Лечение ревматоидного артрита метотрексатом и фолиевой кислотой: Фолиевая кислота или фолиниевая кислота для уменьшения побочных эффектов метотрексата у людей с ревматоидным артритом

Как же назначать фолиевую кислоту при ревматоидном артрите в период лечения метотрексатом? | Муравьев

1. <div><p>Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45.</p><p>Tugwell P., Bennett K., Gent M. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indications, contraindications, efficacy, and safety. Ann Intern Med 1987;107:358-66.</p><p>Felson D., Anderson J.J., Meenan R.F. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two meta-analyses. Arthr Rheum 1990;33:1449-61.</p><p>Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of published clinical trials. Arthr Rheum 1992;35:1117-25.</p><p>Cronstein B. N. Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr Rheum 1996;39:1951-60.</p><p>Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1990;33:9-18.</p><p>Alarcon G.S., Tracy I.C., Blackburn W.D. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment. Arthr Rheum 1989;32:671-6.</p><p>Ortiz Z., Shea B., Suarez-Almazor M.E. et al. The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 1998;25:36-43.</p><p>Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthr Rheum 1996;39:723-31.</p><p>National Guidelines for the Monitoring of Second Line Drugs. London: British Society for Rheumatology, 2000.</p><p>Canhao H., Santos M.J., Costa L. et al. Portuguese recommendations for the use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Acta Reumatol Port 2009;34:78-95.</p><p>Diaz-Borpn A. Guidelines for the use of conventional and newer disease-modifying antirheumatic drugs in elderly patients with rheumatoid arthritis. Drugs Aging 2009;26:273-93.</p><p>Pavy S., Constantin A., Pham T. et al. Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006;73:388-95.</p><p>Endresen G.K., Husby G. Folate supplementation during methotrexate treatment of patients with rheumatoid arthritis. An update and proposals for guidelines. Scand J Rheumatol 2001;30:129-34.</p><p>Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994;121:833-41.</p><p>Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. 5 mg or 50 mg/week of folic acid supplementation does not alter the efficacy of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients [abstract]. Arthr Rheum 1992;35(Suppl 5):18.</p><p>Van Ede A.E., Laan R.F., Rood M.J. et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2001;44:1515-24.</p><p>Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology (Oxford) 2004;43:267-71.</p><p>Strand V., Cohen C., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomidecompared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542-50.</p><p>Emery P., Breedveld F. C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39:655-65.</p><p>Schiff M.H. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience. Scand J Rheumatol 1999;112(Suppl):31-5.</p><p>Strand V., Alto P., Morgan S.L. et al. Folic acid supplementation and methotrexate efficacy: comment on articles by Schiff, Emery et al, and others. Arthr Rheum 2000;43:2615-6.</p><p>Griffith S.M., Fisher J., Clarke S. et al. Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology 2000;39:1102-9.</p><p>Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «РЛС», 2004; 544 с.</p><p>Инструкция по медицинскому применению препарата Метотрексат-ЭБЕВЕ (methotrexate-ebewe). Регистрационный номер: П № 015225/01, П № 015225/02, П № 015225/03. EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG A-4866 Unterach, Austria.</p><p>Инструкция по медицинскому применению препарата Метотрексат(Methotrexate), регистрационный номер Р № 000970/01, ОАО «Валента Фармацевтика».</p><p>Ревматические болезни: Руководство для врачей. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997; 520 с.</p><p>Клиническая ревматология: Руководство для врачей. Под ред. чл.-корр. РАМН проф. В.И. Мазурова. 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: ФОЛИАНТ, 2005; 520 с.</p><p>Вест С.Дж. Секреты ревматологии: Пер с англ. М.-СПб.: Изд-во БИНОМ Невский Диалект, 1999; 768 с.</p><p>Cush J.J. Rheumatoid arthritis. Clin Simp 1999;51:2-40.</p><p>Ревматология: Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 209 с.</p><p>Haagsma C.J., Blom H.J., van Riel P.L. et al. Influence of sul-phasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999;58:79-84.</p><p>Andersen L.S., Hansen E.L., Knudsen J.B. et al. Prospectively measured red cell folate levels in mеthotrexate treated patients with rheumatoid arthritis: relation to withdrawal and side effects. J Rheumatol 1997;24:830-7.</p><p>Van Ede A.E., Laan R.F., Blom H.J. et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:658-65.</p><p>Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M.R. et al. Abnormal homocystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1997;40:718-22.</p><p>Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-50.</p><p>Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genet 1995;10:111-3.</p><p>Engbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H.J. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet 1995;56:142-50.</p><p>Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylentetrahyddrofolate reductase (MTHFR). Thromb Haemost 1997;78:523-6.</p><p>Butz L.W., Du Vigneaud V. The formation of a homologue of cys tine by the decomposition of methionine with sulfuric acid. J Biol Chem 1932;99:135-42.</p><p>Mudd S.H., Finkelstein J.D., Refsum H. et al. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1704-6.</p><p>Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M. R. et al. Abnormal homocystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1997;40:718-22.</p><p>McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia; implications for the the patogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111-28.</p><p>Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortaliry in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:230-7.</p><p>Shiroky J.B., Neville C., Esdaile J.M. et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis: results of a multicenter randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 1993;36:795-803.</p><p>Шершава В.С., Шершава Н.В. Современные научные представления о факторах риска развития сердечнососудистых заболеваний (по материалам 15-го Всемирного Конгресса по кардиологии, состоявшегося 5-9 мая 2002 г. в г. Сиднее, Австралия). Кардиоваск тер профилакт 2003;2:111-7.</p><p>Graham I., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA 1997;277:1775-81.</p><p>Mangioni A.A., Jackson S.H.D. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am J Med 2002;112:556-65.</p><p>Landewe R.B., van den Borne B.E., Beedveld F.C., Dijkmans B.A. Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity. Lancet 2000;355:1616-7.</p><p>Erb N., Kitas G.D. Homocysteine modulation as a reason for continuous folic acid supplementation in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford) 2001;40:715-6.</p><p>Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149-55.</p><p>Morgan S.L., Baggott J.E., Lee J.Y., Alarcon G.S. Folic acid supplementation prevent deficient blood folate levels and hyperhomo-cysteinemia duruing longterm, low dose methoterxate therapy for rheumatoid arthritis:implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatol 1998;25:441-6.</p><p>Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid. Scand J Rheumatol 2001;30:305-7.</p><p>Hoekstra M., Haagsma C.J., Doelman C.J.A., van de Laar M.A.FJ. Intermittent rises in plasma homocysteine in patients with rheumatoid arthritis treated with higher dose methotrexate. Ann Rheum Dis 2005;64:141-3.</p><p>Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment rheumatoid arthritis:a review. Rheumatology 2004;43:267-71.</p><p>Baggott J.E., Oster R.A., Tamura T. Meta-analysis of cancer risk in folic acid supplementation trials. Cancer Epidemiol 2012;36:78-81.</p></div><br />

50 лет применения метотрексата в ревматологии | Насонов Е.Л.

Для лечения воспалительных ревматологических заболеваний используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1]. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние годы МТ стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека [1, 2] (табл. 1).

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ.

Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что

при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th2 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th3- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th2-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг.

Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний.

На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует.

Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

В последние годы появилось несколько сообщений о возможности интенсификации лечения МТ больных РА с очень высокой активностью болезни, тяжелыми системными проявлениями, рефрактерных к стандартным дозам МТ или другим базисным противоревматическим препаратам. Эффективность внутривенного введения высоких доз МТ при РА особенно убедительна в случаях торпидного течения заболевания и при ревматоидном васкулите. Вероятно, можно ожидать повышения эффективности пульс-терапии МТ при ее синхронизации с программным плазмаферезом, по аналогии с интенсивной терапией системной красной волчанки.

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

 

 

 

Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Приложения к статье

Метотрексат и фолиевая кислота при ревматоидном артрите: лечение побочных эффектов

Метотрексат — лекарство для лечения ревматоидного артрита. Однако это может вызвать дефицит фолиевой кислоты, поэтому может потребоваться одновременный прием метотрексата и фолиевой кислоты.

Метотрексат уменьшает репликацию вредных клеток и помогает уменьшить воспаление. Он работает за счет снижения уровня фолиевой кислоты в организме, что может привести к побочным эффектам, таким как тошнота, рвота и боль в животе.

Человек, принимающий лекарство от ревматоидного артрита (РА), принимает добавку фолиевой кислоты, чтобы уменьшить эти нежелательные побочные эффекты. Организм нуждается в фолиевой кислоте для поддержания здоровья желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поддержки функции печени и укрепления костей и волос.

В этой статье вы узнаете больше о влиянии метотрексата на фолиевую кислоту и других возможных побочных эффектах.

Ферменты в печени превращают фолиевую кислоту в фолиевую кислоту, которая играет множество важных функций в организме, включая участие в делении клеток и репликации ДНК.

Метотрексат снижает количество фолиевой кислоты в организме, что означает, что вредные клетки не могут размножаться так быстро. Препарат также увеличивает количество аденозина в воспаленных суставах, уменьшая воспаление.

Помимо ревматоидного артрита, люди также используют метотрексат для лечения аутоиммунных состояний, таких как псориаз. Врачи также могут порекомендовать высокие, частые дозы метотрексата для лечения некоторых видов рака.

Узнайте больше о разнице между фолиевой кислотой и фолиевой кислотой здесь.

Метотрексат и ревматоидный артрит

Врачи не знают всех механизмов действия метотрексата на уменьшение симптомов ревматоидного артрита. По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), метотрексат влияет на функцию иммунной системы, снижая иммунный ответ организма, который способствует возникновению симптомов РА.

Метотрексат также повышает уровень аденозина в суставах, что дополнительно уменьшает воспаление. Аденозин — это природное соединение, которое регулирует воспаление.

Люди обычно принимают метотрексат один раз в неделю, и в течение 6-8 недель может наблюдаться уменьшение отека, воспаления и болезненности.

Врач порекомендует, сколько и когда принимать фолиевую кислоту.

По данным Arthritis Foundation, некоторые врачи рекомендуют принимать 1 миллиграмм (мг) фолиевой кислоты в день. Другие исследования показывают, что будет достаточно дозы 5 мг один раз в неделю.

Некоторые люди принимают добавку фолиевой кислоты через 24 часа после приема дозы метотрексата.

Поскольку метотрексат также снижает уровень фолиевой кислоты, он может вызывать различные побочные эффекты, в том числе:

• язвы во рту
• боли в животе
• головные боли
• усталость

Прием добавок фолиевой кислоты может снизить риск этих побочных эффектов.

Другие способы уменьшения побочных эффектов

Помимо приема добавок фолиевой кислоты, человек также может уменьшить побочные эффекты метотрексата:

• Обсудив дозировку с врачом. У некоторых людей, принимающих метотрексат, могут быть меньше проблем с пищеварением, если они принимают половину дозы утром и половину вечером, во время еды.
• Переход на инъекционные препараты. Иногда инъекционный метотрексат вызывает меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем таблетки.
• Спросите врача о лекарствах от тошноты. Прием препаратов против тошноты, таких как ондансетрон (Зофран), может помочь уменьшить побочные эффекты, связанные с метотрексатом.
• Использование ополаскивателей для рта для уменьшения язв. Иногда врачи могут назначать специальные жидкости для полоскания рта, или человек может выбрать полоскание рта теплой соленой водой.

Человек также может спросить своего врача о других способах уменьшения побочных эффектов, связанных с метотрексатом.

Метотрексат может привести к нежелательным побочным эффектам. Перед приемом метотрексата рекомендуется обсудить возможные побочные эффекты с врачом.

При беременности

Людям не следует принимать метотрексат во время беременности или кормления грудью (также называемого грудным вскармливанием). Препарат может нанести серьезный вред беременной женщине и ее беременности.

Прием метотрексата во время беременности может вызвать:

• невынашивание беременности
• пороки развития плода

Метотрексат и алкоголь

Длительное применение метотрексата или применение высоких доз может повредить печень. Поскольку алкоголь также может влиять на функцию печени, врачи могут порекомендовать человеку уменьшить потребление алкоголя при приеме метотрексата.

Однако сочетание низких доз препарата и небольшого количества алкоголя обычно безопасно.

Людям с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, также следует избегать приема метотрексата, так как он увеличивает активность печеночных ферментов и может быть токсичным для печени.

Другие побочные эффекты

Другие побочные эффекты, которые могут возникнуть в результате приема метотрексата, включают:

• анемию или низкий уровень эритроцитов
• изменения настроения
• желудочно-кишечное кровотечение
• головные боли
• повышенный риск стрессовых переломов
• лейкопения или низкий уровень лейкоцитов
• непродуктивный сухой кашель
• сыпь

Человек должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает любой из следующих побочных эффектов:

• обезвоживание
• диарея
• лихорадка
• язвы во рту
• одышка
• кожная сыпь

Хотя некоторые из этих побочных эффектов относительно широко распространены среди людей, которые принимать метотрексат, любой, кто испытывает их, должен сообщить об этом своему врачу. Врач может порекомендовать другие вмешательства для этих побочных эффектов.

Если у кого-то возникают серьезные побочные эффекты, такие как кровотечение, ему может потребоваться госпитализация для проверки уровня в крови и для других видов лечения.

Хотя метотрексат может помочь в лечении ревматоидного артрита, он может привести к дефициту фолиевой кислоты и другим побочным эффектам. Прием добавки фолиевой кислоты может помочь уменьшить эти побочные эффекты.

Людям следует поговорить с врачом о том, сколько фолиевой кислоты нужно принимать и когда ее принимать при ревматоидном артрите. Соблюдение плана лечения, составленного врачом, может уменьшить неблагоприятные симптомы и помочь эффективно справиться с ревматоидным артритом.

Метотрексат — эффективный препарат для лечения ревматоидного артрита. Однако прием лекарства может привести к дефициту фолиевой кислоты и побочным эффектам, включая язвы во рту, тошноту и боль в животе.

Прием добавок фолиевой кислоты может помочь справиться с этими побочными эффектами и улучшить общие результаты лечения.

Добавление фолиевой кислоты для терапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: систематический обзор

Сохранить цитату в файл

Формат: Резюме (текст) PubMedPMIDAbstract (текст) CSV

Добавить в коллекции

• Создать новую коллекцию
• Добавить в существующую коллекцию

Назовите свою коллекцию:

Имя должно содержать менее 100 символов

Выберите коллекцию:

Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку

Добавить в мою библиографию

• Моя библиография

Невозможно загрузить делегатов из-за ошибки
Пожалуйста, попробуйте еще раз

Ваш сохраненный поиск

Название сохраненного поиска:

Условия поиска:

Тестовые условия поиска

Электронная почта: (изменить)

Который день? Первое воскресеньеПервый понедельникПервый вторникПервая средаПервый четвергПервая пятницаПервая субботаПервый деньПервый будний день

Который день? воскресеньепонедельниквторниксредачетвергпятницасуббота

Формат отчета: SummarySummary (text)AbstractAbstract (text)PubMed

Отправить максимум: 1 шт. 5 шт. 10 шт. 20 шт. 50 шт. 100 шт. 200 шт.

Отправить, даже если нет новых результатов

Необязательный текст в электронном письме:

Создайте файл для внешнего программного обеспечения для управления цитированием

Полнотекстовые ссылки

Вольтерс Клювер

Полнотекстовые ссылки

. 2019 авг; 25 (5): 197-202.

doi: 10.1097/RHU.0000000000000810.

Лицзюнь Лю ¹ , Шэньюнь Лю ¹ , Конг Ван ² , Вэньцзюань Гуань ¹ , Иньли Чжан ¹ , Венлу Ху ¹ , Лэй Чжан ¹ , Юцзе Хэ ¹ , Цзямэн Лу ¹ , Тяньфан Ли ¹ , Сяоцзюнь Лю ¹ , Ии Сюань ¹ , Пейсон Ван ³

Принадлежности

• ¹ Из отделений ревматологии.
• ² Гинекология.
• ³ Образование, Первая дочерняя больница Университета Чжэнчжоу, Чжэнчжоу, Хэнань, Китай.

• PMID: 29975207
• DOI: 10.1097/RHU.0000000000000810

Lijun Liu et al. Дж. Клин Ревматол. 2019 авг.

. 2019 авг; 25 (5): 197-202.

дои: 10.1097/RHU.0000000000000810.

