Фолиевая кислота для профилактики дозировка: Фолиевая кислота: инструкция, цена, аналоги | таблетки Киевский витаминный завод

Фолиевая кислота — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула

Содержание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название вещества Фолиевая кислота
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Фолиевая кислота
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Фолиевая кислота
• Противопоказания
• Побочные действия вещества Фолиевая кислота
• Взаимодействие
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Торговые названия с действующим веществом Фолиевая кислота
• Список БАДов

Структурная формула

Русское название

Фолиевая кислота

Английское название

Folic acid

Латинское название вещества Фолиевая кислота

Acidum folicum (род. Acidi folici)

Химическое название

N-[4-[[(2-Амино-1,4-дигидро-4-оксо-6-птеридинил)метил]амино]бензоил]-L-глутаминовая кислота (и в виде натриевой соли)

Брутто формула

C₁₉H₁₉N₇O₆

Фармакологическая группа вещества Фолиевая кислота

Витамины и витаминоподобные средства

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

• D59.2 Медикаментозная неаутоиммунная гемолитическая анемия
• E53.8.0* Недостаточность витамина Bc
• D72. 8.0* Лейкопения
• A18.3 Туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов
• K52 Другие неинфекционные гастроэнтериты и колиты
• K90.1 Тропическая спру
• D52 Фолиеводефицитная анемия
• K90. 0 Целиакия
• O25 Недостаточность питания при беременности
• D59.0 Медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия

Код CAS

59-30-3

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие —

восполняющее дефицит фолиевой кислоты, гемопоэтическое.

Характеристика

Желтый или желтовато-оранжевый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, легко растворим в щелочах. Гигроскопичен. Разлагается на свету.

Фармакология

В организме преобразуется в тетрагидрофолиевую кислоту, необходимую для созревания мегалобластов и их трансформации в нормобласты. При ее дефиците развивается мегалобластный тип кроветворения. Занимает важное место в обмене пуринов и пиримидинов, синтезе нуклеиновых кислот, метаболизме аминокислот (глицина, метионина и гистидина). После приема внутрь фолиевая кислота, соединяясь в желудке с внутренним фактором Кастла (специфическим гликопротеином), всасывается в верхнем отделе двенадцатиперстной кишки. Почти полностью связывается с белками плазмы. Подвергается активированию в печени под воздействием фермента дигидрофолатредуктазы, превращаясь в тетрагидрофолиевую кислоту. max»>C_max в крови достигается через 30–60 мин. Экскретируется почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов.

Применение вещества Фолиевая кислота

Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты; тропическая и нетропическая спру, лекарственная и радиационная анемия и лейкопения, хронический гастроэнтерит, туберкулез кишечника, недостаточность фолиевой кислоты, в т.ч. при неполноценном питании, беременности, в младенческом и детском возрасте.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия вещества Фолиевая кислота

Аллергические реакции: бронхоспазм, эритема, лихорадка, кожные высыпания.

Взаимодействие

Совместное использование с анальгетиками, противосудорожными препаратами, антацидами, колестирамином, сульфаниламидами, антибиотиками, цитостатиками снижает эффект.

Способ применения и дозы

Внутрь. С лечебной целью, взрослым — до 5 мг 1 раз в сутки, детям — в меньших дозах. Курс лечения 20–30 дней. Для профилактики дефицита фолиевой кислоты в организме — 20–50 мкг/сут., при беременности — по 400 мкг/сут.

Меры предосторожности

Фолиевую кислоту не применяют для лечения B₁₂-дефицитной (пернициозной), нормоцитарной и апластической анемии. При пернициозной анемии фолиевая кислота, улучшая гематологические показатели, маскирует неврологические проявления. Пока не исключена пернициозная анемия, назначение фолиевой кислоты в дозах, превышающих 0,1 мг/сут, не рекомендуется.

Торговые названия с действующим веществом Фолиевая кислота

Сбросить фильтры

Лек. форма Все лек. формы субстанция субстанция-порошок таблетки таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Дозировка Все дозировки 1 мг 400 мкг 5 мг Без дозировки

Производитель Все производители Борисовский завод медицинских препаратов ОАО (ОАО «БЗМП») Валента Фармацевтика АО (АО «Валента Фарм») Валента Фармацевтика ОАО Валента Фармацевтика ПАО (ПАО «Валента Фарм») ДСМ Нутришнл Продактс Лтд. ДжейДжиЭл Белград-Сопот ООО Марбиофарм ОАО Обновление ПФК АО Озон ООО Озон Фарм ООО Реплек Фарм ООО Скопье Реплекфарм АО Технолог ЗАО Хэбэй Цзихэн (Груп) Фармасьютикал Ко.

