Милдронат | Щотижневик АПТЕКА
Об актуальных вопросах метаболической терапии при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, а также о преимуществах оригинального препарата МИЛДРОНАТ рассказывает Геннадий Иванович Кочуев, кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей практики — семейной медицины Харьковской медицинской академии последипломного образования.
— В чем актуальность средств метаболической терапии в арсенале врачей Украины
— В последние годы применение лекарственных средств с метаболическим механизмом действия по праву занимает важное место в терапии сердечно- сосудистых заболеваний, которые продолжают оставаться основной причиной смертности населения в Украине. По прогнозам экспертов ВОЗ, в 2030 г. заболевания сердечно-сосудистой системы — преимущественно ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт — станут причиной смерти более 23 млн человек. Согласно данным Американской ассоциации сердца (American Heart Association), на затраты, связанные с заболеваниями сердечно- сосудистой системы, приходится более 60% затрат на здравоохранение (AHA, 2007).
— Что характерно при нарушениях метаболизма миокарда, наступающих в условиях ишемии
— В условиях адекватного кровоснабжения синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде в основном осуществляется за счет окисления жирных кислот. При ишемии активируется гликолитический путь образования АТФ. Кардиомиоцит активно использует глюкозу из эндогенного гликогена, запасы которого в миоците быстро истощаются. При выраженной ишемии основным механизмом возможного синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз с образованием АТФ, с накоплением лактата и пирувата. В митохондриях кардиомиоцитов скапливается большое количество недоокисленных жирных кислот, оказывающих разрушающее действие на клеточные мембраны.
— Какое место занимает метаболическая терапия в современной клинической практике
— В последние десятилетия в арсенале средств, позволяющих влиять на метаболизм миокарда в условиях ишемии, появились препараты — парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (partial fatty acid oxidation inhibitors — p- FOX), которые являются новым классом антиангинальных лекарственных средств. Представители этой группы препаратов тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий (триметазидин) либо ограничивают транспорт жирных кислот через мембраны — к последним принадлежит оригинальный препарат МИЛДРОНАТ (мельдоний) производства АО «Гриндекс» (Латвия).
Безусловно, современные стандарты лечения пациентов с ИБС в основном ориентированы на использование средств нейрогуморальной модуляции (блокаторы – адренорецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), гемодинамической поддержки (нитраты, антагонисты кальция) и других средств, улучшающих прогноз пациентов (статины, ацетилсалициловая кислота).
Однако в условиях, когда базисные средства терапии уже реализовали свой потенциал и/или имеются клинические ограничения для их применения (гипотензия, брадикардия), существенную помощь в поддержке жизнеспособности ишемизированного органа могут оказать метаболические средства, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм на более экономные пути, защищающие ткани от последствий оксидативного стресса при реперфузии.
— В чем заключается механизм действия препарата МИЛДРОНАТ
— В условиях гипоксии процессы ишемического повреждения миокарда усугубляются под влиянием повышенного выброса катехоламинов при физическом и эмоциональном напряжении, которые активизируют свободнорадикальное окисление жирных кислот с накоплением промежуточных продуктов (ацил- коэнзима А, ацилкарнитина), которые повреждают клеточную мембрану и блокируют доставку АТФ к органеллам клетки из митохондрий. Это приводит к апоптозу (гибели) клеток (Зуева О.Н., 2004). Для предотвращения этого процесса необходимо либо улучшить их кровоснабжение, либо ограничить синтез карнитина как основного фактора, определяющего интенсивность использования длинноцепочечных жирных кислот.
Механизм действия МИЛДРОНАТА, являющегося представителем парциальных ингибиторов окисления жирных кислот, заключается в снижении скорости биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма-бутиробетаина. Это приводит к снижению карнитин- опосредованного транспорта длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии — окисление глюкозы, которая значительно эффективнее использует кислород для синтеза АТФ. С другой стороны, накопление гамма- бутиробетаина стимулирует биосинтез оксида азота (NO) (Dzintare M. et al., 2002), что приводит к нормализации функционального состояния эндотелия и, соответственно, к нормализации сосудистого тонуса (сосудорасширяющее действие МИЛДРОНАТА), снижению агрегации тромбоцитов (Калвиньш И.Я., 2001).
Однако нельзя исключить и иной механизм повышения биодоступности NO на фоне применения МИЛДРОНАТА, а именно — уменьшения интенсивности его свободно- радикальной инактивации (Суслина З.
Эндотелиальная дисфункция имеет важное значение в становлении и прогрессировании практически всех хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы — атеросклероза и ИБС, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), цереброваскулярных заболеваний. Способность МИЛДРОНАТА уменьшать дисфункцию эндотелия, открывает перспективы более широкого применения этого препарата в клинической практике.
— В чем принципиальные отличия механизма действия МИЛДРОНАТА по сравнению с другими корректорами метаболизма, в частности — триметазидином
— Современные исследования доказали, что триметазидин также тормозит бета-окисление жирных кислот в митохондриях.
Однако мельдоний и триметазидин воздействуют на различные участки цепи метаболизма жирных кислот. Как известно, триметазидин блокирует последнюю реакцию 4- стадийного процесса окисления жирных кислот, влияя на фермент 3- кетоацил- коэнзим А- тиолазу. Таким образом, триметазидин тормозит окисление в митохондриях всех жирных кислот — как длинноцепочечных (количество атомов углерода >8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода <8). Однако это не мешает накоплению активированных жирных кислот в митохондриях и, следовательно, не может предотвратить накопления в их активированных формах — ацил-КоА и ацилкарнитина, которые негативно влияют на клеточные мембраны и транспорт АТФ.
Как свидетельствуют результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project — Free Radicals) с участием 19 725 пациентов, опубликованного в издании «The European Heart Journal», внутривенное применение триметазидина в острую фазу инфаркта миокарда не приводит к снижению краткосрочной смертности (в 35- дневный период) по сравнению с плацебо.
МИЛДРОНАТ ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные жирные кислоты могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там (Калвиньш И.Я., 2001). Было высказано предположение, что, тормозя транспорт жирных кислот и, следовательно, и их окисление, можно адаптировать (прекондиционировать) клетки сердечной мышцы, мозга и другие к кислородной недостаточности. Это подтверждают результаты многих экспериментов (Ревин А., 2000; Калвиньш И.Я., 2001). Согласно результатам исследований, применение МИЛДРОНАТА в комплексной терапии уже после 10- дневного курса защищает ишемизированную зону миокарда от гибели: как в условиях кислородного голодания, так и после восстановления кровообращения (Дамброва М. и соавт., 2004). МИЛДРОНАТ оказывает цитопротекторное влияние и в случае поражений миокарда, обусловленных адреналином и норадреналином.
Итак, антиишемическое действие парциальных ингибиторов окисления жирных кислот основано на переключении энергоснабжения миокарда с жирных кислот на аэробный гликолиз и ограничении ацидоза.
МИЛДРОНАТ обладает рядом положительных эффектов, которые открывают более широкие возможности для его применения в профилактике и лечении недостаточности кровообращения. Кроме того, цитопротекторное действие МИЛДРОНАТА делает возможным его включение в состав комбинированной терапии ишемического инсульта, дисциркуляторных энцефалопатий, для купирования синдрома алкогольной абстиненции, а также лечения целого ряда патологических состояний, патофизиологический механизм возникновения которых связан с ограничением снабжения тканей кислородом.
— О чем важно помнить при выборе препарата для метаболической терапии
— Имеющееся в настоящее время огромное количество лекарственных средств создает врачу значительные трудности: нередко ему приходится делать выбор между оригинальным препаратом и генериком (последний, как правило, принадлежит к более низкой стоимостной категории). Под оригинальным препаратом понимают лекарственное средство, произведенное компанией- разработчиком по собственной технологии, прошедшее все фазы клинических испытаний и, как правило, защищенное патентом.
По истечении срока патента другие фирмы имеют право воспроизводить химическую формулу активного вещества, выпуская препараты-генерики.
Генерики содержат такое же активное вещество, как и оригинальный препарат. Однако их рецептура (состав) может отличаться от оригинала, что и объясняет наличие нескольких вариантов генериков одного и того же оригинального препарата. Лекарственные средства имеют не только внешние макроскопические различия (цвет, форма и т.п.). Для клинической эффективности препаратов значение имеют существенные физико-химические отличия. К ним относятся выбор инертного наполнителя (эксципиент), в который помещается активное вещество, размер частиц и кристаллическая (аморфная) форма активного вещества. Эти параметры определяют скорость распада, особенности распределения, растворения и всасывания конкретной лекарственной формы в пищеварительном тракте. Все указанные процессы изменяют скорость, а, возможно, и длительность распада лекарственного средства, что в отдельных случаях влияет на всасываемость препарата в желудке (в кислой среде) или в кишечнике (в щелочной среде).
С учетом этого производителям генерических лекарств требуется продемонстрировать на здоровых добровольцах, что изготавливаемый ими генерик обладает такими же фармакокинетическими свойствами (биоэквивалентностью), как и оригинальный продукт.
Однако не только биоэквивалентность определяет тождественность оригинального препарата и генерика, но и терапевтическая эквивалентность. Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или действующее вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого уже установлены.
При регистрации генерика в Украине достаточно провести только один вид исследования, таким образом, данные по другому виду могут отсутствовать. Следовательно, при выборе препарата для метаболической терапии практическому врачу необходимо принимать все это во внимание.
Важно отметить, что производитель МИЛДРОНАТА АО «Гриндекс» заботится о высоком качестве своей продукции и не занимается производством мельдония для других фармацевтических компаний.
— Какой клинический опыт накоплен к настоящему времени по применению МИЛДРОНАТА
— На сегодня проведены многочисленные исследования, в которых изучалась эффективность оригинального лекарственного средства МИЛДРОНАТ. Наиболее существенный опыт его применения накоплен при лечении пациентов с различными формами ИБС (острый коронарный синдром, стабильная стенокардия), ХСН, цереброваскулярными заболеваниями (Суслина З.А. и соавт., 2003; Коновалов С.В. и соавт., 2005; Сергиенко И.В. и соавт., 2005). Доказано кардиопротекторное действие МИЛДРОНАТА при экспериментальных стрессорных повреждениях миокарда (Дамброва М. и соавт., 2004). Выявлено повышение электрической стабильности миокарда в условиях электрической стимуляции миокарда при предварительном применении МИЛДРОНАТА.
Проведен ряд экспериментальных и клинических исследований по изучению влияния МИЛДРОНАТА на сердечно- сосудистую систему и кардиодинамику при ишемической ХСН: включение этого препарата в комплексную терапию способствовало улучшению сократительной функции миокарда и гемодинамических показателей, регрессу ремоделирования ишемизированного миокарда при ишемии и реперфузии.
Установлено, что МИЛДРОНАТ уменьшает выраженность клинических проявлений ХСН, улучшает качество жизни пациентов, толерантность к физической нагрузке, систолическую функцию и уменьшает периферическое сопротивление артерий (Марцевич С.Ю., 2005; Наумов В.Г. и соавт., 2005).
С учетом важной патогенетической роли окислительного стресса в развитии ишемического инсульта исследована клиническая эффективность МИЛДРОНАТА у больных лакунарными инсультами. Показано, что включение этого препарата в курс терапии лакунарного инсульта благодаря его антиоксидантным и ноотропным свойствам является целесообразным и патогенетически оправданным (Суслина З.А. и соавт., 2000; 2003; 2007). Кроме того, МИЛДРОНАТ способствует улучшению когнитивных функций, уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает активность эндогенных антиоксидантов.
Установлено достоверное положительное влияние МИЛДРОНАТА на клиническое состояние больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа с наличием периферической (сенсомоторной) нейропатии, что проявляется улучшением электрофизиологических свойств нервного волокна, оптимизацией кислородного баланса тканей.
Применение МИЛДРОНАТА в комплексной терапии диабетической периферической (сенсомоторной) нейропатии благоприятно влияет на показатели углеводного и липидного обменов, закономерно улучшает качество жизни пациентов с СД 2-го типа (Стаценко М.Е. и соавт., 2008). МИЛДРОНАТ оказывает нормализующее действие на показатели эндотелиальной и гуморальной регуляции и способствует снижению внутримиокардиального напряжения.
Преимуществом МИЛДРОНАТА является его способность оптимизировать метаболизм тканей в условиях ишемии во всех органах, а не только в миокарде. Это создает предпосылки для его широкого применения у пациентов с сочетанной патологией — ИБС, церебральным атеросклерозом, ХСН, ангиопатиями. Наличие инъекционной формы МИЛДРОНАТА позволяет применять его при острых состояниях в кардионеврологии — остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, ишемическом инсульте. Таким образом, МИЛДРОНАТ — это оригинальный препарат, многогранный механизм действия которого способствует расширению его применения в клинической практике.
Ольга Солошенко © Robeo|Dreamstime.comrel=»nofollow» target=»_blank»>
Dreamstock.ru
Ліки від Компанії «Монфарм»«Этот препарат спас тысячи жизней» Интервью академика Ивара Калвиньша, создателя милдроната (мельдония) — Meduza
Фото: Ieva Čīka / LETA
Препарат милдронат (действующее вещество — мельдоний) стал причиной одного из самых серьезных допинговых скандалов последних лет. Это средство, помогающее спортсменам восстанавливаться после тяжелых нагрузок, попало в список запрещенных в январе 2016 года, а уже в марте выяснилось, что положительные допинг-пробы на милдронат сдали несколько российских спортсменов, в том числе теннисистка Мария Шарапова. Спецкор «Медузы» Катерина Гордеева поговорила с создателем милдроната, академиком Иваром Калвиньшом, который рассказал, что гордится своим изобретением, и не понимает, как его могли запретить в большом спорте.
— Вы были любимым учеником выдающегося ученого Соломона Гиллера, основателя и первого директора Института органического синтеза (ИОС) Латвийской ССР.
Что происходило в этой области в 1950-х, когда институт только появился, и в 1970-х, когда вы начали там работать?
— У Гиллера была довольно амбициозная, но вполне понятная цель: он хотел сделать Латвию столицей фармацевтики Советского Союза. Все это происходило на волне «одержимости химизацией» всей страны тогдашнего руководителя СССР Никиты Хрущева. Пользуясь моментом, Гиллер затеял создание Института органического синтеза — конгломерата полного цикла по созданию лекарственных препаратов, который был построен и заработал в Риге на моих глазах. Гиллер сообразил, как — вместо того, чтобы заведомо не выигрышно конкурировать с Москвой, Ленинградом, Новосибирском и Иркутском на ниве фундаментальной науки — работать над тем, чтобы превратить идею в продукт; в нашем случае, идеи ученых-химиков — в лекарство.
Сейчас бы сказали: мы занимались инновациями. Для этого просто хорошей научной базы было мало. Требовались виварии, отдел биоиспытаний, собственное химическое и биотехнологическое экспериментальное производство, отдел по патентованию, регистрационный отдел.
— Вы хотите сказать, что все это у вас было?
— Не сразу, но в конце концов — да, было. Очень помогло изобретение милдроната, благодаря которому в конце 1980-х в институте работали 650 ученых и имелось два экспериментальных завода. И мы обеспечивали, например, 95% лекарственного экспорта Советского Союза в Японию.
По тогдашним законам, четверть валютной выручки институт мог тратить на свои нужды. Мы активно закупали самое современное оборудование для лабораторий института, импортные реагенты — в общем, все, что было нужно для того, чтобы двигаться дальше.
— Изначально милдронат — это разработка для нужд военных?
— Не совсем. Разумеется, у института были закрытые проекты, которые мы выполняли по заказу военных. В основном речь шла об антидотах к боевым ядам, средствах борьбы с опасными инфекциями, словом, всем тем, что связано с биологическим оружием.
История создания милдроната — это другое. Это история, объясняющая, что для того чтобы какой-то препарат вышел на рынок, недостаточно ученого, который найдет молекулу: нужны еще те, кому покажется важным, чтобы молекула превратилась в лекарственный препарат.
Лаборатория Института органического синтеза Академии наук Латвийской ССР. Июнь 1979 года
Фото: Ян Тихонов / РИА Новости / Scanpix
— То есть нужен заказчик?
— Нужен толковый клиницист, который «создаст» заказчика. Ведь проще всего «утопить» продукт — и в моей практике есть немало тому примеров, — когда в клинике мыслят настолько стереотипно, что не видят перспектив у чего бы то ни было, что не похоже на то, что они себе заранее придумали. Милдронат был снегом на голову всем тем, кто работал в сердечно-сосудистой медицине в тот момент. Он очень опередил свое время.
— По принципу действия?
— По всему. Какие средства у нас на рынке в то время были для лечения, допустим, сердечной недостаточности? Нитраты, антагонисты кальция — тогда только на горизонте, бета-блокаторы и еще что-то по мелочи. И тут появляется препарат, который заходит вообще с другой стороны.
Чего в тот момент клиницисты ожидают для сердца? Вазодилататор, который расширит вам сосуд.
Хорошо, но вазодилататор спазм снимает, не расширяя сосуды, и тормозит ритм сердца. Бета-блокатор или антагонист кальция, наоборот, помогает сердцу сокращаться. В обычной жизни, когда нагрузка на организм переступает через допустимый уровень, наступает необратимое повреждение клеток — микроинфаркт или обширный инфаркт, гибель клеток мозга, инсульт и т. д. Действие милдроната заключается в том, чтобы оптимизировать использование кислорода для производства энергии. Есть другой подобный препарат в мире? Нет.
Но скептики все равно морщились: вот если бы кто-то такие результаты в Америке показал, то мы бы поверили. Кардиологи говорили, что нет никаких guidelines или, как теперь говорят, инструкций, чтобы такого класса препарат применять, потому что такого класса соединений в медицине до тех пор вообще не было! И всех это вводило в ступор: какая-то Рига, какой-то Калвиньш о чем-то плетет — да могут ли они вообще там в своем соцлагере придумать что-то стоящее?
За счастливую судьбу милдроната я страшно благодарен тогдашней профессуре Второго меда (сейчас — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.
И. Пирогова — прим. «Медузы»). Они сразу же поняли, что это — революция. Провели дополнительные эксперименты на кошках и собаках. Потом провели первые клинические исследования на здоровых людях в период высокой утомленности.
— И тут же в эту историю включились военные.
— Разумеется, военные, увидев, что на свете появилось вещество, напрямую способствующее выживанию и преодолению высоких нагрузок без потерь, заинтересовались. В тот момент была война в Афганистане — и не только там. Солдаты не справлялись с высокими нагрузками в зоне высокогорья. Препарат давал им такую возможность. Естественно, очень быстро он завоевал популярность.
— Еще бы — незаменимая штука в аптечке сверхчеловека.
— Ну, если считать жизнь без инсультов и инфарктов жизнью сверхчеловека, то можно и так сказать.
— Спортсменов из-за милдроната теперь отстраняют от соревнований.
— Это очень странная история. Препарат 32 года на рынке, и вдруг из нормального лекарства превратился в запрещенное.
Причем обоснование запрета мне совершенно непонятно: спортсменам, которые его принимают, он помогает выдерживать нагрузки и это вроде как делает его запрещенным. Но спортсмены еще и кушают, например! Надо запретить им это делать. Ведь когда человек ест, он больше работы может сделать, чем когда голодает!
Как только стало известно о грозящем милдронату запрете, я написал в Grindex (латвийское предприятие, производящее милдронат — прим. «Медузы») письмо, где изложил свои соображения о том, что все это — глупости и спекуляции, направленные против прав человека, то есть спортсмена. Ведь спортсмен, как правило, вынужден работать на запредельных мощностях. Сколько мы видели молодых девушек или парней на поле состязаний — хоккейном, футбольном, волейбольном, баскетбольном, — которые в пиковые моменты нагрузок вдруг падают замертво. И все — смерть! Милдронат не позволяет случиться такому резкому истощению, он защищает человека, испытывающего высокие нагрузки. Я был счастлив спасти тысячи жизней своим изобретением.
И очень обеспокоен тем, что сейчас, из-за запрета милдроната, смертей у спортсменов будет существенно больше.
Лекарственный препарат мельдоний, продающийся под торговой маркой «милдронат»
Фото: Донат Сорокин / ТАСС / Scanpix
— Слышала, вы говорили о том, что формула милдроната настолько проста, что в ИОСе [Институте органического синтеза] ее даже называли «формулой дурака».
— Синтез того, из чего мы в итоге делаем милдронат, нам казался настолько очевидным и таким технологически простым ходом, что мы думали, что каждый дурак может сварить это. В итоге, правда, оказалось, что тот дурак, кто так думает. С дженериками препарата — огромная проблема. Сварить чистый аналог милдроната пока никому не удалось.
— Поясните совсем для дураков, что собой представляет милдронат.
— В свое время я пытался найти ответ на вопрос, что именно теряет организм в момент наступления истощения. Ответ нашел в работах немецких физиологов, которые в начале прошлого века, изучая физиологию пыток, обнаружили, что у собак, подвергавшихся ударам током, палкой, электричеством, шоку от холода, воздействию яда, в моче появляется одно и то же вещество.
Я предположил, что это и есть то самое вещество, что истощается у подвергнутого стрессу организма. Но — неприятность — в крупнейшем научном журнале Nature американские ученые к этому моменту уже написали, что это вещество токсично. Я глазам не мог поверить. И решил все же синтезировать его: ввел мыши лошадиную дозу — жива-здорова, ввел другой — все хорошо. В общем, похоже, американцы ошиблись.
— Может, нынешний скандал связан с долгой памятью тех самых ученых?
— Дело происходило в 1970-е годы. Тогда вообще все отношения были обострены. Я не исключаю, что многие обиды остались: как это — мы тут, в Америке, Англии и Японии ошиблись или не додумались, а они там за железным занавесом что-то открыли, не может быть! Но что об этом говорить? В научных кругах ревность и конкуренция бывают очень жесткими, особенно в то время.
В общем, я доработал найденную молекулу, препарат довольно быстро прошел испытания и стал нужен всем: солдатам, спортсменам, студентам и даже мне и моим детям.
— Вы тоже принимали милдронат?
— Да! И я, и дочки, когда сдавали сессию. В числе показаний к применению — необходимость повышения умственной и физической работоспособности.
— То есть это все же допинг.
— По принятой в мире классификации, допинг — это вещество, способствующее повреждению собственного здоровья. А здесь — наоборот, ваше здоровье поддерживается, ваша работоспособность повышается, вы просто избегаете неприятных последствий этого. Или, например, вы чувствуете, что вдруг начинаются какие-то проблемы с памятью, плохо стали соображать, а в жизни — ответственный период, экзамен, например. Или предстоит операция.
— Какой-то невероятно широкий спектр применения.
— Я вам больше скажу: милдронат применяют и в гинекологии. Если почитаете рекомендации [петербургского] института им. Отто или [московского] центра «Мать и дитя», то там при снятии гиперконтракции [схваточной активности] при родах — это безопасный способ спасти младенца от гипоксии.
Причем в этих случаях препарат работает, что называется, «с иглы»: его вводят, и через 15 минут наступает нормализация родовой деятельности. Так что, видите, еще и детей спасает наш милдронат.
— Вам не кажется странным, что препарат, внесенный в России в список жизненно важных лекарственных препаратов, до сих пор не одобрен FDA (Food and Drug Administration — американское ведомство, лицензирующее лекарства и пищевые продукты на территории США — прим. «Медузы»), а теперь и вовсе запрещен к употреблению спортсменами?
— Я не задумывался об этом. Я горжусь этим изобретением. Но это ведь только одно из моих изобретений. Просто сейчас вокруг милдроната скандал, вот и вспыхнул интерес.
Производство милдроната на предприятии Grindex
Фото: Vlada Kalinina / EPA / LETA
— Кому принадлежит патент на препарат?
— В Советском Союзе личных патентов не было. Были авторские свидетельства на имя института. Потом Союз разрушился, Россия отменила советский закон, предложив желающим перерегистрировать авторские свидетельства на российские патенты.
Ни у нашего института, ни у завода Grindex — в то время нашего экспериментального завода, а не частного производства, — денег не было. Мне ничего не оставалось, как вынуть свой кошелек и заплатить за всех авторов.
— Сколько примерно вы заплатили?
— Ну, примерно, как сейчас тысяча евро. Но это был чистой воды авантюризм: в начале 1990-х никто не верил в коммерческий успех милдроната. Но не пройдет и десяти лет, как он займет десятое место в России по объему продаж среди всех препаратов всех классов всего мира.
— Считаете ли вы милдронат главным изобретением своей жизни?
— Это препарат, который сейчас на слуху. В советское время гремел фторафур — противоопухолевый препарат, тоже изобретенный в нашем институте.
— Любое изобретение — это колоссальный труд большого количества ученых, имеющих в своем распоряжении экспериментальную базу. Как вам это удавалось?
— С трудом. Ведь как дело обычно обстояло в СССР? Вы нашли вещество, синтезировали, получили, открыли; называйте, как хотите.
После этого — и в России сейчас это, увы, норма — все уходит в публикации или в мусорные корзины. Никто дальше не работает над тем, чтобы из молекулы сделать продукт.
— Нужны огромные деньги.
— Да, но вложивший получает огромные барыши! Вот, к примеру, моя на сегодня самая большая гордость — противоопухолевый препарат белиностат, который нами изобретен совместно с заказчиками из Англии и Дании и зарегистрирован в США в 2014 году.
— То есть совсем свежий?
— Да. Это ингибитор гистондеацетилазы. Наши заказчики вложили в его создание сотню-другую миллионов долларов. Но уже продали препарат всего лишь на две территории за миллиард. А сколько еще будет.
— А институт получил что-то?
— Да, институт работал на основе контракта. Мы получили деньги за работу по изобретению лекарства, позволяющего достичь полного выздоровления примерно 10% пациентов с 4B стадией периферической т-лимфомы.
— Это революция в лечении рака.
— Да.
Я очень горд. Хотя есть еще одно лекарство, не менее революционное, судьба которого не такая счастливая. Увы, оно родилось в моей голове слишком рано. Но того требовали обстоятельства моей жизни. Если бы я придумал и предал огласке эту идею сейчас, все бы ухватились. А 30 лет назад даже передовым умам моя идея показалась нереальной. Но у меня заболел и скоропостижно умер от рака брат. Я разозлился. Потом стал напряженно думать, что я могу сделать для спасения людей, столкнувшихся с тем же. И когда, казалось, решение почти родилось, рак добрался до моей жены. В итоге лекарство носит ее имя.
— Какой это был рак?
— Это был рак груди. Препарат называется леакадин. Мою жену звали Леакадия. Благодаря тому, что я изобрел это лекарство — и втихаря мы им пользовались 15 лет, — она прожила на 18 лет больше отпущенного ей врачами срока.
— В чем принцип действия леакадина?
— Я исходил из того, что рак — это генное заболевание. Гены ответственны за злокачественные трансформации.
Ген может быть поврежден или может быть индуцирован. То, что индуцирует все гены, которые вызывают эмбриональный рост, и блокирует дифференциацию генов, — это рак.
В то время вся противоопухолевая терапия была предназначена для уничтожения опухолевых клеток, вместе с которыми часто погибали и здоровые. Но я думал, что это неправильно — очень токсично и приводит к тому, что сама терапия убивает организм наперегонки с раком. Я придумал способ точно метить пораженную опухолью клетку, давая шанс иммунной системе точно по ней бить. Действие леакадина основано на знании о том, что опухоль вытягивает из организма глюкозу и лактаты, закисляя пространство вокруг себя. И этим себя выдает. Мы «пришиваем» фальшивую аминокислоту и белок становится антигенным, распознается как чужеродный. Но лежит он на опухолевой клетке. Иммунная система синхронизируется и сенсибилизируется против «меченых» опухолевых клеток, заодно и против немеченых. И так это работает.
Латвийский институт органического синтеза.
Февраль 2016 года
Фото: Ieva Lūka / LETA
— То есть это препарат, настраивающий иммунную систему против опухоли? Это ведь то, что сегодня является самым передовым в онкологии.
— Да. Напомню, дело было 30 лет назад. И что же наши врачи? Провели кое-как клинические исследования на опухолях головного мозга, глиобластомах, астроцитомах четвертой стадии, в результате которых после курса применения леакадина опухоль сокращалась примерно на 35-40%, исчезали метастазы в ствол головного мозга. Но самое главное, не отмечалось роста опухоли около трех месяцев! Но это показалось недостаточным. Мы же не на 50% уменьшили опухоль! Значит — мало. А то, что времени, на самом деле, на клинические испытания не хватило, — это никого не волновало.
Так совпало, что это было время распада СССР, обрыва всех связей, всем было не до леакадина. Он был разрешен к использованию, но особо все эти годы не применялся. А теперь его уже никто и не производит. И все уже забыли, что есть такой леакадин.
И спроса на него никакого нет. Это как с икрой: если ты в магазине икру не продаешь, никто не спрашивает ни саму икру, ни сколько она стоит.
— Слушайте, ну в ваших же руках было избавиться от всего этого гнета советской системы и стать большим ученым на Западе: вы стажировались в Мюнхене, вам там лабораторию предлагали.
— Я патриот. Я и тогда считал, и сейчас считаю, что Латвия — моя родина. Чего это я буду в Германии работать? Я должен работать на свой народ. Когда у нас было с большой или маленькой буквы огромное отечество, я тоже не чувствовал себя отделенным от Советского Союза. Мы в нем жили, работали и совершали открытия.
— Но профессиональные перспективы ученого-химика разве были одинаковыми в СССР и в Германии?
— Ну, чего врать — конечно, нет. Да, карьера могла бы сложиться поудачнее. Но ко мне в Германию не выпускали жену и детей. Сравнима ли научная слава с правом на счастье, с возможностью жить со своей семей? Не знаю. Я не жалею о том, какой выбор сделал.
В конечном итоге, десять месяцев, что я провел в Германии, были десятью месяцами во славу Советского Союза: десять публикаций в лучших журналах мира.
— О чем вы сейчас мечтаете профессионально?
— Думаю, что успею сделать еще один новый противоопухолевый препарат по совершенно другому механизму действия, которого тоже нет нигде в мире сегодня. И который, я думаю, будет контролировать 40-50% опухолей разной этиологии, разного генеза. Причем безопасно.
— Тоже иммунный препарат?
— Это не будет иммунным препаратом, это будет препарат, который скорригирует повреждения, которые имеют энергоснабжение или энергопроизводство в опухоли клетки. Как видите, это очень близко к исследованиям всей моей жизни. Только вот деньги где взять на это?
— Милдронат не приносит дохода?
— Ну, это вопрос близкого будущего. Сейчас Grindex будет внедрять следующее поколение милдроната, которое мы для него придумали. Он вряд ли будет применяться спортсменами, но, скорее всего, у всех инфарктников будет лекарством номером один.
Представляете, лекарством для лечения самого инфаркта!
Основной принцип сработал: мы изобрели новую молекулу, которая более эффективно и, главное, очень быстро работает. Примерно через два часа после инфаркта он существенно сокращает площадь повреждения. Представляете? Такого препарата пока нигде в мире нет. Кроме того — и это самое невероятное — новому поколению милдроната будет подконтролен еще и инсульт.
Так что мне жаль тех, кто страдает из-за инсинуаций, которые разводят медиа вокруг милдроната, мне жаль спортсменов, которые совершенно несправедливо пострадали из-за всей этой возни. Препарат не станет токсичным или вредным только потому, что об этом вдруг сказали по телевидению или напечатали в газете. Мне жаль, что все это случилось. Но мы будем двигаться дальше. У меня, как я вам сказал, есть еще несколько незавершенных дел, связанных с новыми изобретениями.
Катерина Гордеева
Рига
Препарат Марии Шараповой: тайное происхождение мельдония времен холодной войны
Основные моменты
Ученые тестировали мельдоний в государственных лабораториях в советские времена, изобретатель лекарства говорит, что
говоритНекоторые американские врачи скептически относятся к тому, что мельдоний полезен для сердца спортсменов
Си-Эн-Эн —
cms.cnn.com/_components/paragraph/instances/paragraph_C44230F1-7BCF-A007-C3BC-859369A68A19@published» data-editable=»text» data-component-name=»paragraph»>
Происхождение мельдония, запрещенного препарата, которым пользовалась российская теннисистка Мария Шарапова, окутано тайной советских времен. Международная федерация тенниса отстранила Шарапову на два года после положительного результата теста на мельдоний.По словам Ивара Калвиньша, латвийского химика, изобретшего препарат, еще во времена расцвета Советского Союза ученые тестировали мельдоний на спортсменах в подпольных государственных лабораториях.
Калвинс утверждает, что несколько десятилетий назад ему показали результаты этих анализов, и они подтверждают то, что Шарапова сказала миру: мельдоний является лекарственным средством, а не средством повышения работоспособности.
«Большинство спортсменов должны принимать этот препарат», — сказал он. «Он защищает сердце».
Но у него нет фактических исследований, подтверждающих его утверждения.
«Эти испытания никогда не публиковались», — сказал Кальвинс, сославшись на секретность той эпохи. Он сказал, что Советы даже не дали ему — изобретателю лекарства — копию результатов.
Он добавил, что сейчас нет смысла пытаться найти исследования. Большинство людей, которые были вовлечены еще в 1980-х годах, «не с нами в этом мире, а остальные, наверняка, не будут говорить о вещах», — сказал Калвинс CNN.
«Все-таки Россия».
Десятилетия спустя после заявлений Кальвинса лучшие врачи США назвали их, говоря вежливым языком, вздором.
Кардиологи, опрошенные CNN, сказали, что если Калвинс не может показать данные, то нет никакого способа узнать, действительно ли его препарат защищает сердца спортсменов от повреждений, вызванных перенапряжением, как он сказал в интервью CNN.
«Если вы не покажете свои данные, ваши утверждения могут раствориться в воздухе, потому что они не заслуживают доверия», — сказал доктор Аарон Бэггиш, доцент медицины Гарвардской медицинской школы.
Шарапова изобретатель лекарства мельдоний интв шанс _00024028.jpg
видео
Изобретатель: запрет мельдония может убить спортсменов
По словам доктора Стивена Ниссена, бывшего президента Американского колледжа кардиологов, заявления Калвинса в том интервью были «наполнены лженаукой и необоснованными утверждениями. Это было почти забавно, это было слишком».
Ниссен, заведующий отделением сердечно-сосудистой медицины в Кливлендской клинике, сказал, что в первую очередь нет причин, по которым сердце элитного спортсмена нуждается в защите.
cms.cnn.com/_components/paragraph/instances/paragraph_7D285C48-567D-D204-2436-85BBD58947F1@published» data-editable=»text» data-component-name=»paragraph»>
«Ей 28 лет!» — сказал он, имея в виду Шарапову. «Идея о том, что ее сердце нуждается в защите, просто не имеет никакого научного смысла. Аргумент не выдерживает научной проверки».Бэггиш, кардиолог сборной США по футболу и гребле, соглашается.
«Существующая наука говорит, что подавляющее большинство спортсменов могут довести свое сердце до предела и стать сильнее», — сказал Бэггиш, который руководит программой сердечно-сосудистой деятельности в Массачусетской больнице общего профиля.
«Они могут делать столько активности, сколько захотят, и у них не будет сердечной недостаточности».
Несколько компаний продают мелодий под разными названиями. В заявлении оригинального и крупного производителя препарата, латвийской фармацевтической компании Grindeks, говорится, что препарат «может остановить повреждение тканей в случае ишемии» или недостаточного притока крови к сердцу.
Калвиньш, председатель научного совета Латвийского института органического синтеза, сказал, что тесты советской эпохи показали, что мельдоний помог уменьшить количество жирных кислот, попадающих в сердце, что, по его словам, «более безопасно для сердца».
Он добавил, что не зарабатывал на этом препарате с 2005 года, и даже тогда заработал лишь «немного».
Доктор Пол Томпсон, заведующий отделением кардиологии в больнице Хартфорд и бывший президент Американского колледжа спортивной медицины, также сказал, что он сомневается в утверждениях о том, что мельдоний полезен для сердца спортсменов.
«Человеку, который изобрел препарат, очень легко сказать, что он защищает сердца спортсменов.
Это то, что вы называете конфликтом интересов», — сказал он. «Если бы я изобрел наркотик, я бы тоже так сказал».
видео
Мария Шарапова: я провалила тест на наркотики
На своей пресс-конференции 7 марта Шарапова, которая переехала в Соединенные Штаты, когда ей было 7 лет, сказала, что принимала милдронат, торговую марку мельдония, для лечения различных заболеваний.
«Мой врач дал мне это лекарство от нескольких проблем со здоровьем, которые у меня были еще в 2006 году. Я много болел. Я болел гриппом каждые пару месяцев. У меня были нерегулярные результаты ЭКГ, а также признаки диабета с семейным анамнезом диабета», — сказала она.
«(Милдронат) сделал меня здоровой, поэтому я продолжала его принимать», — добавила она.
Производитель милдроната, компания Grindeks, не включает диабет или грипп в список применений препарата.
Кеворк Джансезян / Getty Images North America / Getty Imagesвидео
Оглядываясь назад на карьеру Марии Шараповой
Препарат был одобрен в нескольких бывших советских республиках, таких как Россия и Латвия, но не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США или Европейским агентством по лекарственным средствам, европейским эквивалентом FDA.
Американские врачи, опрошенные для этой статьи, сказали, что они не были знакомы с этим препаратом, но сказали, что они очень сомневаются, что одно лекарство может лечить все жалобы, упомянутые Шараповой.
«В мире нет лекарства, которое бы лечило это созвездие симптомов», — сказал Бэггиш.
Ниссен сказал, что только Шарапова и ее врач могут объяснить, почему она принимала мельдоний для лечения стольких различных проблем.
900:04 Мария Шарапова из России отвечает залпом на пути к победе со счетом 5-7, 6-2, 6-2 над Бри Риппнер из США во время Pacific Life Open в теннисном саду Индиан-Уэллс в Индиан-Уэллсе, Калифорния, 6 марта.
2002 год. Это был профессиональный дебют Шараповой. Брайан Бар / Getty Imagesгалерея
Мария Шарапова: самая богатая спортсменка мира
Что касается нерегулярных результатов электрокардиограммы, милдронат действительно лечит сердечные заболевания, согласно веб-сайту производителя. Но неясно, какое у Шараповой заболевание сердца, если оно вообще есть.
На своей пресс-конференции теннисистка не предоставила никаких подробностей, кроме того, что у нее была нерегулярная ЭКГ. Ее адвокат Джон Хаггерти передал вопросы Мэри Джейн Орман, пресс-секретарю IMG Tennis, которая управляет Шараповой.
Она отказалась комментировать историю болезни футболиста.
Кардиологи заявили CNN, что нерегулярные результаты ЭКГ могут ничего не значить, особенно для спортсменов.
«Мы десятилетиями знали, что сердца спортсменов отличаются от сердец нормальных людей, — сказал Бэггиш. «Если сравнить их с малоподвижными людьми, их результаты выходят за пределы нормы, но это не значит, что что-то не так».
Например, исследования показывают, что от 30% до 50% спортсменов будут иметь аномальные ЭКГ по сравнению с остальным населением из-за гипертрофии левого желудочка, сказал он. Это означает, что левая сторона их сердца большая, что неудивительно, учитывая, как много они тренируются.
«Сердце — это мышца. И поэтому, как и другие мышцы, она становится больше, если с течением времени усердно работать», — говорится на веб-сайте Кливлендской клиники.
Шарапова, возможно, прославила мелодий, но вряд ли она единственная спортсменка, принимавшая препарат, запрещенный Всемирным антидопинговым агентством с начала года.
По данным Партнерства за чистую конкуренцию, в прошлом году анализ 8300 проб мочи, взятых на допинг-контроле, показал, что 182 из них содержали наркотик.
«Существует тревожно высокая распространенность употребления мельдония спортсменами в спорте», — говорится в отчете.
Согласно статье в British Medical Journal, на прошлогодних Европейских играх, когда мельдоний не был в списке запрещенных, 66 из 762 спортсменов дали положительный результат на препарат.
Мельдоний был особенно популярен среди некоторых видов спортсменов. Почти треть каноистов и байдарочников и чуть более четверти гимнастов в отчете дали положительный результат на препарат.
Согласно статье в Британском медицинском журнале, мельдоний может улучшить спортивные результаты.
Присоединиться к разговору
По словам авторов исследования, есть некоторые доказательства того, что препарат может улучшить физическую работоспособность у крыс, а у людей были сообщения о том, что препарат улучшает приток крови к сердцу и повышает устойчивость к стрессу.
«Следовательно, использование спортсменами потенциально может привести к повышению личной работоспособности и сокращению периода восстановления после физической активности», — пишут авторы.
Они добавили, что «широкое использование» препарата предполагает, что «наблюдается некоторая польза, которая потенциально увековечивает его использование среди спортсменов».
Фармацевтическая компания Grindeks заявила в своем заявлении, что «мельдоний не может улучшить спортивные результаты» и, следовательно, не является допингом и не должен был быть запрещен Всемирным антидопинговым агентством.
Но Ниссен, кардиолог Кливлендской клиники, сказал, что ему интересно, возможно, все дело в головах спортсменов.
«Эффект плацебо очень мощный», — сказал он. «Я могу представить, как это проявляется в спортивном мире, где вы работаете в 99-й процентиль человеческих возможностей. Кто-то говорит: «Я могу дать вам кое-что, что сделает вас немного лучше». Очень заманчиво попробовать».
Джон Бонифилд из CNN внес свой вклад в этот отчет.
Мельдоний в UFC: как скандал с наркотиками Шараповой влияет на бойцов . Это разоблачение косвенно проливает свет на спортивный скандал, в котором с 1 января 2016 года фигурируют более 30 российских спортсменов и более 200 положительных анализов на это вещество9.0005
После того, как стало известно о положительном тесте Шараповой, десятки российских спортсменов стали не допускать допинг-тесты на то же вещество. Среди других спортсменов два украинских биатлониста, Ольга Абрамова и Артем Тищенко, российский велосипедист Эдуард Ворганов и российская фигуристка Екатерина Боброва. Препарат также проник в боевые виды спорта, такие как бокс, когда чемпион Европейского боксерского союза (EBU) в полутяжелом весе Игорь Михалкин дал положительный результат на мельдоний. Позже он трижды лишался титула, который защищал.
Легкий вес UFC Ислам Мачахев был последним, у кого был положительный результат на это вещество, когда он провалил тест перед боем и был удален из карты UFC on FOX 19 менее чем за 24 часа до боя. Хотя Мачахев настаивал на своей невиновности — его менеджер утверждал, что это было лекарство, используемое для операции на сердце, — его предварительный бой с Дрю Добером был отменен.
Так что же такое мельдоний и почему так много спортсменов дают положительный результат на это вещество?
Мельдоний, антиишемический препарат, используется в медицине для лечения ишемии, которая связана с нарушением кровотока. Он не одобрен для использования в США, но широко доступен в Российской Федерации, Молдове, Украине, Беларуси и Армении. Препарат способствует повышению физической работоспособности как у больных, так и у здоровых лиц и спортсменов. Он также показал преимущества в борьбе с диабетом и неврологическими расстройствами.
Мельдоний, классифицированный Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА) как вещество S4, связанное с гормонами или модуляцией метаболизма, был добавлен в список запрещенных 1 января 2016 года после того, как в прошлом году его отслеживали. Причиной этого было «из-за свидетельств его использования спортсменами с целью повышения производительности».
Хотя до недавнего времени мельдоний был допустимым веществом для приема внутрь, он был доступен только в Российской Федерации или странах бывшего Советского Союза. Он не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и фактически производится одной латвийской компанией Grindeks. Обычно его покупают под торговой маркой «Милдронат» — это именно то вещество, которое Шарапова призналась в употреблении в течение последнего десятилетия во время своей пресс-конференции.
По словам Шараповой, семейный врач прописал ей это лекарство для решения различных проблем со здоровьем, включая диабет в анамнезе и дефицит магния. Как только Международная федерация тенниса сообщила ей, что она не прошла тест на наркотики, она поняла, что лекарство также носило название мельдоний, вещество, внесенное в список запрещенных ВАДА в 2016 году. Она забыла прочитать многочисленные электронные письма, которые организация опубликовала, чтобы подтвердить недавние дополнения к списку.
ВАДА подверглось критике за неэффективный метод уведомления спортсменов. Несмотря на их усилия по обнародованию информации перед запретом в начале года, почти 200 тестов были отмечены на мельдоний после 1 января. На этой неделе агентство также опубликовало заявление о том, что мельдоний потенциально может оставаться в организме спортсмена через несколько месяцев после его прекращения. глотая его. Поэтому неясно, действительно ли некоторые из положительных анализов мочи, которые были получены за последние несколько недель/месяцев, содержали образцы мельдония из 2015 года9.0005
«На сегодняшний день существуют ограниченные данные о выделении мельдония с мочой», — говорится в заявлении ВАДА. «В настоящее время проводится несколько исследований с участием лабораторий, аккредитованных ВАДА, и ВАДА поделится этими результатами со своими заинтересованными сторонами, когда они будут доступны».
По данным WADA, мельдоний имеет период полувыведения примерно 15 часов, но может оставаться в организме в малых дозах в течение недель, если не месяцев. Поэтому организация предложила сделать льготы спортсменам, у которых в организме менее 1 мг мельдония, до 1 марта9.0005
«Выведение мельдония из организма человека может занять несколько месяцев из-за его нелинейной фармакокинетики (дозозависимости)», — сообщила ТАСС представитель Grindex Лайла Клавина. «Это зависит от множества факторов, таких как доза, продолжительность лечения, индивидуальные физиологические характеристики, чувствительность теста и типы образцов (кровь или моча), используемых в тестах»,
Хотя это остается запрещенным веществом, и спортсмены должны быть полностью осведомлены о добавках, которые они потребляют, недавние несоответствия в процедуре тестирования ВАДА и применении запрета могут предоставить лазейку для некоторых спортсменов, которые были отмечены.
Министр спорта России, подвергшийся резкой критике после того, как стало известно о последнем допинговом скандале, быстро раскритиковал ВАДА после того, как они опубликовали заявление о возможности частичной амнистии.
«Спортсмен должен быть наказан справедливо, но теперь выясняется, что он принимал мельдоний непреднамеренно», — заявил ТАСС министр спорта Виталий Мутко. «WADA не проводило никаких исследований того, как долго вещество остается в организме человека. Мы подали запрос, и нам ответили, что исследований не проводилось»9.0005
«Уверяю вас, что к концу года процент отстраненных спортсменов из-за положительных допинг-проб будет таким же, как и 3-5 лет назад», — сказал Мутко. «Он не будет на том же уровне, что и в США, Франции или Италии… Он будет составлять около одного процента от испытательной базы».
С тех пор Российское антидопинговое агентство (РУСАДА) неоднократно отменяло запреты, наложенные на некоторых из их спортсменов, на тесты на мельдоний. Среди последних — Надежда Котлярова, Ольга Вовк, Гульшат Фазлетдинова и Андрей Минжулин.
Однако единственное дело UFC о мельдонии — Ислам Махачев — не подпадает под крайний срок ВАДА 1 марта. Тем не менее, заявление UFC предполагает, что новая оценка препарата ВАДА может повлиять на его возможное отстранение.
«ВАДА недавно объявило, что в настоящее время они проводят дальнейшие исследования вещества, которые могут повлиять на оценку дел, связанных с мельдонием. , рассмотрит всю соответствующую информацию, прежде чем принимать какие-либо решения».
Махачев с тех пор заявил о своей невиновности и объяснил, что лекарство предназначалось для операции на сердце, которую он перенес в прошлом году. Также следует отметить, что боец никогда не афишировал свое состояние, так как это должно было быть указано в медицинских бланках в США.
Как сообщается на сайте производителя, милдронат «широко применяется для лечения различных заболеваний сердца и сосудов, а также для повышения работоспособности здоровых людей при физических и умственных перегрузках и в период реабилитации».