Авторы

Лицзюнь Лю ¹ , Шэньюнь Лю ¹ , Конг Ван ² , Вэньцзюань Гуань ¹ , Иньли Чжан ¹ , Венлу Ху ¹ , Лэй Чжан ¹ , Юцзе Хэ ¹ , Цзямэн Лу ¹ , Тяньфан Ли ¹ , Сяоцзюнь Лю ¹ , Ии Сюань ¹ , Пейсон Ван ³

Принадлежности

• ¹ Из отделений ревматологии.
• ² Гинекология.
• ³ Образование, Первая дочерняя больница Университета Чжэнчжоу, Чжэнчжоу, Хэнань, Китай.

• PMID: 29975207
• DOI: 10.1097/RHU.0000000000000810

Абстрактный

Цель: Изучить данные о пользе и вреде добавок фолиевой кислоты (фолиевой кислоты или фолиновой кислоты) при лечении метотрексатом (МТ) при лечении ревматоидного артрита (РА), оценить, снизит ли добавление фолиевой кислоты токсичность метотрексата или уменьшит преимущества метотрексата, и принять решение. необходима ли более высокая доза метотрексата.

Методы: Мы использовали деликатную стратегию поиска и систематически проводили поиск в базах данных Medline, Embase, Web of Science и Cochrane Library с момента создания до 2 июня 2016 года. Также был проведен поиск рефератов с крупных ревматологических конференций и реестров основных испытаний, чтобы найти все интересующие нас рандомизированные контролируемые испытания.

Полученные результаты: Было включено семь исследований с 709 пациентами. Между этими испытаниями не было обнаружено значительной гетерогенности. У пациентов с РА, получавших метотрексат, у тех, кто получал фолиевую кислоту, было меньше шансов иметь повышенный уровень трансаминаз (отношение шансов [ОШ] 0,15; 95% доверительный интервал [95% ДИ] 0,10, 0,23 [p < 0,00001]) и желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота (ОШ 0,71; 95% ДИ 0,51, 0,99 [p = 0,04]). Фолиевая кислота, по-видимому, способствовала соблюдению режима лечения метотрексатом, так как снижала вероятность синдрома отмены у пациентов по сравнению с плацебо (ОШ 0,29; 95% ДИ 0,21, 0,42 [p < 0,00001]). Не было статистической разницы в отношении язв во рту между фолиевой кислотой и плацебо (ОШ 0,83; 95% ДИ 0,57, 1,22 [p = 0,35]). Поскольку маркеры активности заболевания в этих испытаниях не соответствовали друг другу, было невозможно решить, снижает ли добавление фолиевой кислоты эффективность метотрексата. Кроме того, мы сравнили высокие дозы фолиевой кислоты (≥25 мг в неделю) и низкие дозы фолиевой кислоты (≤10 мг в неделю) на эффективность метотрексата, не обнаружив статистической разницы (ОШ 2,07; 9).5% ДИ 0,81, 5,30 [p = 0,13]), ни о токсичности метотрексата (ОШ 1,56; 95% ДИ 0,80, 3,04 [p = 0,19]).

Заключение: Добавление фолиевой кислоты может снизить частоту гепатотоксичности и желудочно-кишечных побочных эффектов метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. Это также может уменьшить отказ пациента от лечения метотрексатом. Хотя это имело тенденцию уменьшать язвы во рту, это не имело статистической значимости. Не было обнаружено существенной разницы между высокими дозами фолиевой кислоты и низкими дозами фолиевой кислоты в отношении эффективности или токсичности метотрексата.

Похожие статьи

• Фолиевая кислота и фолиновая кислота для уменьшения побочных эффектов у пациентов, получающих метотрексат при ревматоидном артрите.

  Ши Б., Суинден М.В., Танджонг Гхогому Э., Ортиз З., Катчамарт В., Рейдер Т., Бомбардье С., Уэллс Г.А., Тагвелл П. Ши Б. и др. Cochrane Database Syst Rev. 2013, 31 мая; 2013(5):CD000951. doi: 10.1002/14651858.CD000951.pub2. Кокрановская система базы данных, ред. 2013 г. PMID: 23728635 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Фолиевая кислота и фолиновая кислота для уменьшения побочных эффектов у пациентов, получающих метотрексат при ревматоидном артрите.

  Ши Б., Суинден М.В., Гогому Э.Т., Ортиз З., Катчамарт В., Рейдер Т., Бомбардье С., Уэллс Г.А., Тагвелл П. Ши Б. и др. J Ревматол. 2014 июнь;41(6):1049-60. doi: 10.3899/jrheum.130738. Epub 2014 15 апр. J Ревматол. 2014. PMID: 24737913 Обзор.

• Фолиевая кислота и фолиновая кислота для уменьшения побочных эффектов у пациентов, получающих метотрексат при ревматоидном артрите.

  Ортис З., Ши Б., Суарес Алмазор М., Мохер Д., Уэллс Г., Тагвелл П. Ортис З. и др. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000951. дои: 10.1002/14651858.CD000951. Кокрановская система базы данных, версия 2000. PMID: 10796393 Обновлено. Обзор.

• Статус гомоцистеина и фолиевой кислоты у пациентов с ревматоидным артритом, получавших метотрексат.

  ван Эде А.Е., Лаан Р.Ф., Блом Х.Дж., Бурс Г.Х., Хаагсма С.Дж., Томас К.М., Де Бу Т.М., ван де Путте Л.Б. ван Эде А.Е. и соавт. Ревматология (Оксфорд). 2002 г., июнь; 41 (6): 658–65. doi: 10.1093/ревматология/41.6.658. Ревматология (Оксфорд). 2002. PMID: 12048292 Клиническое испытание.

• Эффективность фолиевой кислоты и фолиновой кислоты в снижении желудочно-кишечной токсичности метотрексата при ревматоидном артрите. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.

  Ортис З., Ши Б., Суарес-Алмазор М.Е., Мохер Д., Уэллс Г.А., Тагвелл П. Ортис З. и др. J Ревматол. 1998 янв; 25 (1): 36-43. J Ревматол. 1998. PMID: 9458200

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Метотрексат как кортикостероид-сберегающий агент при реакциях на проказу: французское многоцентровое ретроспективное исследование.

  Жауме Л., Хау Э., Монсель Г., Маэ А., Бертолотти А., Пети А., Ле Б., Шово М., Дюамель Э., Мезонобе Т., Багот М., Буазиз Дж. Д., Мугари Ф., Камбау Э., Джашиет М.; Группа инфекционных дерматологических и трансмиссивных половых инфекций (GrIDIST). Жауме Л. и др. PLoS Negl Trop Dis. 2023 20 апреля; 17 (4): e0011238. doi: 10.1371/journal.pntd.0011238. Электронная коллекция 2023 апр. PLoS Negl Trop Dis. 2023. PMID: 37079647 Бесплатная статья ЧВК.

• Аспекты питания при ювенильном идиопатическом артрите: от А до Я для диетологов.

  Грамматикопулу М.Г., Гкиурас К., Сырму В., Василаку Т., Симопулу Т., Кациари К.Г., Гулис Д.Г., Богданос Д.П. Грамматикопулу М.Г. и соавт. Дети (Базель). 2023 23 января; 10 (2): 203. doi: 10.3390/дети10020203. Дети (Базель). 2023. PMID: 36832332 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• [Должна ли быть заменена фолиевая кислота и фолиновая кислота при лечении метотрексатом? Если да, то сколько?].

  Крюгер К. Крюгер К. Z Ревматол. 2023 Апрель; 82 (3): 246-247. doi: 10.1007/s00393-023-01322-9. Epub 2023 8 февраля. Z Ревматол. 2023. PMID: 36752838 Немецкий. Аннотация недоступна.

• Отвар Gancao Nourishing-Yin в сочетании с метотрексатом при лечении стареющих мышей CIA: исследование, основанное на протеомном анализе DIA.

  Chen Y, Zhu XW, Lai WF, Liu YP, Xu XF, Liu LM, Chen YJ, Zhang CF, Wang GY, Cheng ZQ, Liu DZ. Чен Ю и др. Чин Мед. 2023 28 января; 18 (1): 9. doi: 10.1186/s13020-023-00709-9. Чин Мед. 2023. PMID: 36709303 Бесплатная статья ЧВК.

• Назначение каскадов: как их обнаружить, предотвратить и правильно использовать.