Ядран Галенский Лабораторий

Список БАДов

Применение фолиевой кислоты в процессе прегравидарной подготовки и во время беременности

Несмотря на то что охрана здоровья беременной и ее будущего ребенка является одной из приоритетных задач современной медицины, такие осложнения беременности, как преэклампсия, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды сохраняют высокую актуальность ввиду своей распространенности, риска неблагоприятных исходов для здоровья женщины и перинатальных потерь [1, 2]. Младенческая смертность и заболеваемость детей, в свою очередь, обусловливаются не только недоношенностью и/или задержкой развития плода в результате нарушения функций фетоплацентарного комплекса, но и пороками развития, которые наблюдаются у 3—5% новорожденных и занимают, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 20% в структуре заболеваемости и инвалидности, 15—20% в структуре перинатальной смертности [3, 4]. Пороки развития новорожденных — это не только трагедия семьи, но и значительная социальная проблема, существенно обременяющая государство, поэтому предотвращение их возникновения является важной медико-социальной задачей [5].

Исследования причин формирования пороков позволили предположить значимую роль нутриентного статуса в их формировании и обозначить обеспечение организма матери всеми необходимыми витаминами, витаминоподобными веществами и минералами, как важнейшим фактором, способствующим физиологическому течению беременности и нормальному развитию плода [6, 7]. В последние годы особое внимание уделяется дефициту фолатов, как одной из ведущих причин развития различных аномалий, в первую очередь — дефектов нервной трубки (ДНТ).

Производные фолиевой кислоты — фолаты [8] приобрели свое название от латинского «folia» — «лист», так как были впервые получены из листьев шпината. Редуцированная форма гидратированной фолиевой кислоты, тетрагидрофолат (ТГФ), может прикреплять в 5-м и/или в 10-м положении метильные, метиниловые, форминовые и формининовые группы, образуя метаболиты с разной степенью биологической активности и разным предназначением. В крови 80% фолатов циркулируют в виде метилтетрагидрофолата (МТГФ), в краткосрочной регуляции гомеостаза фолатов важную роль играет энтерогепатическая циркуляция, поддерживающая их уровень между приемами пищи.

Запас неметилированных полиглутаматов в печени и периферических тканях обеспечивает долговременное поддержание уровня фолатов в крови, а эффективная реабсорбция фолатов в почках включается в гомеостаз фолатов в случаях острой необходимости. Так, организм предохраняется от фолатного дефицита.

Действительно, фолаты крайне необходимы организму для осуществления жизненно важных функций, а именно репликации, репарации и эпигенетической регуляции (метилирования) ДНК, что особенно значимо для активно растущих тканей, в том числе, процессов кроветворения, формирования ткани плаценты и новых кровеносных сосудов в матке [9]. Фолаты участвуют в обмене пуринов, гомоцистеина, холина, гистидина, осуществляют синтез аминокислот, нуклеиновых кислот, пиримидинов, эссенциальных фосфолипидов, нейротрансмиттеров (серотонин, мелатонин, адреналин, дофамин), а также клеточных рецепторов.

Тетрагидрофолат переносит гидроксиметильные, формильные группы и углеводородные радикалы в процессе обмена гомоцистеина, гистидина, триптофана и серина, синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, биосинтеза ДНК [10, 11]. Генетически обусловленная недостаточность дигидрофолатредуктазы (ДГФР), регенерирующей дигидратированный фолат в ТГФ, повышает онкологический риск, нарушая клеточный рост и репродукцию [12].

Реметилирование гомоцистеина в метионин сопровождается восстановлением ТГФ из метильной формы при участии витамина В12, дефицит которого приводит к функциональной недостаточности фолатного цикла: извлечение ТГФ из МТГФ становится невозможным, и при повышенном уровне МТГФ происходит накопление гомоцистеина. Еще одной причиной фолатной недостаточности с исходом в гипергомоцистеинемию является низкая активность метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), осуществляющей конверсию 5`10`-метилентетрагидрофолатов в 5-МТГ.— поставщик метильных групп в обмене гомоцистеин/метионин. При полиморфизме генов

MTHFR активность МТГФР снижается, уменьшается образование 5-МТГФ и метильной группы 5-МТГФ не хватает для достаточной трансформации гомоцистеина в метионин. Степень снижения активности варьирует в зависимости от генотипа. Так, полиморфизм MTHFR 677ТТ (гомозиготный генотип) редуцирует активность МТГФР на 70%, что приводит к гипергомоцистеинемии.

Способность организма запасать фолаты и включать при необходимости механизм почечной реабсорбции предотвращает развитие значимого дефицита фолатов даже у генетически предрасположенных лиц. