрексат (MTX) — одно из наиболее важных противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (DMARD), используемых для лечения РА. Это очень редко связано с аллергической реакцией легких, называемой гиперчувствительным пневмонитом (менее чем у 1% людей).Это часто происходит рано, в течение первого года лечения, но может быть отложено до 3 лет после начала лечения. Пациенты плохо себя чувствуют в течение нескольких дней, появляются одышка, жар и недомогание. Прекращение приема метотрексата и кратковременное введение высоких доз стероидов достаточно для выздоровления в большинстве случаев. Однако, поскольку гиперчувствительный пневмонит может быть тяжелым и даже опасным для жизни, люди с ранее существовавшим заболеванием легких (например, ХОБЛ) не начинают принимать метотрексат, если есть подозрение, что они могут не выжить после пневмонита, вызванного метотрексатом, в случае его возникновения.Помимо этой реакции и возможности увеличения ревматоидных узелков, нет никаких доказательств того, что метотрексат повышает вероятность возникновения каких-либо других связанных с РА легочных осложнений, таких как ILD, и, наоборот, может иметь защитный эффект благодаря столь эффективному лечению. основной болезненный процесс РА.

Сульфасалазин был связан с волчаночно-подобным синдромом, при котором наблюдается заболевание плевры, а также с гиперчувствительной «эозинофильной» пневмонией. Это не частые явления и обычно обратимы после прекращения лечения.

Лефлуномид очень редко был связан с развитием ILD, особенно у азиатских людей.

Ранние сообщения о ингибиторах TNF (TNFi) предполагали связь с прогрессирующим ILD и смертью. Однако было трудно определить, была ли эта связь вызвана лекарствами, поскольку TNFi первоначально давали людям с тяжелой тяжелой формой ILD с высоким риском инфекций грудной клетки и низкой вероятностью выживания. Не было обнаружено, что этот класс биологического агента вызывает ILD у людей с другими иммунными заболеваниями, которые сами по себе не связаны с заболеванием легких (например,грамм. псориаз, колит), но осторожность по-прежнему важна, начиная с пациента с тяжелым заболеванием легких и высоким риском инфекции грудной клетки на биологической терапии.

В настоящее время ритуксимаб , абатацепт и микофенолятмофетил являются более предпочтительными вариантами, чем TNFi, отчасти из-за несколько более низкого риска инфекций грудной клетки.

4. Инфекции грудной клетки

У людей с РА и заболеваниями легких есть несколько причин для повышенного риска инфекций легких (бронхит и пневмония).Во-первых, из-за повреждения легких естественная защита от инфекции снижается. Это усугубляется у людей, которые курят или подвергаются воздействию паров или других токсинов легких, и необходимо приложить все усилия, чтобы бросить курить. Это помимо того факта, что курение снижает эффективность DMARD и TNFi. Во-вторых, лечение РА (все БПВП и биопрепараты) подавляет иммунную систему. Поступая таким образом, они снижают защиту организма от инфекций и, таким образом, повышают риск инфекций.Кроме того, может развиться нежелательный цикл, в котором БПВП и биологическая терапия должны быть прерваны, чтобы обеспечить выздоровление от инфекций грудной клетки, что, в свою очередь, приводит к обострению РА и его заболеванию легких, что приводит к большему повреждению легких и еще большей восприимчивости к инфекции. .

Необходимо найти баланс между риском инфицирования и лечением основного ревматоидного процесса. Полезные меры включают в себя избегание контакта с источниками инфекции, такими как людные места, своевременное введение вакцин (от гриппа ежегодно, вакцина против пневмококкового полисахарида один раз) и дыхательные упражнения, чтобы помочь естественным путям очистить выделения из легких. Бросить курить очень важно.

Хотя все DMARD и биологическая терапия несут повышенный риск инфицирования, становится все более очевидным, что стероиды (преднизолон) представляют наибольший риск из всех, и необходимо приложить все усилия, чтобы прекратить лечение пероральными стероидами (преднизолоном) у людей с ревматоидным легким. болезнь.

Обновлено: 29.10.2019

Следующий отзыв: 29.07.2022

Механизмы развития заболеваний легких при ревматоидном артрите

  • 1.

    Смолен, Дж. С., Алетаха, Д. и Макиннес, И. Б. Ревматоидный артрит. Ланцет 388 , 2023–2038 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 2.

    Мясоедова Е., Кроусон К.С., Турессон К., Габриэль С.Е. и Маттесон Е.Л. Заболеваемость внесуставным ревматоидным артритом в округе Олмстед, штат Миннесота, в 1995–2007 гг. По сравнению с 1985–1994 гг. на основе исследования. J. Rheumatol. 38 , 983–989 (2011).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 3.

    Holers, V. M. et al. Ревматоидный артрит и гипотеза происхождения слизистой оболочки: защита превращается в разрушение. Нат. Rev. Rheumatol. 14 , 542–557 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 4.

    Deane, K. D. et al. Количество повышенных цитокинов и хемокинов при доклиническом серопозитивном ревматоидном артрите позволяет прогнозировать время до постановки диагноза в зависимости от возраста. Arthritis Rheum. 62 , 3161–3172 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 5.

    Reynisdottir, G. et al. Признаки иммунной активации и местного воспаления присутствуют в ткани бронхов пациентов с нелеченым ранним ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 75 , 1722–1727 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 6.

    Nielen, M. M. et al. Специфические аутоантитела предшествуют симптомам ревматоидного артрита: исследование серийных измерений у доноров крови. Arthritis Rheum. 50 , 380–386 (2004).

    PubMed

    Google Scholar

  • 7.

    Willis, V. C. et al. Аутоантитела в мокроте у пациентов с установленным ревматоидным артритом и у субъектов с риском клинически очевидного заболевания в будущем. Arthritis Rheum. 65 , 2545–2554 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 8.

    Arnett, F.C. et al. Американская ассоциация ревматизма 1987 г. пересмотрела критерии классификации ревматоидного артрита. Arthritis Rheum. 31 , 315–324 (1988).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 9.

    Kallberg, H. et al. Курение является основным предотвратимым фактором риска ревматоидного артрита: оценка рисков после различных воздействий сигаретного дыма. Ann. Реум. Дис. 70 , 508–511 (2011).

    PubMed

    Google Scholar

  • 10.

    Quirke, A. M. et al. Бронхоэктатическая болезнь — это модель хронической бактериальной инфекции, вызывающей аутоиммунитет при ревматоидном артрите. Arthritis Rheumatol. 67 , 2335–2342 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 11.

    Vassallo, R. et al. На клеточный и гуморальный иммунитет при артрите в значительной степени влияет взаимодействие между эффектами сигаретного дыма и генами HLA-DR и DQ хозяина. Clin. Иммунол. 152 , 25–35 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 12.

    Saag, K. G. et al. Курение сигарет и тяжесть ревматоидного артрита. Ann. Реум. Дис. 56 , 463–469 (1997).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 13.

    Hutchinson, D., Shepstone, L., Moots, R., Lear, JT & Lynch, MP. Сильное курение сигарет тесно связано с ревматоидным артритом (РА), особенно у пациентов без семейного анамнеза РА. . Ann. Реум. Дис. 60 , 223–227 (2001).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 14.

    Bidkar, M. et al. Сигаретный дым вызывает иммунные реакции на виментин как у восприимчивых к артриту, так и у устойчивых к гуманизированным мышам. PLOS ONE 11 , e0162341 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 15.

    Stolt, P. et al. Воздействие кремнезема связано с повышенным риском развития ревматоидного артрита: результаты шведского исследования EIRA. Ann. Реум. Дис. 64 , 582–586 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 16.

    Карлсон, Э. В. и Дин, К. Экологические и генетические взаимодействия и риск ревматоидного артрита. Rheum. Дис. Clin. North Am. 38 , 405–426 (2012).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 17.

    Norton, S. et al. Изучение исходной распространенности и совокупной частоты сопутствующих заболеваний и внесуставных проявлений РА и их влияния на исход. Ревматология 52 , 99–110 (2013).

    Google Scholar

  • 18.

    Wilsher, M. et al. Распространенность нарушений дыхательных путей и паренхимы при впервые выявленном ревматоидном артрите. Респир. Med. 106 , 1441–1446 (2012).

    PubMed

    Google Scholar

  • 19.

    Cavagna, L. et al. Многогранные аспекты интерстициального заболевания легких при ревматоидном артрите. Biomed. Res. Int. 2013 , 759760 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 20.

    de Lauretis, A., Veeraraghavan, S. & Renzoni, E. Серия обзоров: аспекты интерстициального заболевания легких: интерстициальное заболевание легких, связанное с заболеванием соединительной ткани: чем оно отличается от IPF? Чем должен отличаться клинический подход? Хрон. Респир. Дис. 8 , 53–82 (2011).

    PubMed

    Google Scholar

  • 21.

    Чен, Дж. Дж., Бранстеттер, Б. Ф. Т. и Майерс, Э. Н. Крикоаритиеноидный ревматоидный артрит: важное соображение при агрессивных поражениях гортани. AJNR Am. J. Neuroradiol. 26 , 970–972 (2005).

    PubMed

    Google Scholar

  • 22.

    Bongartz, T. et al. Заболеваемость и смертность от интерстициального заболевания легких при ревматоидном артрите: популяционное исследование. Arthritis Rheum. 62 , 1583–1591 (2010).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 23.

    Грэйни Б. А. и Фишер А. Интерстициальная пневмония с аутоиммунными особенностями. Ann. Являюсь. Грудной. Soc. 16 , 525–533 (2019).

    PubMed

    Google Scholar

  • 24.

    Ли, Х. К. и др. Гистопатологическая картина и клинические особенности интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом. Сундук 127 , 2019–2027 (2005).

    PubMed

    Google Scholar

  • 25.

    Olson, A. L. et al. Смертность, связанная с ревматоидным артритом и интерстициальным заболеванием легких. Am J Respir Crit Care Med 183 , 372–378 (2011).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 26.

    Perez, T., Remy-Jardin, M. & Cortet, B.Поражение дыхательных путей при ревматоидном артрите: клинические, функциональные и результаты КТВР. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 157 , 1658–1665 (1998).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 27.

    Doyle, T. J. et al. Дорожная карта для продвижения клинических и трансляционных исследований интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом. Сундук 145 , 454–463 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 28.

    Шоу М., Коллинз Б. Ф., Хо Л. А. и Рагху Г. Ревматоидный артрит, связанный с заболеванием легких. Eur. Респир. Ред. 24 , 1–16 (2015).

    PubMed

    Google Scholar

  • 29.

    Гаухар, У. А., Гаффо, А. Л. и Аларкон, Г. С. Легочные проявления ревматоидного артрита. Семин. Респир. Крит. Care Med. 28 , 430–440 (2007).

    PubMed

    Google Scholar

  • 30.

    Балбир-Гурман, А., Игла, М., Нахир, А. М., Браун-Московичи, Ю. Ревматоидный плевральный выпот. Семин. Ревматоидный артрит. 35 , 368–378 (2006).

    PubMed

    Google Scholar

  • 31.

    Cortet, B. et al. Использование компьютерной томографии легких высокого разрешения у больных ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 54 , 815–819 (1995).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 32.

    Портнер М. и Грейси В. А. Младший. Ревматоидное заболевание легких с полостными узелками, пневмоторакс и эозинофилия. N. Engl. J. Med. 275 , 697–700 (1966).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 33.

    Kim, E.J. et al. Обычная интерстициальная пневмония при интерстициальном заболевании легких, ассоциированном с ревматоидным артритом. Eur. Респир. J . 35 , 1322–1328 (2010).

    PubMed

    Google Scholar

  • 34.

    Нурми, Х. М. и др. Несколько результатов компьютерной томографии с высоким разрешением связаны с выживаемостью и клиническими особенностями интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом. Респир. Med. 134 , 24–30 (2018).

    PubMed

    Google Scholar

  • 35.

    Solomon, J. J. et al. Предикторы смертности при интерстициальном заболевании легких, ассоциированном с ревматоидным артритом. Eur. Респир. J. 47 , 588–596 (2016).

    PubMed

    Google Scholar

  • 36.

    Tsuchiya, Y. et al. Заболевания легких, напрямую связанные с ревматоидным артритом, и их связь с исходом. Eur. Респир. J. 37 , 1411–1417 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 37.

    Хэмблин, М. Дж. И Хортон, М. Р. Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом: диагностическая дилемма. Pulm. Med. 2011 , 872120 (2011).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 38.

    Ким, Э. Дж., Коллард, Х. Р. и Кинг, Т. Э. мл. Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом: актуальность гистопатологической и рентгенологической картины. Сундук 136 , 1397–1405 (2009).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 39.

    Inui, N. et al. Антитела против циклического цитруллинированного пептида при заболеваниях легких, связанных с ревматоидным артритом. Clin. Биохим. 41 , 1074–1077 (2008).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 40.

    Chen, J. et al. Биомаркеры интерстициального заболевания легких, ассоциированного с ревматоидным артритом. Arthritis Rheumatol. 67 , 28–38 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 41.

    Национальный институт рака. Скрининг рака легких (PDQ®) — версия для специалистов в области здравоохранения. Cancer.gov https://www.cancer.gov/types/lung/hp/lung-screening-pdq (2019).

  • 42.

    Audiger, C., Rahman, M. J., Yun, T. J., Tarbell, K. V. & Lesage, S. Важность дендритных клеток в поддержании иммунной толерантности. J. Immunol. 198 , 2223–2231 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 43.

    Альбано, С. А., Сантана-Сахагун, Э. и Вейсман, М. Х. Курение сигарет и ревматоидный артрит. Семин. Ревматоидный артрит. 31 , 146–159 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 44.

    Бака, З., Бузас, Э. и Надь, Г. Ревматоидный артрит и курение: соединяя кусочки. Arthritis Res. Ther. 11 , 238 (2009).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 45.

    Criswell, L.A. et al. Курение сигарет и риск ревматоидного артрита у женщин в постменопаузе: результаты исследования здоровья женщин Айовы. Am. J. Med. 112 , 465–471 (2002).

    PubMed

    Google Scholar

  • 46.

    Damgaard, D. et al. Курение связано с повышенным уровнем внеклеточной пептидиларгининдезиминазы 2 (PAD2) в легких. Clin. Exp. Ревматол. 33 , 405–408 (2015).

    PubMed

    Google Scholar

  • 47.

    Мори, С., Кога, Ю. и Сугимото, М. Различные факторы риска между интерстициальным заболеванием легких и заболеванием дыхательных путей при ревматоидном артрите. Респир. Med. 106 , 1591–1599 (2012).

    PubMed

    Google Scholar

  • 48.

    Juge, P. A. et al. Вариант промотора MUC5B и ревматоидный артрит с интерстициальным заболеванием легких. N. Engl. J. Med. 379 , 2209–2219 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 49.

    Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Смертность, связанная с курением, потерянные годы потенциальной жизни и потеря производительности — США, 2000–2004 гг. MMWR Morb. Mortal Wkly. Отчет 57 , 1226–1228 (2008).

    Google Scholar

  • 50.

    Антониу, К. М. и др. Эмфизема, связанная с курением, связана с идиопатическим фиброзом легких и ревматоидным заболеванием легких. Респирология 18 , 1191–1196 (2013).

    PubMed

    Google Scholar

  • 51.

    Jacob, J. et al. Распространенность и последствия эмфиземы у некурящих с интерстициальным заболеванием легких ревматоидным артритом. EbioMedicine 28 , 303–310 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 52.

    Анайя, Дж. М., Рамирес-Сантана, К., Альзате, М. А., Молано-Гонсалес, Н. и Рохас-Вильяррага, А. Аутоиммунная экология. Фронт. Иммунол. 7 , 139 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 53.

    Морс Д. и Росас И. О. Фиброз легких и эмфизема легких, вызванные табачным дымом. Annu. Rev. Physiol. 76 , 493–513 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 54.

    Рахман И., Бисвас С. К. и Коде А. Окислительный и антиоксидантный баланс в дыхательных путях и заболеваниях дыхательных путей. Eur. J. Pharmacol. 533 , 222–239 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 55.

    Арсон, Ю., Шенфельд, Ю. и Амитал, Х. Влияние табачного дыма на иммунитет, воспаление и аутоиммунитет. J. Autoimmun. 34 , J258 – J265 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 56.

    Ли, Дж., Танеха, В. и Вассалло, Р. Курение сигарет и воспаление: клеточные и молекулярные механизмы. J. Dent. Res. 91 , 142–149 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 57.

    Nguyen, N. T., Hanieh, H., Nakahama, T. & Kishimoto, T. Роль арилуглеводородного рецептора в иммунных ответах. Внутр. Иммунол. 25 , 335–343 (2013).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 58.

    Казанцева М. Г., Хайтон Дж., Стэмп Л. К. и Гессиан П. А. Дендритные клетки обеспечивают потенциальную связь между курением и воспалением при ревматоидном артрите. Arthritis Res. Ther. 14 , R208 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 59.

    Nakahama, T. et al. Дефицит арилуглеводородных рецепторов в Т-клетках подавляет развитие коллаген-индуцированного артрита. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 14222–14227 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 60.

    Su, H.H. et al. Ось арилуглеводородный рецептор-лиганд опосредует миграцию и дифференциацию легочных фибробластов за счет увеличения метаболизма арахидоновой кислоты. Токсикология 370 , 116–126 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 61.

    Вуллер, К. Ф., Розтоцил, Э., Хаммонд, С. Л., Фелдон, С. Э. и Фиппс, Р. П. Арилуглеводородный рецептор и его лиганды ингибируют образование и активацию миофибробластов: последствия для заболеваний щитовидной железы глаз. Am. J. Pathol. 186 , 3189–3202 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 62.

    Chen, K. et al. IL-17RA необходим для экспрессии CCL2, рекрутирования макрофагов и эмфиземы в ответ на сигаретный дым. PLOS ONE 6 , e20333 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 63.

    Nguyen, N. T. et al. Арилуглеводородный рецептор отрицательно регулирует иммуногенность дендритных клеток через кинуренин-зависимый механизм. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 19961–19966 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 64.

    Yang, Y. et al. Регулирующий эффект никотина на коллаген-индуцированный артрит, а также на индукцию и функцию клеток Th27, культивируемых in vitro. Мод. Ревматол. 24 , 781–787 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 65.

    Lee, J. et al. Никотин стимулирует образование внеклеточных ловушек нейтрофилов и ускоряет индуцированный коллагеном артрит. Ревматология 56 , 644–653 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 66.

    Yu, H., Yang, Y.H., Rajaiah, R. & Moudgil, K. D. Дифференциальная модуляция аутоиммунного артрита у крыс Льюиса, индуцированная никотином, включает изменения в интерлейкине-17 и антителах к антициклическому цитруллинированному пептиду. Arthritis Rheum. 63 , 981–991 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 67.

    Ли, К. Х. и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) при аутоиммунных заболеваниях: всесторонний обзор. Аутоиммун. Ред. 16 , 1160–1173 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 68.

    Li, P. et al. PAD4 необходим для антибактериального врожденного иммунитета, опосредованного внеклеточными ловушками нейтрофилов. J. Exp. Med. 207 , 1853–1862 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 69.

    Jensen, K. et al. Общие механизмы никотин-индуцированного фиброгенеза. FASEB J . 26 , 4778–4787 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 70.

    Ahmad, S. et al. Острые легочные эффекты аэрозольного никотина. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 316 , L94 – L104 (2019).

    PubMed

    Google Scholar

  • 71.

    Zou, W., Zou, Y., Zhao, Z., Li, B. & Ran, P.Индуцированный никотином эпителиально-мезенхимальный переход через передачу сигналов Wnt / бета-катенин в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 304 , L199 – L209 (2013).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 72.

    Upham, J. W. & Xi, Y. Дендритные клетки при заболевании легких человека: последние достижения. Сундук 151 , 668–673 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 73.

    Kroening, P. R. et al. Вызванный сигаретным дымом окислительный стресс подавляет образование дендритных клеток IL-12 и IL-23 посредством ERK-зависимых путей. J. Immunol. 181 , 1536–1547 (2008).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 74.

    Robbins, C. S. et al. Сигаретный дым уменьшает количество дендритных клеток легких и влияет на противовирусный иммунный ответ. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 30 , 202–211 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 75.

    Vassallo, R. et al. Сигаретный дым способствует накоплению дендритных клеток при ХОБЛ; исследование Консорциума по исследованию тканей легких. Респир. Res. 11 , 45 (2010).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 76.

    Гиви, М.Э., Фолкертс, Г., Вагенаар, Г. Т., Редегельд, Ф. А. и Мортаз, Э. Сигаретный дым по-разному модулирует созревание и функцию дендритных клеток во времени. Респир. Res. 16 , 131 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 77.

    Van Hove, C. L., Moerloose, K., Maes, T., Joos, G. F. и Tournoy, K. G. Сигаретный дым усиливает воспаление дыхательных путей, вызванное Th-2, и задерживает толерантность к ингаляции. Респир. Res. 9 , 42 (2008).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 78.

    Van Pottelberge, G. R. et al. Плазмацитоидные дендритные клетки в легочных лимфоидных фолликулах пациентов с ХОБЛ. Eur. Респир. J. 36 , 781–791 (2010).

    PubMed

    Google Scholar

  • 79.

    Checa, M. et al. Сигаретный дым усиливает экспрессию профибротических молекул в альвеолярных эпителиальных клетках. PLOS ONE 11 , e0150383 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 80.

    John, G. et al. Состав сигаретного дыма определяет рекрутирование воспалительных клеток в легкие на моделях мышей с ХОБЛ. Clin. Sci. 126 , 207–221 (2014).

    CAS

    Google Scholar

  • 81.

    Moret, F. M. et al. Тимический стромальный лимфопоэтин, новый провоспалительный медиатор при ревматоидном артрите, который сильно активирует миелоидные дендритные клетки CD1c + для привлечения и стимуляции Т-клеток. Arthritis Rheumatol. 66 , 1176–1184 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 82.

    Sendo, S. et al. CD11b + Gr-1 (dim) толерогенные клетки, подобные дендритным клеткам, размножаются при интерстициальном заболевании легких у мышей SKG. Arthritis Rheumatol. 69 , 2314–2327 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 83.

    Rangel-Moreno, J.и другие. Индуцируемая бронх-ассоциированная лимфоидная ткань (iBALT) у пациентов с легочными осложнениями ревматоидного артрита. J. Clin. Вкладывать деньги. 116 , 3183–3194 (2006).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 84.

    Марин, Н. Д., Данлэп, М. Д., Каушал, Д. и Хадер, С. А. Друг или враг: защитная и патологическая роль индуцируемой лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхом, при легочных заболеваниях. J. Immunol. 202 , 2519–2526 (2019).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 85.

    Хестерс Б.А., Майерс Р.С. и Кэрролл М.С. Фолликулярные дендритные клетки: динамические библиотеки антигенов. Нат. Rev. Immunol. 14 , 495–504 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 86.

    Stastny, P. Антигены HLA-D и Ia при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Arthritis Rheum. 21 , S139 – S143 (1978).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 87.

    Karlson, E. W. et al. Взаимодействие между геном и окружающей средой между общим эпитопом HLA-DRB1 и тяжелым курением сигарет при прогнозировании ревматоидного артрита. Ann. Реум. Дис. 69 , 54–60 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 88.

    Падюков, Л., Сильва, К., Столт, П., Альфредссон, Л. и Клареског, Л. Взаимодействие между геном и окружающей средой между курением и общими генами эпитопа в HLA-DR обеспечивает высокий риск серопозитивного ревматоидного артрита. Arthritis Rheum. 50 , 3085–3092 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 89.

    Mattey, D. L. et al. Взаимосвязь между общим эпитопом HLA-DRB1, курением и выработкой ревматоидного фактора при ревматоидном артрите. Arthritis Rheum. 47 , 403–407 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 90.

    Лундстром, Э., Каллберг, Х., Альфредссон, Л., Клареског, Л., Падюков, Л. Взаимодействие ген-среда между общим эпитопом DRB1 и курением в риске антител к цитруллинированному белку -положительный ревматоидный артрит: важны все аллели. Arthritis Rheum. 60 , 1597–1603 (2009).

    PubMed

    Google Scholar

  • 91.

    Makrygiannakis, D. et al. Курение увеличивает экспрессию фермента пептидиларгининдезиминазы 2 в легких человека и увеличивает цитруллинирование в клетках ЖБАЛ. Ann. Реум. Дис. 67 , 1488–1492 (2008).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 92.

    Dieude, P. et al. Серопозитивный по ревматоидному артриту ревматоидный фактор связан с нерецепторным аллелем 22-620W протеинтирозинфосфатазы. Arthritis Res. Ther. 7 , R1200 – R1207 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 93.

    Чанг, Х. Х., Двиведи, Н., Николас, А. П. и Хо, И. С. Полиморфизм W620 в PTPN22 нарушает его взаимодействие с пептидиларгининдезиминазой типа 4 и усиливает цитруллинирование и НЕТоз. Arthritis Rheumatol. 67 , 2323–2334 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 94.

    Грегерсен, П. К. Пути к идентификации генов при ревматоидном артрите: PTPN22 и за его пределами. Immunol. Ред. 204 , 74–86 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 95.

    Budding, K. et al. Аутоиммунно-связанный однонуклеотидный полиморфизм в пределах PTPN22 коррелирует с клиническим исходом после трансплантации легкого. Фронт. Иммунол. 9 , 3105 (2018).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 96.

    Furukawa, H. et al. Ассоциация лейкоцитарного антигена человека с интерстициальным заболеванием легких при ревматоидном артрите: защитная роль общего эпитопа. PLOS ONE 7 , e33133 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 97.

    Oka, S. et al. Ассоциация аллелей лейкоцитарного антигена человека с хроническими заболеваниями легких при ревматоидном артрите. Ревматология 55 , 1301–1307 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 98.

    Tsui, J. L. et al. Анализ легочных особенностей и подходов к лечению синдрома COPA. ERJ Open Res. 4 , 00017–02018 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 99.

    Watkin, L. B. et al. Мутации COPA нарушают транспорт ER-Golgi и вызывают наследственные аутоиммунные заболевания легких и артрит. Нат. Genet. 47 , 654–660 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 100.

    Вей, Дж., Рахман, С., Аяуб, Э. А., Дикхаут, Дж. Г. и Аск, К. Неправильная укладка белков и стресс эндоплазматического ретикулума при хронических заболеваниях легких. Сундук 143 , 1098–1105 (2013).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 101.

    Chen, J. et al. Распространение кишечных микробов редкого происхождения характеризует ревматоидный артрит. Genome Med. 8 , 43 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 102.

    Zhang, X. et al. Микробиомы полости рта и кишечника нарушаются при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Нат. Med. 21 , 895–905 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 103.

    Scher, J. U. et al. Микробиота легких при раннем ревматоидном артрите и аутоиммунитетах. Микробиом 4 , 60 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 104.

    Микулс, Т. Р., Пейн, Дж. Б., Дин, К. Д. и Тиле, Г. М. Аутоиммунитет легких и слизистой оболочки полости рта при мультисистемном воспалительном заболевании: искра, которая зажигает огонь при ревматоидном артрите? J. Allergy Clin. Иммунол. 137 , 28–34 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 105.

    Ruane, D. et al. Микробиота регулирует способность дендритных клеток легких индуцировать рекомбинацию с переключателем классов IgA и генерировать защитные желудочно-кишечные иммунные ответы. J. Exp. Med. 213 , 53–73 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 106.

    Gomez, A. et al. Утрата обусловленных полом и возрастом различий в микробиоме кишечника характеризует восприимчивых к артриту мышей 0401, но не устойчивых к артриту мышей 0402. PLOS ONE 7 , e36095 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 107.

    Bradley, C.P. et al. Сегментированные нитчатые бактерии вызывают аутоиммунитет легких, индуцируя клетки Th27 оси кишечник-легкие, экспрессирующие двойные TCR. Клеточный микроб-хозяин 22 , 697–704 e694 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 108.

    Mikuls, T. R. et al. Пародонтит и Porphyromonas gingivalis у пациентов с ревматоидным артритом. Arthritis Rheumatol. 66 , 1090–1100 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 109.

    Marchesan, J. T. et al. Porphyromonas gingivalis Инфекция полости рта усугубляет развитие и тяжесть коллаген-индуцированного артрита. Arthritis Res. Ther. 15 , R186 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 110.

    Jung, H. et al. Артритная роль Porphyromonas gingivalis у мышей с коллаген-индуцированным артритом. PLOS ONE 12 , e0188698 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 111.

    Фидлер Л., Ситцер, Н., Шапера, С. и Шах, П. С. Лечение гастроэзофагеального рефлюкса у пациентов с идиопатическим фиброзом легких: систематический обзор и метаанализ. Сундук 153 , 1405–1415 (2018).

    PubMed

    Google Scholar

  • 112.

    Chen, B. et al. Хроническая микроаспирация желчных кислот вызывает у крыс фиброз легких по множеству механизмов. Clin. Sci. 131 , 951–963 (2017).

    CAS

    Google Scholar

  • 113.

    Zhang, Y., Li, H., Wu, N., Dong, X. & Zheng, Y. Ретроспективное исследование клинических характеристик и факторов риска интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом. Clin. Ревматол. 36 , 817–823 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 114.

    Assayag, D. et al. Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом: рентгенологическое определение обычного типа интерстициальной пневмонии. Радиология 270 , 583–588 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 115.

    Taylor, P., Gartemann, J., Hsieh, J. & Creeden, J. Систематический обзор сывороточных биомаркеров антициклического цитруллинированного пептида и ревматоидного фактора в качестве тестов на ревматоидный артрит. Autoimmune Dis. 2011 , 815038 (2011).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 116.

    Bongartz, T. et al. Цитруллинирование при внесуставных проявлениях ревматоидного артрита. Ревматология 46 , 70–75 (2007).

    CAS

    Google Scholar

  • 117.

    Aubart, F. et al. Высокие уровни аутоантител к циклическим цитруллинированным пептидам связаны с одновременным возникновением легочных заболеваний с ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 38 , 979–982 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 118.

    Giles, J. T. et al. Связь высокой специфичности и расширения репертуара антицитруллинированных пептидных антител с интерстициальным заболеванием легких, ассоциированным с ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 73 , 1487–1494 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 119.

    дель Валь дель Амо, Н., Ибанез Бош, Р., Фито Мантека, К., Гутьеррес Поло, Р. и Лоза Кортина, Е. Антициклическое цитруллинированное пептидное антитело при ревматоидном артрите: связь с заболеванием агрессивность. Clin. Exp. Ревматол. 24 , 281–286 (2006).

    PubMed

    Google Scholar

  • 120.

    Clavel, C. et al. Индукция секреции макрофагами фактора некроза опухоли α через взаимодействие рецептора Fcγ IIa с помощью специфичных для ревматоидного артрита аутоантител к цитруллинированным белкам в комплексе с фибриногеном. Arthritis Rheum. 58 , 678–688 (2008).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 121.

    Khandpur, R. et al. NET являются источником цитруллинированных аутоантигенов и стимулируют воспалительные реакции при ревматоидном артрите. Sci. Transl Med. 5 , 178ra140 (2013).

    Google Scholar

  • 122.

    Matteson, E. L. et al. Открытое пилотное исследование безопасности и клинических эффектов ритуксимаба у пациентов с интерстициальной пневмонией, связанной с ревматоидным артритом. Откройте J. Rheumatol. Аутоиммунный дис. 2 , 6 (2012).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 123.

    Chartrand, S., Swigris, J. J., Peykova, L. & Fischer, A. Rituximab для лечения интерстициального заболевания легких, связанного с заболеванием соединительной ткани. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 32 , 296–304 (2016).

    PubMed

    Google Scholar

  • 124.

    Md Yusof, M. Y. et al. Влияние ритуксимаба на прогрессирование интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом: 10-летний опыт работы в одном центре. Ревматология 56 , 1348–1357 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 125.

    Баумгартнер, К. Б., Самет, Дж. М., Стидли, К. А., Колби, Т. В. и Уолдрон, Дж. А. Курение сигарет: фактор риска идиопатического легочного фиброза. Am.J. Respir. Крит. Care Med. 155 , 242–248 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 126.

    Kelly, C.A. et al. Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом: ассоциации, прогностические факторы, физиологические и радиологические характеристики — крупное многоцентровое исследование в Великобритании. Ревматология 53 , 1676–1682 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 127.

    Assayag, D. et al. Предикторы смертности при интерстициальном заболевании легких, связанном с ревматоидным артритом. Респирология 19 , 493–500 (2014).

    PubMed

    Google Scholar

  • 128.

    Guenther, A. et al. Европейский регистр IPF (eurIPFreg): исходные характеристики и выживаемость пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Респир. Res. 19 , 141 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 129.

    Hancock, L.A. et al. Сверхэкспрессия Muc5b вызывает мукоцилиарную дисфункцию и усиливает фиброз легких у мышей. Нат. Commun. 9 , 5363 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 130.

    Seibold, M. A. et al. Распространенный полиморфизм промотора MUC5B и фиброз легких. N. Engl. J. Med. 364 , 1503–1512 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 131.

    Peljto, A. L. et al. Связь между полиморфизмом промотора MUC5B и выживаемостью у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. JAMA 309 , 2232–2239 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 132.

    Stock, C.J. et al. Полиморфизм промотора муцина 5B связан с идиопатическим фиброзом легких, но не с развитием фиброза легких при системном склерозе или саркоидозе. Грудь 68 , 436–441 (2013).

    PubMed

    Google Scholar

  • 133.

    Borie, R. et al. Вариант MUC5B связан с идиопатическим легочным фиброзом, но не с системным склерозом, интерстициальным заболеванием легких у европейцев европеоидной расы. PLOS ONE 8 , e70621 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 134.

    Peljto, A. L. et al. Связанный с фиброзом легких полиморфизм промотора MUC5B не влияет на развитие интерстициальной пневмонии при системном склерозе. Сундук 142 , 1584–1588 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 135.

    Johnson, C. et al. Изучение варианта промотора MUC5B и риска ILD у пациентов с аутоиммунным миозитом. Респир. Med. 130 , 52–54 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 136.

    Juge, P. A. et al. Общая генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту, интерстициальному заболеванию легких и семейному фиброзу легких. Eur. Респир. J. 49 , 1602314 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 137.

    Nureki, S. I. et al. Экспрессия мутантного Sftpc в альвеолярном эпителии мышей вызывает спонтанный фиброз легких. J. Clin. Вкладывать деньги. 128 , 4008–4024 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 138.

    Turesson, C. et al. Увеличение инфильтратов CD4 + Т-клеток при интерстициальном пневмоните, связанном с ревматоидным артритом, по сравнению с идиопатическим интерстициальным пневмонитом. Arthritis Rheum. 52 , 73–79 (2005).

    PubMed

    Google Scholar

  • 139.

    Zhang, J. et al. Профиброзные эффекты IL-17A и повышенного уровня IL-17RA в IPF и RA-ILD подтверждают прямую роль IL-17A / IL-17RA в фиброзном интерстициальном заболевании легких человека. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol . 316 , L487 – L497 (2019).

  • 140.

    Брокельманн, Т. Дж., Лимпер, А. Х., Колби, Т. В. и Макдональд, Дж. А. Трансформирующий фактор роста бета 1 присутствует на участках экспрессии гена внеклеточного матрикса при фиброзе легких у человека. Proc.Natl Acad. Sci. США 88 , 6642–6646 (1991).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 141.

    Mangan, P. R. et al. Трансформирующий фактор роста бета индуцирует развитие линии T (H) 17. Nature 441 , 231–234 (2006).

    CAS

    Google Scholar

  • 142.

    van den Berg, W. B. & Miossec, P.IL-17 как будущая терапевтическая мишень при ревматоидном артрите. Нат. Rev. Rheumatol. 5 , 549–553 (2009).

    PubMed

    Google Scholar

  • 143.

    Wilson, M. S. et al. Блеомицин и ИЛ-1бета-опосредованный фиброз легких зависит от ИЛ-17А. J. Exp. Med. 207 , 535–552 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 144.

    Харлей, К. Б., Футчер, А. Б. и Грейдер, К. В. Теломеры укорачиваются при старении фибробластов человека. Nature 345 , 458–460 (1990).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 145.

    d’Adda di Fagagna, F. et al. Ответ контрольной точки повреждения ДНК при старении, инициированном теломерами. Nature 426 , 194–198 (2003).

    PubMed

    Google Scholar

  • 146.

    Schafer, M. J. et al. Клеточное старение опосредует фиброзное заболевание легких. Нат. Commun. 8 , 14532 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 147.

    Fujii, H., Shao, L., Colmegna, I., Goronzy, J. J. & Weyand, C.M. Недостаточность теломеразы при ревматоидном артрите. Proc. Natl. Акад. Sci. США 106 , 4360–4365 (2009).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 148.

    Замора-Легофф, Дж. А., Краузе, М. Л., Кроусон, С. С., Рю, Дж. Х. и Маттесон, Е. Л. Паттерны интерстициального заболевания легких и смертность при ревматоидном артрите. Ревматология 56 , 344–350 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 149.

    Национальная медицинская библиотека США ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02999178 (2019).

  • 150.

    Национальная медицинская библиотека США ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02808871 (2019).

  • 151.

    Доусон, Дж. К., Фьюинс, Х. Э., Десмонд, Дж., Линч, М. П. и Грэм, Д. Р. Фиброзирующий альвеолит у пациентов с ревматоидным артритом по данным компьютерной томографии высокого разрешения, рентгенографии грудной клетки и тестов функции легких. Грудь 56 , 622–627 (2001).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 152.

    Gabbay, E. et al. Интерстициальное заболевание легких при недавно начавшемся ревматоидном артрите. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 156 , 528–535 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 153.

    Gochuico, B. R. et al. Прогрессирующая доклиническая интерстициальная болезнь легких при ревматоидном артрите. Arch. Междунар. Med. 168 , 159–166 (2008).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 154.

    Tanaka, N. et al. Заболевания легких, связанные с ревматоидным артритом: результаты компьютерной томографии. Радиология 232 , 81–91 (2004).

    PubMed

    Google Scholar

  • 155.

    Мори, С., Кога, Ю. и Сугимото, М. Малая обструкция дыхательных путей у пациентов с ревматоидным артритом. Мод. Ревматол. 21 , 164–173 (2011).

    PubMed

    Google Scholar

  • 156.

    Schreiber, J. et al. Ревматоидный пневмокониоз (синдром Каплана). Eur. J. Intern. Med. 21 , 168–172 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 157.

    Юрик А.Г., Педерсен У. и Нооргард А. Ревматоидный артрит перстневидных суставов: случай обструкции гортани из-за острых и хронических изменений суставов. Ларингоскоп 95 , 846–848 (1985).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 158.

    Шарлин Б., Бразо-Ламонтань Л., Левеск Р. Ю. и Люсье А. Крикоаритеноидит при ревматоидном артрите: сравнение результатов фиброларингоскопии и компьютерной томографии высокого разрешения. J. Otolaryngol. 14 , 381–386 (1985).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 159.

    Lawry, G. V. et al. Поражение гортани при ревматоидном артрите. Клиническое, ларингоскопическое и компьютерное томографическое исследование. Arthritis Rheum. 27 , 873–882 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 160.

    Devouassoux, G. et al. Характеристика тяжелого облитерирующего бронхиолита при ревматоидном артрите. Eur. Респир. J. 33 , 1053–1061 (2009).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 161.

    Удаякумар, Н., Венкатесан, С.& Rajendiran, C. Легочная гипертензия при ревматоидном артрите — связь с продолжительностью заболевания. Внутр. J. Cardiol. 127 , 410–412 (2008).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 162.

    Keser, G. et al. Легочная гипертензия при ревматоидном артрите. Сканд. J. Rheumatol. 33 , 244–245 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 163.

    Доусон, Дж. К., Гудсон, Н. Г., Грэм, Д. Р. и Линч, М. П. Повышенное давление в легочной артерии, измеренное с помощью допплеровской эхокардиографии у пациентов с ревматоидным артритом. Ревматология 39 , 1320–1325 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 164.

    Voskuyl, A.E. et al. Факторы, связанные с развитием васкулита при ревматоидном артрите: результаты исследования случай-контроль. Ann.Реум. Дис. 55 , 190–192 (1996).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 165.

    Schwarz, M. I. et al. Изолированный легочный капиллярит и диффузное альвеолярное кровоизлияние при ревматоидном артрите и смешанном заболевании соединительной ткани. Сундук 113 , 1609–1615 (1998).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 166.

    Уокер, В. К. и Райт, В. Ревматоидный плеврит. Ann. Реум. Дис. 26 , 467–474 (1967).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 167.

    Шарма С. и Рейнольдс П. М. Бронхо-плевральный свищ, осложняющий ревматоидное заболевание легких. Аспирантура. Med. J. 58 , 187–189 (1982).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 168.

    Айзенберг, О., Райфф, Д. Б., Левин, Л. Двусторонний пневмоторакс и плевральный выпот, осложняющие ревматоидное заболевание легких. Грудь 38 , 159–160 (1983).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 169.

    Мартель В., Абелл М. Р., Миккельсен В. М. и Уайтхаус В. М. Поражения легких и плевры при ревматоидном заболевании. Радиология 90 , 641–653 (1968).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • Границы | Пневмонит, связанный с метотрексатом, и ревматоидный артрит — интерстициальное заболевание легких: современные концепции диагностики и лечения

    Введение

    Ревматоидный артрит (РА) — наиболее распространенный воспалительный артрит с распространенностью во всем мире около 1% и преобладанием женщин около 3: 1 (1). Хотя существует множество синтетических и биологических противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (DMARD), которые могут остановить прогрессирование суставных проявлений заболевания, данные о внесуставных проявлениях менее убедительны.За последние несколько лет легкие стали основным объектом внимания с точки зрения патофизиологии и общего прогноза (2). В клинической практике пульмонологи и ревматологи отмечают расхождения в отношении легочной токсичности, особенно в отношении метотрексата (МТ) и потенциальных рисков долгосрочного фиброза легких. За последние несколько лет появилось больше доказательств, добавивших противоречию. Что еще более сложно, легочная токсичность биологических методов лечения менее очевидна.Поэтому ревматологи часто сталкиваются с ситуацией, как эффективно лечить проявления суставов при наличии интерстициальной болезни легких (ВЗЛ), поскольку доказательства относительно легочной безопасности немногочисленны. В этой обзорной статье мы стремимся обобщить имеющиеся данные о пневмоните, ассоциированном с метотрексатом (M-pneu), RA-ILD, и обсудить варианты лечения на основе имеющихся данных.

    Методы и выбор литературы

    Был проведен специализированный обзор литературы, включающий ключевые слова «метотрексат», «пневмонит», «интерстициальное заболевание легких» и «ревматоидный артрит».Кроме того, были включены статьи из личных архивов авторов или ссылки из ключевых статей, если авторы сочли их актуальными.

    Типы заболеваний легких при ревматоидном артрите

    Пневмонит, связанный с метотрексатом

    Эпидемиология

    Сообщается, что частота M-пневмонии составляет от 0,3 до 11,6% (3–6), в зависимости от используемой методологии и критериев, применяемых для диагностики M-пневмонии. Интересно, что с 2001 г. в рандомизированных клинических исследованиях метотрексата при РА не было зарегистрировано ни одного случая M-пневмонии (7).M-pneu обычно имеет острое или подострое течение и обычно наблюдается в течение первого года лечения (8). Однако также описаны случаи позднего начала М-пневмонии (9, 10).

    Клиническая симптоматология и лабораторные данные

    Симптоматология в основном касается сухого кашля и одышки, наблюдаемых более чем у 80% пациентов. Лихорадка также встречается более чем у 60% из них (3, 11, 12). Некоторые авторы предполагают, что легкая эозинофилия периферической крови присутствует примерно у 25–40% пациентов с подострым M-пневмонием (4, 9–11).Кроме того, в серии случаев от пациентов с M-pneu было продемонстрировано, что лимфоциты периферической крови упали во время M-pneu и вернулись к норме после выздоровления (13). Эти результаты, хотя и очень полезны в повседневной клинической практике, еще предстоит подтвердить в более крупных исследованиях.

    Патогенез и факторы риска развития M-Pneu

    Патогенетические механизмы, лежащие в основе M-pneu, неясны. Многие исследователи считают, что это реакция гиперчувствительности, в то время как интерлейкин-8 участвует в патогенезе (14).Следует также отметить, что пациенты, получающие метотрексат, также подвержены повышенному риску развития лимфопролиферативного расстройства (ЛПЗ), связанного с метотрексатом (15). Интересно, что LPD во многих случаях регрессирует после отмены метотрексата (15, 16). Недавние исследования клинических и гистопатологических характеристик этих пациентов показали, что в половине этих случаев это связано с инфекцией вируса Эпштейна-Барра (15, 17), в которой участвуют киназа p38 MAP, киназа PI3 и пути MEK (18). Легкие также могут быть вовлечены в контексте LPD, связанной с метотрексатом (15, 16, 19, 20): описаны случаи лимфоматоидного гранулематоза легких, редкое заболевание, гистологически характеризующееся множественными узловыми поражениями и инфильтрацией стенки сосуда лимфоидными клетками. (16, 19, 20).

    Было идентифицировано несколько факторов риска (таблица 1), но остается неясным, в какой степени они способствуют возникновению M-pneu. Эти факторы включают: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, гипоальбуминемию, предыдущее применение БПВП), почечную дисфункцию, мужской пол, повышенный балл по опроснику для оценки здоровья (HAQ), снижение боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и наличие ранее существовавшего легкого. болезнь (6, 12, 21–23). Однако они не были воспроизведены в других исследованиях (24).Генетические факторы также могут играть роль. В японской популяции описана ассоциация между M-pneu и гаплотипом HLA-A31: 01 (25). Однако в исследовании геномной ассоциации в популяции Соединенного Королевства эти результаты не были воспроизведены, но было обнаружено, что три однонуклеотидных полиморфизма (SNP) связаны с возникновением M-pneu с пограничной значимостью (26). Факторы окружающей среды также, возможно, вносят свой вклад. Было высказано предположение, что увеличение широты связано с повышенным риском развития M-pneu.Фактически, Джордан и др. Использование данных Министерства здравоохранения Новой Зеландии показало, что коэффициент заболеваемости M-pneu увеличивался на 16% на один градус увеличения широты (27).

    Таблица 1 . Предлагаемые факторы риска развития метотрексат-ассоциированного пневмонита (M-pneu) и ревматоидного артрита-интерстициального заболевания легких (RA-ILD).

    Диагностика

    Диагноз M-pneu основывается на клинических и рентгенологических данных. Другие диагностические методы, такие как тесты функции легких (PFT) и бронхоальвеолярный лаваж (BAL), также могут оказаться полезными.Однако дифференциальный диагноз, который включает инфекции, такие как Pneumocystis jirovecii, пневмония (PJP), вирусные и атипичные пневмонии и ILD, вызванные RA (RA-ILD), поставить трудно (11).

    Эффективность PFT в диагностических или прогностических целях все еще обсуждается (12). Хотя некоторые исследования продемонстрировали лишь незначительное влияние метотрексата на PFT (28), два проспективных исследования показали, что есть некоторые изменения: Khadadah et al. (29) описывают, что после 2 лет лечения низкими дозами метотрексата у пациентов может развиться ограничительный паттерн со значительным снижением общей емкости легких (TLC), функциональной остаточной емкости (FRC), объема форсированного выдоха за 1 с (FEV1). , форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и увеличение соотношения ОФВ1 / ФЖЕЛ.Аналогичным образом Cottin et al. (30), обследовав 124 пациентов, получавших метотрексат, описали снижение FVC, FEV1 и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) / альвеолярному объему (VA). Однако эти изменения не могли предсказать 3,2% пациентов, у которых развился M-pneu в их исследовании (30). С другой стороны, Saravanan et al. (8) предположили, что аномалии PFT [низкий FEV1, жизненная емкость (VC) и диффузный перенос монооксида углерода в легкие (TLCO)] могут иметь прогностическую роль, неся более высокий риск развития M-pneu у пациентов с РА.

    Следует отметить, что в опубликованных рекомендациях по лечению метотрексата при РА, основанных на обзоре литературы и мнениях экспертов, указано, что ПФП с DLCO следует проводить у пациентов с уже существующим заболеванием легких или текущими симптомами (низкая сила рекомендации [D]) (6). В педиатрической популяции некоторые исследования не описывают каких-либо аномалий у детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), получавших метотрексат (31, 32), в то время как другие делают вывод о некоторых изменениях в PFT, таких как уменьшение среднего среднего потока выдоха ( MMEF) и DLCO (33, 34) или увеличение TLC, FRC и остаточного объема (RV) (35).Однако на них не влияет MTX, и они были скорее связаны с JIA per se . Кроме того, в этих исследованиях ни у одного из этих пациентов не развилось клинически значимое заболевание легких (33).

    У таких пациентов часто проводится исследование

    БАЛ. Большинство исследователей согласны с тем, что наблюдается лимфоцитарный паттерн (36), хотя также сообщалось о случаях нейтрофилии БАЛ (10, 37). Лимфоцитоз при БАЛ неспецифичен для M-pneu, поскольку он также наблюдается при интерстициальном пневмоните, вызванном РА (36, 38), и у пациентов с РА, получавших метотрексат без респираторных симптомов (39).Недавний систематический обзор литературы, посвященный характеристикам БАЛ при M-pneu, показал, что лимфоцитоз присутствовал в большинстве (89%) образцов БАЛ, в то время как высокие уровни нейтрофилов присутствовали только в 17% (40). Фактически, было идентифицировано шесть цитологических паттернов (четыре с преобладанием лимфоцитоза и два, в которых нейтрофилия была основным признаком (40). Также было высказано предположение, что преобладание CD4 + Т-клеток в БАЛ указывает на M-pneu (36). ), но есть некоторые свидетельства того, что повышенное соотношение CD4 / CD8 также может быть обнаружено у других пациентов с РА, обычно с поражением легких (40).Кроме того, соотношение CD4 / CD8 может быть низким или нормальным примерно у половины пациентов с M-пневмонией. Чикура и др. предположили, что нейтрофилы увеличиваются в БАЛ у пациентов с M-pneu, получавших лечение в течение <6 месяцев и с кумулятивной дозой <300 мг, в то время как противоположное было в случае количества лимфоцитов (41). Эти результаты не зависели от показаний, по которым был назначен метотрексат (например, РА, первичный билиарный холангит, псориатический артрит и др.). Наконец, в качестве биомаркеров для диагностики и мониторинга M-pneu были предложены сывороточные уровни KL-6, гликопротеинового антигена и сурфактантного белка D, которые экспрессируются в основном пневмоцитами II типа (42).Однако обнаружено, что они усиливаются и при других заболеваниях легких (43), поэтому их полезность, если таковая имеется, в контексте M-pneu еще предстоит определить.

    Трансбронхиальная биопсия легкого (TBLB) также может быть полезным диагностическим дополнением. В исследовании, в котором участвовали 44 пациента с лекарственным поражением легких, 75% перенесли TBLB (44). TBLB оказался диагностически полезным в 75% случаев. Хотя гистопатология сама по себе не может диагностировать M-пневмонию, она может предоставить полезную дополнительную информацию, которая может быть объединена с клиническими, радиологическими, лабораторными и другими признаками в окончательный диагноз (44).

    Функции визуализации

    Радиологические находки отражают лежащий в основе гистопатологический процесс и включают в основном неспецифическую интерстициальную пневмонию (NSIP), в большей степени, чем облитерирующий бронхиолит, организующий пневмонию (BOOP) (45): при рентгенографии грудной клетки M-пневмония вызывает диффузные гетерогенные помутнения при NSIP или двусторонние рассеянные неоднородные или однородные помутнения с периферическим распределением в верхних и нижних долях при BOOP. При КТ-сканировании рассеянные или диффузные помутнения матового стекла видны на ранних стадиях НПВП и базальный фиброз на более поздних стадиях заболевания.При BOOP доминирующими признаками являются плохо определяемые узелковые уплотнения, центрилобулярные узелки, бронхиолитические изменения («дерево в почке») и дилатация бронхов (Рисунки 1A – C) (6, 46). В исследовании, посвященном результатам компьютерной томографии M-pneu, было обнаружено, что у большинства пациентов эти поражения исчезли в течение среднего периода наблюдения в 31 день (46).

    Рисунок 1 . Пневмонит, вызванный метотрексатом, у 77-летнего мужчины с ревматоидным артритом. (A) Передняя и передняя рентгенограмма грудной клетки непосредственно перед началом лечения.После 10 дней приема метотрексата у пациента возникла прогрессирующая одышка и лихорадка. Контрольная рентгенография грудной клетки показала двусторонние неоднородные помутнения во всех зонах легких. (B) Пациент переведен в реанимацию для поддерживающего лечения. Были назначены высокие дозы глюкокортикоидов, которые постепенно отменялись после улучшения клинических и рентгенологических показателей. Первоначальное КТ-сканирование с высоким разрешением показало диффузные инфильтраты и двусторонние пятнистые консолидации с очень ограниченными матовыми стеклами (изображения не показаны). (C) Через семь месяцев после прекращения приема метотрексата изменения легочной токсичности полностью исчезли.

    Гистологические результаты

    Наиболее часто наблюдаемая гистопатологическая картина включает интерстициальные инфильтраты лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофилов с гранулемами или без них (36). У некоторых пациентов также выявляются гранулемы, обычно не казеозные, а также часто наблюдаются гиперпластические пневмоциты II типа и периваскулярное воспаление (47). Также описаны другие паттерны, которые часто сосуществуют с интерстициальным пневмонитом, такие как диффузное и организованное поражение альвеол (3, 12, 47).Последнее, по-видимому, чаще встречается в острых случаях M-pneu (47).

    Лечение

    При подозрении на M-pneu прием метотрексата следует немедленно прекратить. Часто требуется лечение стероидами (8). Другие иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид (CYC), также успешно применялись (48). Тоцилизумаб (TCZ), учитывая его эффективность в качестве монотерапии при РА, также является привлекательным терапевтическим вариантом, поскольку, как сообщается, его использование является полезным (38).

    Прогноз

    Прогноз M-pneu в целом хороший, и большинство пациентов полностью выздоравливают (8), однако сообщается, что летальность относительно высока, достигая 17.6% (6, 11). Другие более мелкие исследования показали еще более высокие цифры — до 30% (49). Кроме того, в обзоре, оценивающем пациентов (включая лиц с РА), у которых развился M-pneu, процент составил 13% (47). Кроме того, исследование Chikura et al. обследование 56 пациентов с РА с M-pneu показало, что смертность была выше у пациентов, у которых развился пневмонит после лечения метотрексатом в течение <6 месяцев, по сравнению с пациентами, лечившимися в течение более длительного периода времени (41). Предполагается, что эта разница в смертности сопровождается специфическими гистопатологическими особенностями и характеристиками при исследовании БАЛ (41).Повторное введение метотрексата пациентам, у которых развилось M-pneu, привело к рецидиву повреждения легких и во многих случаях к смерти (11, 49). Однако есть единичные случаи, когда препарат был успешно повторно введен (50).

    Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом

    РА — это не просто заболевание суставов. Это настоящее системное воспалительное заболевание, поражающее многие органы и системы органов. При РА можно наблюдать различные легочные проявления, включая легочные узелки, плевральный выпот, бронхоэктазы и, что наиболее важно, ILD (2).

    Эпидемиология

    ILD — часто недооцениваемое осложнение РА. Предполагаемая распространенность во многом зависит от используемого метода установления. Bongartz et al. сообщили о пожизненном риске в 7,7%, что в 9 раз больше, чем в общей популяции (51). В исследованиях с использованием когорт раннего артрита ERAS и ERAN, а также в исследовании BRILL, специфичном для ILD, в Великобритании сообщалось о распространенности RA-ILD 3–5% (52, 53) (Таблица 2). Все эти исследования выявили клинические RA-ILD; если используется скрининг бессимптомных лиц с РА, распространенность ILD увеличивается в зависимости от рабочих характеристик используемой методологии скрининга.КТ высокого разрешения выявляет ILD у 19–67% пациентов с РА в зависимости от используемых пороговых значений диагностики (54, 55). Исследование, проводившее неотобранную гистологическую оценку легочной ткани у пациентов с РА, выявило признаки ILD у 80% пациентов (69). Для этих исследований, в которых диагноз ВЗЛ был поставлен на основании радиологических и гистологических данных, следует отметить, что они, вероятно, переоценивают клинически значимый РА-ВЗП. Пациенты были включены независимо от легочных симптомов, и у многих из них были нормальные ПФП.

    Таблица 2 . Сравнение клинических и визуализационных характеристик M-pneu и . RA-ILD.

    Патогенез и факторы риска

    Все больше данных подтверждает первичную роль легких в инициировании патогенеза RA, а RA-ILD может возникать до начала заболевания суставов (70–72). Известные предикторы RA-ILD включают тяжесть RA, возраст, мужской пол, курение и серопозитивность к ревматоидному фактору или антителам к цитруллинированному пептиду или антителам против цитруллинированного пептида (51, 71) (Таблица 1).В последние несколько лет были предложены биомаркеры RA-ILD: было показано, что цитруллинированные изоформы белка теплового шока 90 (hsp90) потенциально полезны в качестве биомаркера RA-ILD (73). Hsp90 также может быть идентифицирован в образцах БАЛ (74). Недавно было обнаружено, что вариант rs35705950 промотора MUC5B с усилением функции связан с развитием ILD у пациентов с РА с отношением шансов 3,1 (75). Это особенно интересно, учитывая, что один и тот же вариант MUC5B является самым сильным из известных факторов риска идиопатического фиброза легких (IPF), который имеет много общего с RA-ILD (76).

    Клиническая симптоматология и лабораторные данные

    Клинические данные при RA-ILD аналогичны ранее описанным для M-pneu с одышкой и непродуктивным кашлем с преобладанием лихорадки или без нее (7). Чаще всего RA-ILD развивается постепенно и может протекать бессимптомно в течение значительного периода времени. Эта задержка диагностики может еще больше усугубиться тем фактом, что ревматоидное заболевание суставов пациента может ограничивать их способность выполнять упражнения в достаточной степени, чтобы вызвать одышку при физической нагрузке.Результаты клинического обследования могут отсутствовать на ранних стадиях заболевания, но в конечном итоге у большинства пациентов наблюдается тонкая бибазальная крепитация (77). У большинства пациентов с обычной интерстициальной пневмонией (UIP) RA-ILD также будет развиваться клубнирование, как и у пациентов с IPF (77). Рентгенологические данные мало помогают в различении двух расстройств со значительной степенью наложения признаков (46). Однако ключевым отличительным признаком может быть хроническое заболевание. MTX-pneu обычно представляет собой молниеносный острый процесс (11) (таблица 2).Более вялотекущее подострое или хроническое развитие рентгенологических данных сильно способствует RA-ILD. В этом случае историческая рентгенологическая визуализация, демонстрирующая сходные, но ранние изменения ILD, свидетельствует против MTX-pneu. Однако RA-ILD может протекать как молниеносный и потенциально смертельный процесс, в том числе на ранних стадиях заболевания (2, 78, 79).

    Диагностика

    Диагноз РА-ВЗЛ обычно может быть поставлен на основе комбинации клинических признаков, как описано выше, и соответствующих результатов визуализации грудной клетки.Важно помнить, что у пациентов с РА, по крайней мере, в равной степени, а во многих случаях более вероятно развитие других причин одышки и кашля, чем у населения в целом. Например, риск инфицирования, включая атипичные инфекции, легочную эмболию и рак легких, повышается у пациентов с РА (80–82). PFT могут свидетельствовать о рестриктивном заболевании легких, при этом снижение TLCO / DCLO обычно является первым проявлением.

    Бронхоскопия и БАЛ могут быть выполнены для исключения других диагнозов.БАЛ часто бывает аномальным при РА-ВЗЛ, но результаты неспецифичны и редко имеют диагностическую ценность. В редких случаях для подтверждения диагноза может потребоваться открытая биопсия легкого, как правило, при подозрении на альтернативный диагноз.

    Функции визуализации

    Помимо осложнений, связанных с лечением, грудные проявления РА многочисленны (56) и включают изменения плевры, обширное поражение дыхательных путей и, в большей степени, чем при других заболеваниях коллагеновых сосудов, обычную интерстициальную пневмонию (ПВП) интерстициального заболевания легких, как в отличие от неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP) или других паттернов (71, 83) (таблица 2).Клинически значимые ILD встречаются реже, включая базальные кистозные изменения (сотрясение), периферические ретикулярные помутнения и бронхиолоэктазию, что лучше всего видно на компьютерной томографии, и потерю объема нижних долей, которая может прогрессировать в хронической стадии (рис. 2). Облитерирующий бронхиолит описан при РА, тогда как фолликулярный бронхиолит встречается чаще, показывая небольшие узелковые изменения на КТ. Ревматоидные узелки размером до 5 см чаще встречаются у мужчин, обычно возникают у курильщиков и могут быть замечены до суставных проявлений болезни.Узелки могут образовывать каверны, иногда кальцифицироваться и редко разрываться.

    Рисунок 2 . Интерстициальное заболевание легких у 56-летней женщины с ревматоидным артритом. (A) Один миллиметровый поперечный осевой КТ-разрез оснований легких показывает субплевральные соты и ранние тракционные бронхоэктазы (стрелки), что соответствует обычной интерстициальной пневмонии. (B) Через девять месяцев у пациента развилась тяжелая одышка в покое, и ему потребовалась искусственная вентиляция легких.При бронхоальвеолярном лаваже обнаружен вирус гриппа А. Последующая компьютерная томография показала небольшой правосторонний плевральный выпот и многоочаговое сливное уплотнение, частично скрывающее столь же неоднородное двустороннее помутнение в виде матового стекла. Можно было выделить несколько утолщенных перегородок (сумасшедший узор мощения) (не показано). Эти данные соответствовали вирусной пневмонии. Несмотря на экстракорпоральную мембранную оксигенацию, пациент скончался.

    Гистологические результаты

    Результаты БАЛ обычно ненормальны, но неспецифичны для РА-ВЗЛ.Общие находки включают некоторую форму лейкоцитоза с преобладанием нейтрофилов или лимфоцитов или изменения соотношения Т-лимфоцитов (36, 41, 59, 84–86). Гистологические данные согласуются с теми, которые наблюдаются при основном фенотипе ILD, включая нейтрофильные или лимфоцитарные инфильтраты и фиброзные изменения. Был предложен ряд гистопатологических находок, помогающих дифференцировать MTX-pneu от RA-ILD, включая гиперплазию пневмоцитов II типа и пролиферацию фибробластов (11). Однако об этих особенностях также сообщалось в RA-ILD.

    Лечение

    Глюкокортикоиды остаются важной частью неотложной терапии РА-ВЗЛ. Оптимальное долгосрочное лечение RA-ILD не определено, однако, учитывая известные факторы, предсказывающие RA-ILD, описанные выше, логично, что хороший контроль заболевания RA должен быть краеугольным камнем любой стратегии (61). Это подтверждается значительным снижением зарегистрированной частоты РА-ВЗЛ по мере расширения возможностей лечения РА (87). Учитывая его доказанную эффективность при РА суставов, есть веские основания ожидать, что метотрексат может быть оправданной частью любой стратегии лечения у пациента с РА, страдающим интерстициальной болезнью легких; Доказательства в поддержку этой стратегии начинают появляться (60, 88).Несмотря на предыдущие опасения по поводу потенциальной легочной токсичности лефлуномида, этот агент также потенциально полезен при RA-ILD (62). В условиях RA-ILD выбор биологической терапии неясен: недавний обзор литературы выявил семь исследований и 28 сообщений о случаях, которые показали повышенную смертность при использовании ингибиторов фактора некроза опухолей (TNF-i). (63). В этом анализе женский пол и более длительная продолжительность заболевания были связаны с началом или обострением ИЛЗ (63).Неоднородность представленных показателей результатов была слишком большой, чтобы делать какие-либо однозначные выводы. Другие агенты, такие как абатацепт (ATC), изучались в нескольких исследованиях: в японском исследовании ухудшение RA-ILD было описано у 11 из 131 пациента (8,4%) и было связано с сопутствующим приемом метотрексата (отношение шансов 12,75). (89). Напротив, многоцентровый анализ, проведенный в Испании, пришел к выводу, что ATC была связана со стабильной ILD примерно у двух третей пациентов (64). Роль TCZ в RA-ILD менее ясна.Ретроспективное исследование в Японии показало ухудшение ILD с TCZ только у шести из 78 пациентов (7,7%) (65) или даже улучшение (38). Эти результаты согласуются с данными клинических испытаний системного склероза (90), где было показано, что он сохраняет функцию легких, хотя это не было первичной конечной точкой.

    Начинают появляться предварительные доказательства особой роли ритуксимаба (RTX) (66, 67, 91, 92). Наблюдательное исследование 56 пациентов с RA-ILD, получавших RTX, показало, что улучшение у 16%, а у 52% осталось стабильное состояние; особенно впечатляющий ответ, учитывая агрессивное естественное течение RA-ILD (11, 66).Это логично, учитывая связь RA-ILD с другими известными предикторами ответа на ритуксимаб, в частности с серопозитивностью (68).

    В настоящее время исследуются другие агенты для лечения RA-ILD: антифиброзный ингибитор тирозинкиназы нинтеданиб показал свою эффективность на животной модели RA-ILD; тот же агент продемонстрировал очевидную эффективность в РКИ по IPF, а недавно и при системном склерозе (93–95). Другой антифиброзный агент, пирфенидон, как было показано, подавляет профиброзные пути на мышиной модели, индуцированной блеомицином, и в образцах биопсии легких от пациентов с RA-ILD (96).На рисунке 3 показан предлагаемый нами подход к лечению легочных проявлений РА.

    Рисунок 3 . Предлагаемый алгоритм легочной симптоматики при ревматоидном артрите. В условиях недавнего начала приема метотрексата метотрексат-пневмония всегда вызывает беспокойство, особенно если начало симптомов острое или подострое. В этом случае прием метотрексата необходимо прекратить, и обычно требуется терапия глюкокортикоидами и поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии. Если начало более коварное, возможен RA-ILD.После исключения других причин легочных симптомов лечение должно зависеть от различных факторов, включая сопутствующие заболевания, возраст, активность заболевания и другие. Если у пациента диагностирован RA-ILD и он получает csDMARD, переход на bDMARD может быть целесообразным. Если пациент уже получает терапию bDMARD, может потребоваться переключение терапии. Многие авторы стараются избегать применения ингибиторов ФНО в этой ситуации, но доказательства недостаточны. АТС, абатацепт; bDMARD, биологический модифицирующий заболевание противоревматический препарат; csDMARD, обычный синтетический модифицирующий болезнь противоревматический препарат; Интерстициальное заболевание легких; Метотрексат, метотрексат; Метотрексат-пневмонит, метотрексат-пневмонит; РА, ревматоидный артрит; RTX, ритуксимаб; TCZ, тоцилизумаб.* Сообщалось, что ингибиторы ФНО связаны с ухудшением функции легких при РА-ВЗЛ (слабый уровень доказательности).

    Прогноз

    ILD в целом имеет плохой прогноз, однако это еще более верно для RA-ILD, у которого есть зловещий прогноз с коэффициентом риска (HR) для смерти 2,86 (51). В целом респираторные причины являются второй по частоте причиной смерти пациентов с РА; симптоматический RA-ILD составляет 13% от избыточной смертности, связанной с RA (51, 53, 97). Средняя выживаемость после постановки диагноза РА-ВЗЛ составляет <3 лет (2, 97).Острый молниеносный RA-ILD, быстро развивающийся после начала заболевания, хорошо документирован и часто приводит к летальному исходу (2, 78, 79). Пациенты с RA-ILD с паттерном UIP при визуализации имеют повышенную смертность по сравнению с другими паттернами, с относительным риском 2,39 для UIP по сравнению с NSIP (98). Наряду с врожденной смертностью, связанной с самим RA-ILD, эти пациенты также подвергаются значительно повышенному риску легочной инфекции (71, рисунок 2).

    Выводы и направления будущих исследований

    Пневмонит, вызванный метотрексатом, обычно проявляется остро, но его заболеваемость со временем снижается.Обычно требуется приостановка приема метотрексата и введение глюкокортикоидной пульс-терапии. В долгосрочной перспективе терапия метотрексатом может ассоциироваться с более низкой частотой развития РА-ВЗЛ, что ставит под сомнение страх перед прогрессирующим фиброзом легких, связанный с этим агентом. Что касается bDMARD, ATC, TCZ или RTX выглядят более многообещающими, чем TNF-i, у пациентов, которым требуется более интенсивная иммуносупрессия, хотя доказательная база этого остается слабой.

    Будущие исследования должны быть нацелены на определение точной распространенности РА-ВЗЛ у пациентов с РА на ранней стадии и, безусловно, будут опираться на PFT и визуализацию с помощью КТ на исходном уровне и во время течения болезни, чтобы помочь выявить пациентов с высоким риском прогрессирования.

    Взносы авторов

    GF, EN и RC написали первый черновик рукописи. П.К. отредактировал и отредактировал рукопись и нарисовал рисунки. JL отредактировал рукопись и предоставил рисунки. Все авторы критически отредактировали рукопись и одобрили окончательную версию рукописи.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    1. Смолен Дж. С., Алетаха Д., Бартон А., Бурместер Г. Р., Эмери П., Файрестейн Г. С. и др. Ревматоидный артрит. Nat Rev Dis Primers. (2018) 4: 18001. DOI: 10.1038 / nrdp.2018.1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Ацени Ф., Боярди Л., Салли С., Бенуччи М., Сарци-Путтини П. Поражение легких и лекарственные заболевания легких у пациентов с ревматоидным артритом. Эксперт Рев Клин Иммунол. (2013) 9: 649–57. DOI: 10.1586 / 1744666X.2013.811173

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Barrera P, Laan RF, van Riel PL, Dekhuijzen PN, Boerbooms AM, van de Putte LB. Легочные осложнения при ревматоидном артрите, связанные с метотрексатом. Ann Rheum Dis. (1994) 53: 434–9. DOI: 10.1136 / ard.53.7.434

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Доусон Дж., Грэм Д. Р., Десмонд Дж., Фьюинс Х. Э., Линч член парламента. Исследование хронических легочных эффектов перорального приема низких доз метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом: проспективное исследование, включающее сканирование HRCT и тесты функции легких. Ревматология. (2002) 41: 262–7. DOI: 10.1093 / ревматология / 41.3.262

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. Пави С., Константин А., Фам Т., Госсек Л., Майлеферт Дж.Ф., Кантагрел А. и др. Терапия метотрексатом при ревматоидном артрите: клинические рекомендации, основанные на опубликованных данных и мнениях экспертов. Костный сустав позвоночника. (2006) 73: 388–95. DOI: 10.1016 / j.jbspin.2006.01.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7.Конвей Р., Низкая С, Кофлан Р.Дж., О’Доннелл М.Дж., Кэри Дж.Дж. Метотрексат и заболевание легких при ревматоидном артрите: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Arthritis Rheumatol. (2014) 66: 803–12. DOI: 10.1002 / art.38322

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Салехи М., Миллер Р., Хаинг М. Гиперчувствительный пневмонит, вызванный метотрексатом, возникший после 30 лет использования: отчет о клиническом случае. J Med Case Rep. (2017) 11: 174. DOI: 10.1186 / s13256-017-1333-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10. Ямакава Х., Йошида М., Такаги М., Кувано К. Поздний пневмонит, вызванный метотрексатом, с нейтрофилией в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. BMJ Case Rep. (2014) 2014: bcr2014206123. DOI: 10.1136 / bcr-2014-206123

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Кремер Дж. М., Аларкон Г. С., Вайнблатт М. Е., Каймакчян М. В., Макалузо М., Кэннон Г. В. и др.Клинические, лабораторные, рентгенографические и гистопатологические особенности связанного с метотрексатом поражения легких у пациентов с ревматоидным артритом: многоцентровое исследование с обзором литературы. Arthritis Rheum. (1997) 40: 1829–37. DOI: 10.1002 / art.1780401016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Roubille C, Haraoui B. Интерстициальные заболевания легких, вызванные или обостренные DMARDS и биологическими агентами при ревматоидном артрите: систематический обзор литературы. Semin Arthritis Rheum. (2014) 43: 613–26. DOI: 10.1016 / j.semarthrit.2013.09.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Инокума С., Коно Х., Коно Й., Хирамацу К., Ито К., Ширатори К. и др. Поражение легких, вызванное метотрексатом, у пациентов с ревматоидным артритом происходит со снижением количества лимфоцитов периферической крови. Ann Rheum Dis. (2006) 65: 1113–4. DOI: 10.1136 / ard.2005.045211

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14.Fujimori Y, Kataoka M, Tada S, Takehara H, Matsuo K, Miyake T. и др. Роль интерлейкина-8 при интерстициальной пневмонии. Респирология. (2003) 8: 33–40. DOI: 10.1046 / j.1440-1843.2003.00420.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Ямакава Х., Йошида М., Катаги Х., Хироока С., Окуда К., Исикава Т. и др. Поражения легких и забрюшинного пространства, вызванные метотрексат-ассоциированным лимфопролиферативным заболеванием у пациента с ревматоидным артритом. Mod Rheumatol. (2016) 26: 441–4. DOI: 10.3109 / 14397595.2014.898559

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Камеда Х., Окуяма А., Тамару Дж. И., Итояма С., Иидзука А., Такеучи Т. Лимфоматоидный гранулематоз и диффузное альвеолярное повреждение, связанное с терапией метотрексатом у пациента с ревматоидным артритом. Clin Rheumatol. (2007) 26: 1585–9. DOI: 10.1007 / s10067-006-0480-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17.Курита Д., Миёси Х., Итикава А., Като К., Имаидзуми Ю., Секи Р. и др. Метотрексат-ассоциированные лимфопролиферативные расстройства у пациентов с ревматоидным артритом: клинико-патологические особенности и прогностические факторы. Am J Surg Pathol. (2019) 43: 869–84. DOI: 10.1097 / PAS.0000000000001271

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Фенг В., Коэн Дж., Фишер С., Ли Л., Снеллер М., Гольдбах-Мански Р. и др. Реактивация латентного вируса Эпштейна-Барра метотрексатом: потенциальный фактор развития лимфом, связанных с метотрексатом. J Natl Cancer Inst. (2004) 96: 1691–702. DOI: 10.1093 / jnci / djh413

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Баракат А., Гровер К., Пешин Р. Ритуксимаб для легочного лимфоматоидного гранулематоза, развившегося как осложнение терапии ревматоидным артритом метотрексатом и азатиоприном. Springerplus. (2014) 3: 751. DOI: 10.1186 / 2193-1801-3-751

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20.Шимада К., Мацуи Т., Каваками М., Накаяма Х., Одзава Й., Митоми Х. и др. Лимфоматоидный гранулематоз, связанный с метотрексатом: отчет о спонтанном регрессе больших опухолей в нескольких органах после прекращения терапии метотрексатом при ревматоидном артрите. Scand J Rheumatol. (2007) 36: 64–7. DOI: 10.1080 / 03009740600

    3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Аларкон Г.С., Кремер Дж. М., Макалузо М., Вайнблатт М. Э., Кэннон Г. В., Палмер В. Р. и др.Факторы риска повреждения легких, вызванного метотрексатом, у пациентов с ревматоидным артритом. Многоцентровое исследование методом случай-контроль. Группа по изучению метотрексата и легких. Ann Intern Med. (1997) 127: 356–64. DOI: 10.7326 / 0003-4819-127-5-199709010-00003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Охосон Ю., Окано И., Камеда Х., Фуджи Т., Хама Н., Хираката М. и др. Клиническая характеристика пациентов с ревматоидным артритом и пневмонитом, вызванным метотрексатом. J Rheumatol. (1997) 24: 2299–303.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    23. Шидара К., Хоши Д., Иноуэ Э, Ямада Т., Накадзима А., Танигучи А. и др. Заболеваемость и факторы риска интерстициальной пневмонии у пациентов с ревматоидным артритом в большой группе наблюдателей в Японии, IORRA. Mod Rheumatol. (2010) 20: 280–6. DOI: 10.1007 / s10165-010-0280-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Carroll GJ, Thomas R, Phatouros CC, Atchison MH, Leslie AL, Cook NJ, et al.Заболеваемость, распространенность и возможные факторы риска пневмонита у пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат. J Rheumatol. (1994) 21: 51–4.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    25. Фурукава Х., Ока С., Шимада К., Консорциум исследований ревматоидного артрита и интерстициального заболевания легких, Цучия Н., Тохма С. HLA-A * 31:01 и интерстициальное заболевание легких, вызванное метотрексатом, у пациентов с ревматоидным артритом в Японии: a маркер множественной лекарственной гиперчувствительности? Ann Rheum Dis. (2013) 72: 153–5. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2012-201944

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Блуетт Дж., Оуэн С.А., Месси Дж., Альфиревич А., Пирмохамед М., Плант Д. и др. HLA-A 31:01 не связан с развитием метотрексатного пневмонита в популяции Великобритании: результаты полногеномного исследования ассоциации. Ann Rheum Dis. (2017) 76: e51. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2017-211512

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27.Джордан С.Р., Стеванович В.Р., Гербисон П., Докерти Дж., Хайтон Дж. Метотрексатный пневмонит при ревматоидном артрите: рост распространенности с увеличением широты: эпидемиологическое исследование тенденций в Новой Зеландии. J Clin Rheumatol. (2011) 17: 356–7. DOI: 10.1097 / RHU.0b013e3182314e34

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Beyeler C, Jordi B, Gerber NJ, Im Hof ​​V. Функция легких при ревматоидном артрите, леченном низкими дозами метотрексата: продольное исследование. Br J Rheumatol. (1996) 35: 446–52. DOI: 10.1093 / ревматология / 35.5.446

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Хадада М.Э., Джаякришнан Б., Аль-Горайр С., Аль-Мутаири М., Аль-Марадни Н., Онадеко Б. и др. Влияние метотрексата на функцию легких у пациентов с ревматоидным артритом — проспективное исследование. Rheumatol Int. (2002) 22: 204–7. DOI: 10.1007 / s00296-002-0227-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30.Коттин В., Тебиб Дж., Массонне Б., Суке П.Дж., Бернар Дж. П. Функция легких у пациентов, длительно получающих низкие дозы метотрексата. Сундук. (1996) 109: 933–8. DOI: 10.1378 / сундук.109.4.933

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Грэм Л.Д., Майонес Б.Л., Ривас-Чакон Р.Ф., Пахман Л.М. Заболеваемость, связанная с длительной терапией метотрексатом при ювенильном ревматоидном артрите. J Педиатрия. (1992) 120: 468–73. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (05) 80923-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32.Уоллес, Калифорния, Блейер, Вашингтон, Шерри, Д.Д., Салмонсон, К.Л., Веджвуд, Р.Дж. Токсичность и уровни метотрексата в сыворотке крови у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Arthritis Rheum. (1989) 32: 677–81. DOI: 10.1002 / anr.1780320604

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Leiskau C, Thon A, Gappa M, Dressler F. Функция легких у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом во время длительного лечения метотрексатом: ретроспективное исследование. Clin Exp Rheumatol. (2012) 30: 302–7.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    34. Шмелинг Х., Стефан В., Бурдах С., Хорнефф Г. Функция легких у детей с ювенильным идиопатическим артритом и эффекты терапии метотрексатом. Z Rheumatol. (2002) 61: 168–72. DOI: 10.1007 / s003930200025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Camiciottoli G, Trapani S, Castellani W, Ginanni R, Ermini M, Falcini F.Влияние на функцию легких метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Rheumatol Int. (1998) 18: 11–6. DOI: 10.1007 / s002960050047

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Ледюк Д., Де Вюист П., Лерё П., Жевенуа П.А., Якобовиц Д., Йерно Дж. Пневмонит, осложняющий терапию низкими дозами метотрексата при ревматоидном артрите. Расхождения между результатами биопсии легких и бронхоальвеолярного лаважа. Сундук. (1993) 104: 1620–3. DOI: 10.1378 / сундук.104.5.1620

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Picchianti Diamanti A, Markovic M, Argento G, Giovagnoli S, Ricci A, Laganà B и др. Терапевтическое ведение пациентов с ревматоидным артритом и ассоциированным интерстициальным заболеванием легких: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Ther Adv Respir Dis. (2017) 11: 64–72. DOI: 10.1177 / 1753465816668780

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39.Scherak O, Popp W, Kolarz G, Wottawa A, Ritschka L, Braun O. Бронхоальвеолярный лаваж и биопсия легких при ревматоидном артрите. In vivo эффекты противоревматических препаратов, изменяющих болезнь. J Rheumatol. (1993) 20: 944–9.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    40. Д’Элиа Т. Пневмонит, вызванный метотрексатом: неоднородность бронхоальвеолярного лаважа и различия между раком и ревматоидным артритом. Целевые препараты для лечения аллергии на воспаление. (2014) 13: 25–33.DOI: 10.2174 / 1871528112666131230013059

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Chikura B, Sathi N, Lane S, Dawson JK. Вариации иммунологического ответа при пневмоните, вызванном метотрексатом. Ревматология. (2008) 47: 1647–50. DOI: 10.1093 / ревматология / ken356

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Танигучи К., Усуи Ю., Мацуда Т., Сузуки С., Фудзики К., Якусиджи Ф. и др. Острое повреждение легких, вызванное метотрексатом, у пациента с ревматоидным артритом. Int J Clin Pharmacol Res. (2005) 25: 101–5.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    43. Мията М., Сакума Ф., Фукая Е., Кобаяши Х., Рай Т., Сайто Х. и др. Выявление и мониторинг связанного с метотрексатом поражения легких с использованием сывороточных маркеров KL-6 и SP-D при ревматоидном артрите. Intern Med. (2002) 41: 467–73. DOI: 10.2169 / internalmedicine.41.467

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Romagnoli M, Bigliazzi C, Casoni G, Chilosi M, Carloni A, Dubini A, et al.Роль трансбронхиальной биопсии легкого в диагностике диффузного лекарственного заболевания легких: серия случаев с участием 44 пациентов. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. (2008) 25: 36–45.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    45. Росси С.Е., Эразмус Дж. Дж., Макадамс ХП, Спорн Т.А., Гудман ПК. Легочная лекарственная токсичность: радиологические и патологические проявления. Радиография. (2000) 20: 1245–59. DOI: 10.1148 / радиография.20.5.g00se081245

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46.Аракава Х., Ямасаки М., Курихара Й., Ямада Х., Накадзима Ю. Повреждение легких, вызванное метотрексатом: последовательные результаты компьютерной томографии. J Thorac Imaging. (2003) 18: 231–6. DOI: 10.1097 / 00005382-200310000-00004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Имокава С., Колби ТВ, Лесли К.О., Хелмерс Р.А. Метотрексатный пневмонит: обзор литературы и гистопатологические данные у девяти пациентов. Eur Respir J. (2000) 15: 373–81. DOI: 10.1034 / j.1399-3003.2000.15b25.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Сува А., Хираката М., Сато С., Мимори Т., Уцуми К., Инада С. Ревматоидный артрит, связанный с пневмонитом, вызванным метотрексатом: улучшение с помощью в / в. циклофосфамидная терапия. Clin Exp Rheumatol. (1999) 17: 355–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    49. Бартрам С.А. Опыт лечения пневмонита, связанного с метотрексатом, на северо-востоке Англии: комментарий к статье Kremer et al. Arthritis Rheum. (1998) 41: 1327–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    50. Кук, штат Нью-Джерси, Кэрролл Дж. Дж. Успешное повторное введение метотрексата после пневмонита у двух пациентов с ревматоидным артритом. Ann Rheum Dis. (1992) 51: 272–4. DOI: 10.1136 / ard.51.2.272

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Bongartz Т., Nannini C, Medina-Velasquez YF, Achenbach SJ, Crowson CS, Ryu JH, et al. Заболеваемость и смертность от интерстициального заболевания легких при ревматоидном артрите: популяционное исследование. Arthritis Rheum. (2010) 62: 1583–91. DOI: 10.1002 / art.27405

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Кили П., Басби А.Д., Никифору Э., Салливан К., Уолш Д.А., Кример П. и др. Связано ли возникновение ревматоидного артрита с интерстициальным заболеванием легких с лечением метотрексатом? Результаты многомерного анализа исходных когорт ERAS и ERAN. BMJ Open. (2019) 9: e028466. DOI: 10.1136 / bmjopen-2018-028466

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53.Келли К.А., Сараванан В., Нисар М., Артанари С., Вудхед Ф.А., Прайс-Форбс А.Н. и др. Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом: ассоциации, прогностические факторы, физиологические и радиологические характеристики — крупное многоцентровое исследование в Великобритании. Ревматология. (2014) 53: 1676–82. DOI: 10.1093 / ревматология / keu165

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Доусон Дж. К., Фьюинс Х. Э., Десмонд Дж., Член парламента Линча, Грэм ДР. Фиброзирующий альвеолит у пациентов с ревматоидным артритом по данным компьютерной томографии высокого разрешения, рентгенографии грудной клетки и функциональных тестов легких. Thorax. (2001) 56: 622–7. DOI: 10.1136 / торакс.56.8.622

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Капобианко Дж., Гримберг А., Томпсон Б.М., Антунес В.Б., Ясиноводолински Д., Мейреллес Г.С.П. Грудные проявления коллагеновых сосудистых заболеваний. Радиография. (2012) 32: 33–50. DOI: 10.1148 / rg.321105058

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Searles G, McKendry RJ. Метотрексатный пневмонит при ревматоидном артрите: потенциальные факторы риска.Четыре истории болезни и обзор литературы. J Rheumatol. (1987) 14: 1164–71.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    59. Гарсия Дж. Г., Джеймс Х. Л., Зинкграф С., Перлман М. Б., Кио Б. А.. Патологии нижних дыхательных путей при ревматоидном интерстициальном заболевании легких. Возможная роль нейтрофилов в повреждении легких. Am Rev Respir Dis. (1987) 136: 811–7. DOI: 10.1164 / ajrccm / 136.4.811

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60.Рохас-Серрано Дж., Эррера-Брингас Д., Перес-Роман Д. И., Перес-Дораме Р., Матеос-Толедо Н., Мехия М. Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом: метотрексат и тяжесть заболевания легких связаны для прогноза. Clin Rheumatol. (2017) 36: 1493–500. DOI: 10.1007 / s10067-017-3707-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Спаркс Дж. А., Хе Х, Хуанг Дж., Флетчер Э. А., Заккарделли А., Фридлендер Х. М. и др. Активность ревматоидного артрита с прогнозированием возникновения клинически выраженного интерстициального заболевания легких, связанного с РА: проспективное когортное исследование. Arthritis Rheumatol. (2019) 71: 1472–82. DOI: 10.1002 / art.40904

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Конвей Р., Лоу С, Кофлан Р.Дж., О’Доннелл М.Дж., Кэри Дж.Дж. Использование лефлуномида и риск заболевания легких при ревматоидном артрите: систематический обзор литературы и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J Rheumatol. (2016) 43: 855–60. DOI: 10.3899 / jrheum.150674

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63.Хуанг И, Лин В., Чен З, Ван И, Хуанг И, Ту С. Влияние ингибиторов фактора некроза опухоли на интерстициальное заболевание легких при ревматоидном артрите: ангел или демон? Drug Des Devel Ther. (2019) 13: 2111–25. DOI: 10.2147 / DDDT.S204730

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Фернандес-Диас К., Лорисера Дж., Кастаньеда С., Лопес-Мехиас Р., Охеда-Гарсия С., Оливе А. и др. Абатацепт у пациентов с ревматоидным артритом и интерстициальным заболеванием легких: национальное многоцентровое исследование с участием 63 пациентов. Semin Arthritis Rheum. (2018) 48: 22–7. DOI: 10.1016 / j.semarthrit.2017.12.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Akiyama M, Kaneko Y, Yamaoka K, Kondo H, Takeuchi T. Связь активности заболевания с острым обострением интерстициального заболевания легких во время лечения тоцилизумабом у пациентов с ревматоидным артритом: ретроспективное исследование случай-контроль. Rheumatol Int. (2016) 36: 881–9. DOI: 10.1007 / s00296-016-3478-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66.Md Yusof MY, Kabia A, Darby M, Lettieri G, Beirne P, Vital EM и др. Влияние ритуксимаба на прогрессирование интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом: 10-летний опыт работы в одном центре. Ревматология. (2017) 56: 1348–57. DOI: 10.1093 / ревматология / kex072

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Fui A, Bergantini L, Selvi E, Mazzei MA, Bennett D, Pieroni MG, et al. Терапия ритуксимабом при интерстициальном заболевании легких, связанном с ревматоидным артритом. Intern Med J. (2019). DOI: 10.1111 / imj.14306. [Epub перед печатью].

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Катрина А.И., Свенссон К.И., Мальмстрём В., Шетт Г., Клареског Л. Механизмы, ведущие от системного аутоиммунитета к специфическому заболеванию суставов при ревматоидном артрите. Nat Rev Rheumatol. (2017) 13: 79–86. DOI: 10.1038 / nrrheum.2016.200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71.Замора-Легофф Д.А., Краузе М.Л., Кроусон С.С., Рю Дж.Х., Маттесон Э.Л. Особенности интерстициальной болезни легких и смертности при ревматоидном артрите. Ревматология. (2017) 56: 344–50. DOI: 10.1093 / ревматология / kex299

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Нурми Х.М., Пурокиви М.К., Кярккяйнен М.С., Кеттунен Н.П., Селандер Т.А., Каартинахо Р.Л. Вариабельное течение заболевания обычной интерстициальной пневмонии, связанной с ревматоидным артритом, по сравнению с другими подтипами. BMC Pulm Med. (2016) 16: 107. DOI: 10.1186 / s12890-016-0269-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73. Харлоу Л., Росас И.О., Гочуико Б.Р., Микулс Т.Р., Делларипа П.Ф., Оддис К.В. и др. Идентификация цитруллинированных изоформ hsp90 как новых аутоантигенов при интерстициальном заболевании легких, ассоциированном с ревматоидным артритом. Arthritis Rheum. (2013) 65: 869–79. DOI: 10.1002 / art.37881

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74.Харлоу Л., Гочуико Б.Р., Росас И.О., Дойл Т.Дж., Осорио Дж.С., Траверс Т.С. и др. Антитела к цитруллинированному белку теплового шока 90, идентифицированные в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, являются маркером специфичных для легких иммунных ответов. Clin Immunol. (2014) 155: 60–70. DOI: 10.1016 / j.clim.2014.08.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Juge P-A, Lee JS, Ebstein E, Furukawa H, Dobrinskikh E, Gazal S, et al. Вариант промотора MUC5B и ревматоидный артрит с интерстициальным заболеванием легких. N Engl J Med. (2018) 379: 2209–19. DOI: 10.1056 / NEJMoa1801562

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76. Сейболд М.А., Мудрый А.Л., Шпир М.К., Стил М.П., ​​Браун К.К., Лойд Дж. Э. и др. Обычный полиморфизм промотора MUC5B и фиброз легких. N Engl J Med. (2011) 364: 1503–12. DOI: 10.1056 / NEJMoa1013660

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Раджасекаран Б.А., Шовлин Д., Лорд П., Келли, Калифорния.Интерстициальная болезнь легких у пациентов с ревматоидным артритом: сравнение с криптогенным фиброзирующим альвеолитом. Ревматология. (2001) 40: 1022–5. DOI: 10.1093 / ревматология / 40.9.1022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Белый М., Апати А. Изменения легких при ревматоидном артрите – ревматоидной пневмонии. Клинико-патологическое исследование. Acta Morphol Hung. (1991) 39: 117–56.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    80.Доран М.Ф., Кроусон С.С., Понд Г.Р., О’Фаллон В.М., Габриэль С.Е. Частота инфицирования у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с контрольной группой: популяционное исследование. Arthritis Rheum. (2002) 46: 2287–93. DOI: 10.1002 / art.10524

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. Чанг В-С, Пэн Ц-Л, Лин Ц-Л, Чанг И-Дж, Чен И-Ф, Чианг Дж.Й и др. Ревматоидный артрит увеличивает риск тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии: общенациональное когортное исследование. Ann Rheum Dis. (2014) 73: 1774–80. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2013-203380

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Саймон Т.А., Томпсон А., Ганди К.К., Хохберг М.К., Суисса С. Заболеваемость злокачественными новообразованиями у взрослых пациентов с ревматоидным артритом: метаанализ. Arthritis Res Ther. (2015) 17: 212. DOI: 10.1186 / s13075-015-0728-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Ли Х. К., Ким Д. С., Ю Би, Со Дж. Б., Ро Дж-И, Колби ТВ и др.Гистопатологическая картина и клинические особенности интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом. Сундук. (2005) 127: 2019–27. DOI: 10.1378 / сундук.127.6.2019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Mornex JF, Cordier G, Pages J, Vergnon JM, Lefebvre R, Brune J, et al. Активированные лимфоциты легких при гиперчувствительном пневмоните. J Allergy Clin Immunol. (1984) 74: 719–27. DOI: 10.1016 / 0091-6749 (84)

      -7

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      85.Габбей Э, Тарала Р., Уилл Р., Кэрролл Дж., Адлер Б., Камерон Д. и др. Интерстициальное заболевание легких при недавно начавшемся ревматоидном артрите. Am J Respir Crit Care Med. (1997) 156: 528–35. DOI: 10.1164 / ajrccm.156.2.9609016

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      86. Турессон С., Маттесон Э.Л., Колби Т.В., Вук-Павлович З., Вассалло Р., Вейанд С.М. и др. Увеличение инфильтратов CD4 + Т-клеток при интерстициальном пневмоните, связанном с ревматоидным артритом, по сравнению с идиопатическим интерстициальным пневмонитом. Arthritis Rheum. (2005) 52: 73–9. DOI: 10.1002 / art.20765

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      87. Донахи С. Ревматоидный артрит: время от времени. Ревматология. (2016) 55: 118–8.

      Google Scholar

      88. Рохас-Серрано Дж., Гонсалес-Веласкес Э., Мехиа М., Санчес-Родригес А., Каррильо Г. Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом: эволюция после лечения. Reumatol Clin. (2012) 8: 68–71.DOI: 10.1016 / j.reumae.2011.12.001

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      89. Мотидзуки Т., Икари К., Яно К., Сато М., Окадзаки К. Длительное ухудшение интерстициального заболевания легких у пациентов с ревматоидным артритом, получавших абатацепт. Mod Rheumatol. (2019) 29: 413–7. DOI: 10.1080 / 14397595.2018.1481566

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      90. Ханна Д., Дентон С. П., Лин С. Дж. Ф., ван Лаар Дж. М., Фрех Т. М., Андерсон М. Е. и др.Безопасность и эффективность подкожного тоцилизумаба при системном склерозе: результаты открытого периода рандомизированного контролируемого исследования фазы II (faSScinate). Ann Rheum Dis. (2018) 77: 212–20. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2017-211682

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      91. Duarte AC, Porter JC, Leandro MJ. Легкое в когорте пациентов с ревматоидным артритом — обзор различных типов поражения и лечения. Ревматология. (2019) kez177. DOI: 10.1093 / ревматология / kez177. [Epub перед печатью].

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      92. Дрюс К.Л., Икбал К., Уотсон К.Д., Симмонс Д.П.М, Хайрих К.Л., Келли С. Смертность у пациентов с интерстициальным заболеванием легких, получавших ритуксимаб или TNFi в качестве первого биологического препарата. RMD Открытый. (2017) 3: e000473. DOI: 10.1136 / rmdopen-2017-000473

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      93. Дистлер О., Хайленд КБ, Гахлеманн М., Азума А., Фишер А., Майес М.Д. и др.Нинтеданиб для лечения интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом. N Engl J Med. (2019) 380: 2518–28. DOI: 10.1056 / NEJMoa1

      6

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      94. Реденте Э. Ф., Агилар М. А., Блэк Б. П., Эдельман Б. Л., Бахадур А. Н., Хамфрис С. М. и др. Нинтеданиб снижает фиброз легких на модели интерстициального заболевания легких, связанного с ревматоидным артритом. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. (2018) 314: L998–1009. DOI: 10.1152 / ajplung.00304.2017

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      95. Ришельди Л., дю Буа Р.М., Рагу Г., Азума А., Браун К.К., Костабель У. и др. Эффективность и безопасность нинтеданиба при идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med. (2014) 370: 2071–82. DOI: 10.1056 / NEJMoa1402584

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      96. Wu C, Lin H, Zhang X. Ингибирующие эффекты пирфенидона на переход фибробластов в миофибробласты при интерстициальном заболевании легких, ассоциированном с ревматоидным артритом, посредством подавления активирующего фактора транскрипции 3 (ATF3). Int Immunopharmacol. (2019) 74: 105700. DOI: 10.1016 / j.intimp.2019.105700

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      97. Сокка Т., Абельсон Б., Пинкус Т. Смертность при ревматоидном артрите: обновление 2008 года. Clin Exp Rheumatol. (2008) 26 (5 Suppl. 51): S35–61.

      PubMed Аннотация | Google Scholar

      98. Сингх Н., Варгезе Дж., Англия Б. Р., Соломон Дж. Дж., Мишо К., Микулс Т. Р. и др. Влияние структуры интерстициальной болезни легких на смертность при ревматоидном артрите: систематический обзор литературы и метаанализ. Semin Arthritis Rheum. (2019). DOI: 10.1016 / j.semarthrit.2019.04.005. [Epub перед печатью].

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      Плевро-легочные осложнения ревматоидного артрита

      Введение

      Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное воспалительное заболевание, отличительной чертой которого является развитие симметричного полиартрита. Он имеет распространенность около 1% среди населения в целом, преобладает у женщин и достигает пика в возрасте от 30 до 50 лет; он встречается во всем мире, хотя некоторые этнические группы демонстрируют повышенную предрасположенность к заболеванию.Бремя болезни у этих пациентов проявляется в уровне смертности более чем в два раза выше, чем у лиц соответствующего возраста в общей популяции, с плохими прогностическими факторами, включая серопозитивность к ревматоидному фактору, анемию хронического заболевания, присутствие антициклического цитруллинированного пептида. антитела и внесуставные проявления. Эллман и Болл -1 впервые описали заболевание легких, связанное с РА, и с тех пор в литературе были описаны различные легочные проявления, включая плевральный выпот, узелки в легких, обструктивное заболевание легких и васкулит.Помимо проблем, вызванных заболеванием, иммунодепрессанты и другие лекарства, используемые для лечения РА, могут быть непосредственно пневмотоксичными, предрасполагать пациента к оппортунистической инфекции и ухудшать заживление или заживление ран. Клинические признаки, связанные с РА-ассоциированным заболеванием легких, включают мужской пол, серопозитивный ревматоидный фактор, тяжелое заболевание суставов, подкожные узелки и другие внесуставные проявления.

      Прогрессирующая узловая и плевральная болезнь легких, связанная с РА, представляет собой особую клиническую проблему.Узелки часто бывают множественными и поражают оба легких, их размер варьируется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Склонность периферии и трещин легкого к некрозу и разрыву приводит к таким осложнениям, как рецидивирующий вторичный пневмоторакс, образование бронхоплевральных свищей с большой утечкой воздуха, кровотечение, образование абсцесса легкого и эмпиема. Воспаление, образование фиброзной висцеральной корки (с захватом легкого) и несоответствующая паренхима, связанные с ревматоидным легким, означают, что достижение ключевых клинических целей, таких как закрытие утечки воздуха, облитерация плевральной полости, искоренение инфекции и эффективный плевродез, может оказаться невозможным.Дополнительная тенденция к рецидиву плевро-легочных осложнений РА может привести к заболеванию, которое требует повторного вмешательства и не поддается стандартной терапии. Эта серия случаев иллюстрирует проблемы, которые могут возникнуть при тяжелом плевро-легочном заболевании, связанном с РА, наряду с обзором литературы, относящейся к этой области практики.

      Краткое изложение дела

      Кейс 1

      51-летняя женщина обратилась в отделение неотложной помощи в июне 2008 г. с острой дезориентацией.Ее история болезни включала серопозитивный РА, диагностированный 10 лет назад и лечившийся лефлуномидом 20 мг в день и преднизолоном 2,5 мг в день. Простая рентгенограмма грудной клетки продемонстрировала затемнение правого гемиторакса с помощью компьютерной томографии (КТ), подтвердившей большой правый плевральный выпот, средостенную лимфаденопатию и множественные легочные узелки, которые предположительно были вторичными по отношению к ревматоидному заболеванию легких. Выпот дренировали под контролем УЗИ, и пациентку от микробиологически подтвержденной эмпиемы лечили антибиотиками.Контрольная компьютерная томография в июле показала небольшой пневмоторакс справа, который потребовал дренирования через 1 неделю в связи с ухудшением одышки и увеличением размера. Интервальная компьютерная томография через 2 недели показала минимальный остаточный пневмоторакс, и, поскольку у пациента не было симптомов, дальнейшее вмешательство было сочтено нецелесообразным.

      В сентябре 2008 г. пациентка снова обратилась с жалобой на одышку при минимальной нагрузке. КТ показала большой правый гидропневмоторакс, связанный с разрывом легочного узла, и после введения дренажа для облегчения симптомов пациент был направлен на хирургическое вмешательство.Проведено исследование правой видеоассистированной торакоскопической хирургии (VATS) с тальковым плевродезом; Посев жидкости был отрицательным, а образцы биопсии подтвердили наличие ревматоидного плеврита и узлового заболевания. Выздоровление прошло без осложнений, и через 8 дней пациент отправился домой с широкополосным дренажем и клапаном Геймлиха на месте, чтобы справиться с продолжающейся утечкой воздуха.

      При амбулаторном наблюдении в течение следующих 3 месяцев постоянная утечка воздуха из бронхоплевральной фистулы означала, что дренаж оставлен на месте.В конечном итоге это осложнилось хронической эмпиемой и разрушением подлопаточного порта VATS, что потребовало длительного курса перорального приема ципрофлоксацина. В контексте стойкого пиопневмоторакса и утечки воздуха в феврале 2009 года была предпринята безуспешная попытка решить проблему с помощью замены дренажа грудной клетки, химического плевродеза (доксициклин и повидон-йод) и приложения отрицательного давления к дренажу. Пациент остался с постоянной утечкой воздуха и 20% -ным остаточным пневмотораксом с широким отверстием дренажа и клапаном Геймлиха на месте.

      В течение следующего года у пациентки три раза меняли правосторонний дренаж грудной клетки (дважды для смещения, один раз для закупорки), а также у нее возник левосторонний пневмоторакс, вторичный по отношению к другому разорванному ревматоидному узлу, который разрешился с помощью простого дренажа. В попытке снизить риск инфицирования ее лечение преднизолоном и лефлуномидом было прекращено. Несмотря на это, пациенту потребовалось повторное лечение стойкой инфекции плевральной полости. В последнем из этих случаев ей потребовалась госпитализация в реанимацию по поводу септического шока, когда в контексте полиорганной недостаточности, включая затрудненную вентиляцию легких из-за двусторонних бронхоплевральных свищей, пациентка умерла через 2 года после ее первого обращения.

      Дело 2

      Мужчина 64 лет поступил в респираторную клинику в мае 2008 г. с прогрессирующей одышкой. В 1976 году ему поставили диагноз РА, и его состояние лечили с помощью метотрексата 7,5 мг в неделю, лефлуномида 20 мг в день и преднизолона 5 мг в день. Другие медицинские проблемы включали серьезное сердечное заболевание с фибрилляцией предсердий, биопротезирование аортального клапана и использование двухкамерного кардиостимулятора in situ; и диагноз: базальное утолщение плевры справа неясной этиологии, поставленный в 1998 г.КТ показала бронхоэктаз правой нижней доли с толстостенной сегментарной кавитацией, указывающей на рецидивирующую или персистирующую инфекцию, наряду с широко распространенным утолщением плевры с точечным кальцификатом, указывающим на хронический плеврит. В связи с отсутствием симптомов или биохимических маркеров инфекции, лечение пациента велось консервативно.

      Впоследствии в октябре 2008 года он был госпитализирован с недельным анамнезом кашля, одышки и лихорадки. Рентгенограмма грудной клетки показала правосторонний гидропневмоторакс, при котором дренировалась гнойная жидкость.После 1 недели лечения внутривенными антибиотиками дренаж грудной клетки продолжал пузыриться, и после компьютерной томографии (рис. 1), подтвердившей наличие стойкого гидропневмоторакса, пациент был направлен на операцию. Были выполнены ригидная бронхоскопия, правосторонняя торакотомия и декортикация; Послеоперационный период был тяжелым из-за постоянной утечки воздуха и необходимости лечения вазопрессорами. Внутриоперационные образцы выросли на Aspergillus , а внутривенные противогрибковые препараты были добавлены к продолжающейся антибиотикотерапии.Через три недели после операции пациент был выписан из больницы, получая лечение пероральными антибиотиками и противогрибковыми препаратами; однако стойкий правый пневмоторакс и прилегающая полость нижней доли требовали, чтобы дренаж с широким отверстием оставался на месте. Пациент был повторно доставлен в больницу через 1 неделю с выражением окоченения и возобновил терапию внутривенными противомикробными препаратами, а также прекратил прием метотрексата и стероидов после обсуждения с ревматологом. Дальнейший хирургический обзор пришел к выводу, что ревматоидный плеврит наряду со значительной утечкой воздуха из полости правой нижней доли и бронхоплевральной фистулой может помешать успешному плевродезу и повторному расширению легкого.Пациенту разрешили вернуться домой с дренажем грудной клетки на месте, как только его симптомы и маркеры воспаления улеглись.

      Рис. 1.

      КТ-изображение случая 2, демонстрирующее правый гидропневмоторакс с множественными легочными узелками, вторичными по отношению к ревматоидному заболеванию, видимыми с обеих сторон.

      При последующем наблюдении в течение следующего года пациент оставался стабильным с респираторной точки зрения. Повторная визуализация, в том числе поперечные исследования, продемонстрировала неизмененное захваченное правое легкое с толстостенной кавитацией правой нижней доли, бронхоплевральной фистулой и стойким пневмотораксом.Его состояние продолжали лечить с помощью укороченного дренажа с широким отверстием, прикрепленного к мешку для колостомы с отверстиями для удаления воздуха; Варианты лечения, включая формирование грудного окна или мышечный лоскут для заполнения дефекта, были обсуждены и либо отклонены, либо сочтены неуместными из-за опасений относительно пригодности пациента к общей анестезии. Пациент умер от последствий сердечно-респираторного заболевания через 2 года после направления к специалисту.

      Корпус 3

      55-летняя женщина была направлена ​​в респираторную клинику в сентябре 2005 г. после того, как на простой рентгенограмме грудной клетки был выявлен случайный левосторонний гидропневмоторакс.В 1987 г. у нее был диагностирован серопозитивный РА, потребовавший множественной замены суставов и операции на шейном отделе позвоночника; наряду с другими аутоиммунными заболеваниями, включая синдром Шегрена, витилиго и гипотиреоз. Она получала лечение метотрексатом 15 мг еженедельно и терапию противоопухолевым фактором некроза альфа (TNF-α) (адалимумаб) с одновременной профилактикой изониазидом. На поперечном срезе в 2003 году были выявлены узелки в легких, предположительно вторичные по отношению к ревматоидному заболеванию, в то время как пациент сообщил о дренировании левостороннего плеврального выпота в 2004 году.При аспирации левого гидропневмоторакса под контролем УЗИ была получена мутная жидкость с pH> 7,2 и глюкозой> 4 ммоль / л, в то время как результаты бактериального посева были отрицательными. При отсутствии системных симптомов было выбрано консервативное лечение. Плановое наблюдение в течение следующих 2 лет было без осложнений, со стабильным внешним видом левого гидропневмоторакса на серийных изображениях.

      В январе 2008 г. у больной остро возникло недомогание и одышка. На простой рентгенограмме грудной клетки был выявлен увеличенный левый гидропневмоторакс, из которого впоследствии вытекала гнойная жидкость.Лечение адалимумабом и метотрексатом было прекращено, и лечение антибиотиками широкого спектра действия было начато в течение 6 недель. Пациенту потребовалась повторная госпитализация в конце марта с одышкой и выпиской из предыдущего дренажа. В образце плевральной жидкости, полученной в январе, было культивировано Mycobacterium kansasii , и после обсуждения с микробиологом пациент начал лечение пероральным рифампицином, этамбутолом и кларитромицином. Для лечения остаточного плеврального выпота слева был установлен дренаж грудной клетки под контролем ультразвука, и было запрошено хирургическое заключение; хирург посчитал, что раннее вмешательство может оказаться полезным, учитывая наличие стойкого гидропневмоторакса, эмпиемы и бронхоплевральной фистулы, выявленных на компьютерной томографии (рис.2).

      Рис. 2.

      КТ-изображение случая 3 с левым гидропневмотораксом и дренажем на месте, рядом с большим кавитирующим правым ревматоидным легочным узлом.

      В начале апреля пациентке была проведена гибкая (оптоволоконная) бронхоскопия, резекция левого ребра и установка дренажа через грудную клетку, после чего она была переведена обратно в местное респираторное отделение для постоянного стационарного лечения. К сожалению, дренаж грудной клетки сместился через 2 недели, и в связи с накоплением плевральной жидкости и повышением уровня воспалительных маркеров пациент был направлен для дальнейшего хирургического вмешательства.Осмотр, дренаж и промывание плевральной полости с помощью VATS были выполнены с дренажом, оставленным на месте при выписке из больницы, и были выполнены планы по завершению 12-месячного антимикобактериального лечения.

      В течение следующих 18 месяцев пациенту потребовалось еще два госпитализации для лечения осложнений хронической плевральной инфекции, несмотря на то, что он продолжал не получать иммуносупрессивную терапию. Последовательная визуализация продемонстрировала постепенное улучшение стойкого левого гидропневмоторакса с дренажом на месте, хотя планы формирования грудного окна были предотвращены из-за ограниченного функционального резерва пациента.Устойчивый физический спад завершился госпитализацией в конце 2010 года, когда из-за дыхательной недостаточности 2-го типа, сепсиса и ишемии сердца пациент скончался.

      Обсуждение

      Эта серия случаев демонстрирует трудности, которые могут возникнуть при тяжелом плевро-легочном заболевании, связанном с РА и возрастающими методами лечения, а также заболеваемость и смертность, связанные с этим процессом. Трудно определить долю пациентов с РА, у которых развиваются легочные проявления, поскольку многие пациенты могут протекать бессимптомно или никогда не проходить соответствующее обследование.В то время как РА в три раза чаще встречается у женщин, легочные осложнения развиваются пропорционально чаще у мужчин, что является ключевым наблюдением, поскольку недавние данные показывают, что заболеваемость РА-ассоциированными заболеваниями легких растет, 2 и представляет собой основную причину. заболеваемости и смертности у этих пациентов. 3,4

      Посмертные серии исследований показывают, что связанное с РА заболевание плевры может возникать у 38-73% пациентов в течение всей жизни, 3,5,6 , хотя в ходе наблюдательных работ ежегодная частота образования плеврального выпота у пациентов с РА оценивалась как 0.34% для женщин и 1,54% для мужчин. 7 Развитие болезни плевры может происходить одновременно или предшествовать первым признакам поражения суставов 8,9 и, как и другие заболевания соединительной ткани, может иметь генетическую предрасположенность. 10 Несмотря на то, что это наиболее частое внутригрудное проявление РА, симптомы заболевания плевры никогда не разовьются у большинства пациентов; только 20% пациентов с РА испытывают плеврит в любой момент времени, 9 , тогда как явные клинические доказательства заболевания плевры обнаруживаются у <5% пациентов с РА. 11,12

      Наличие плеврального выпота у пациента с РА должно потребовать диагностического исследования, при этом торакоцентез под контролем УЗИ является тестом первой линии. Плевральная жидкость при РА обычно экссудативная, без запаха и часто мутная, с низким pH (<7,3) и уровнем глюкозы (<50 мг / дл или 2,8 ммоль / л), тогда как более длительные выделения могут стать хилиформными. 13,14 Присутствие ревматоидного фактора в плевральной жидкости отражает его уровни в сыворотке крови и позволяет предположить, что этиология ассоциирована с РА, тогда как цитологический вид может быть характерным. 7,15,16 Если клинический анамнез и результаты торакоцентеза не подтверждают диагноз, может потребоваться медицинская торакоскопия или VATS и биопсия плевры, особенно если есть опасения относительно скрытого злокачественного новообразования или инфекции. В случаях ревматоидного плеврита как «зернистый» замороженный макроскопический вид плевры, так и гистопатология являются классической диагностикой. 17,18 Большинство ревматоидных выпотов в конечном итоге проходят самостоятельно, более двух третей проходят в течение 4 месяцев после постановки диагноза. 9

      Плевральный выпот, связанный с РА, имеет много общих биохимических и макроскопических особенностей с эмпиемой, и перед началом лечения инфекции необходимо учитывать клинический анамнез наряду с соответствующими микробиологическими исследованиями. Риск развития эмпиемы в связи с РА неясен 9,17,19 , но определенно выше при иммуносупрессивной терапии и лечении модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами; Пациенты, получающие терапию анти-TNF-α, подвержены риску микобактериальной инфекции и должны пройти специальный скрининг на это.Наличие другого легочного заболевания, связанного с РА, такого как бронхоэктазия или ревматоидные узелки в легких, может предрасполагать пациента к инфекции, обеспечивая входной портал в плевральное пространство, например, через разрыв и образование бронхоплевральной фистулы. 20 Может потребоваться пересмотр любой прописанной иммуносупрессивной терапии; в то время как общепринятое мнение гласит, что лечение РА снижает риск прогрессирования легочного заболевания, чрезмерная иммуносупрессивная терапия может сделать лечение инфекции невозможным.Кроме того, продолжение лечения любым лекарственным средством, обладающим противовоспалительным действием, может отрицательно повлиять на вероятность успешного плевродеза после лечения эмпиемы или пневмоторакса, 21,22 с тальком, предпочтительнее полной плеврэктомии, декортикации или других химических агентов. Появляется все больше доказательств связи определенных лекарств, особенно лефлуномида, с ускоренным легочным нодулезом, 23–26 , что может еще больше усложнить лечение.

      Хирургическое вмешательство может потребоваться пациентам с ревматоидным заболеванием легких по причинам, включая исследование узелков в легких или плевральном выпоте, а также лечение пневмоторакса, эмпиемы или симптоматического утолщения плевры.Нет единого мнения о том, как подходить к этим случаям, и, следовательно, принятие клинических решений основывается на опыте конкретного ответственного клинициста. Сложность ведения этих случаев давно признана, так как образование фиброзной корки связано с хроническим ревматоидным плевритом, что затрудняет отделение легкого во время декортикации и закрытие любых участков утечки воздуха. 27 Хотя хирургическое лечение первичного и вторичного спонтанного пневмоторакса с использованием торакотомии или VATS очень эффективно в общей популяции, 28,29 это может не применяться у пациентов с RA-ассоциированным плевро-легочным заболеванием, у которых основное легкое может быть в высшей степени ненормальным.Хотя в руководствах по ведению как пневмоторакса, так и эмпиемы рекомендуется дренаж плевральной дренажной трубки малого диаметра как часть стандартной терапии первой линии, 30,31 было предложено более агрессивную стратегию с использованием раннего хирургического вмешательства с согласованными усилиями по повторному лечению. -расширение легкого, облитерация плевральной полости и облегчение плевродеза могут принести пользу пациентам, у которых уже идентифицирована аномалия плевры, вторичная по отношению к РА. 32

      В этой серии случаев описывается ведение и долгосрочные результаты в сложной группе пациентов с РА, у которых вследствие основного заболевания и лекарств, используемых для его лечения, развился ряд плевро-легочных осложнений. которые были устойчивы к традиционной терапии.Какой бы терапевтический подход ни применялся, пациента необходимо проконсультировать о повышенном риске осложнений и неудачи любого вмешательства; Клиническая бригада также должна быть подготовлена ​​к альтернативным вариантам, которые могут оказаться необходимыми — они могут включать длительное введение дренажа грудной клетки или формирование грудного окна с или без отсроченного закрытия для контроля постоянной утечки воздуха или эмпиемы — для максимального потенциального успеха в ведении пациента .

      Очков обучения

      • Поражение плевры при РА является обычным явлением, при этом у большинства пациентов существует вероятность бессимптомного выздоровления или спонтанного выздоровления.Значительные проявления включают образование и разрыв узелков, вызывающих бронхоплевральные свищи и / или вторичный пневмоторакс; абсцесс легкого; и эмпиема.

      • Сложное плевро-легочное заболевание, связанное с РА, может быть трудно поддающимся лечению из-за его тенденции к рецидиву, физических характеристик основного легкого и состояния подавленного иммунитета, которое предрасполагает пациента к хронической инфекции и плохому заживлению.

      • Сложное и симптоматическое плевро-легочное заболевание, связанное с РА, связано со значительной заболеваемостью и смертностью.Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске осложнений и неудач при любом терапевтическом вмешательстве, тогда как клиницисты должны рассмотреть, какие долгосрочные варианты доступны в случае неудачного первоначального лечения.

      Благодарности

      Авторы благодарят доктора Милана Бхаттачарья (больница Милтон-Кейнс, Великобритания) и доктора Наджиба Рахмана (больница Черчилля, Оксфорд, Великобритания) за их помощь в подготовке этой статьи.

      • Авторские права © 2014, Daedalus Enterprises

      Институт здоровья легких | Как ревматоидный артрит влияет на заболевание легких?

      Ревматоидный артрит и заболевание легких являются хроническими заболеваниями, вызывающими воспаление.Ревматоидный артрит (РА) — это аутоиммунное заболевание, что означает, что организм по ошибке атакует собственные ткани. В отличие от остеоартрита, ревматоидный артрит поражает слизистую оболочку суставов, вызывая болезненный отек, который может привести к эрозии и деформации костей. Распространенное заблуждение о ревматоидном артрите состоит в том, что он поражает только суставы. Фактически, поскольку ревматоидный артрит является хроническим воспалительным заболеванием, РА может поражать все тело. Ревматоидный артрит может вызвать повреждение кожи, глаз, легких, сердца, кровеносных сосудов и суставов.Если у вас есть вопросы о , как ревматоидный артрит влияет на заболевание легких , вот что вам нужно знать.

      Информация о ревматоидном артрите

      Несмотря на то, что многие люди с ревматоидным артритом сначала ощущают симптомы в своих мелких суставах, воспаление, вызванное РА, часто распространяется с рук и запястий на колени, лодыжки, локти, бедра и плечи. Однако, по оценкам, 40 процентов людей с РА также испытывают признаки и симптомы в других частях тела, таких как кожа, глаза, сердце, почки, слюнные железы, нервные ткани, костный мозг, кровеносные сосуды и легкие.

      Несмотря на то, что врачи не уверены в том, что вызывает РА, скорее всего, это генетический компонент. Однако наличие генов РА на самом деле не вызывает РА. Вместо этого наличие гена RA делает вас более восприимчивыми к факторам окружающей среды, таким как заражение определенными вирусами и бактериями, которые могут вызвать активацию болезни.

      Каковы факторы риска ревматоидного артрита?

      Есть несколько факторов, которые могут увеличить риск ревматоидного артрита.Вот что вам нужно знать:

      • РА может возникнуть в любом возрасте, но многие случаи возникают после 40 лет.
      • Если у вас есть член семьи с РА, ваши шансы на развитие РА выше.
      • У женщин больше шансов заболеть РА, чем у мужчин, хотя у мужчин тоже может развиться РА.
      • Курение увеличивает риск развития РА, а курение связано с большей тяжестью заболевания.

      Каковы симптомы ревматоидного артрита?

      • Лихорадка
      • Усталость
      • Похудание
      • Нежные, теплые, опухшие суставы
      • Жесткость суставов, которая обычно усиливается по утрам и после бездействия

      Как ревматоидный артрит влияет на заболевание легких?

      Поскольку ревматоидный артрит вызывает воспаление всего тела, он может поражать ваши ткани и органы.Воспаление РА может достигать легких, вызывая рубцевание.

      Интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом, или РА-ВЗЛ, возникает, когда легочная ткань воспаляется и покрывается рубцами, что приводит к затрудненному дыханию, одышке, кашлю и хрипам. В случае RA-ILD рубцы возникают, когда чрезмерно активная иммунная система атакует легкие.

      Воспаление, вызванное RA-ILD, может привести к фиброзу легких — постоянному рубцеванию респираторных тканей.Интерстициальное заболевание легких и фиброз легких являются прогрессирующими заболеваниями легких.

      Как я могу управлять ревматоидным артритом и предотвращать заболевания легких?

      Курение и избыточный вес могут усугубить РА и болезни легких. Если вы в настоящее время курите, поговорите со своим врачом о плане отказа от курения. Если у вас избыточный вес, обсудите диету и варианты упражнений, которые помогут вам достичь и поддерживать здоровый вес.

      Важно регулярно посещать лечащего врача, ревматолога и пульмонолога, даже если вы чувствуете себя хорошо.Как можно скорее выявлять и лечить ревматоидный артрит и легочные заболевания, чтобы помочь вам чувствовать себя лучше и оставаться здоровым. Поговорите со своими врачами о вариантах лечения, таких как лекарства, травяные добавки, витамины и минералы, изменения образа жизни и альтернативные методы лечения. Обсудите, как лекарства для лечения ревматоидного артрита могут помочь или взаимодействовать с лекарствами для лечения заболеваний легких. Если у вас есть вопросы или опасения, важно обсудить их со своими врачами.

      Где я могу узнать больше об альтернативных методах лечения?

      Институт здоровья легких предлагает клеточную терапию для многих основных заболеваний легких, включая ХОБЛ, эмфизему, хронический бронхит, легочный фиброз, интерстициальное заболевание легких и пневмокониоз. Институт здоровья легких использует только клетки, полученные из собственного тела пациента через кровь. Мы понимаем, насколько сложной может быть жизнь с , и понимаем, как ревматоидный артрит влияет на заболевание легких , поэтому мы здесь, чтобы помочь вам оставаться в курсе и ответить на ваши вопросы.

    Leave a Reply

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    You may use these HTML tags and attributes:

    <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>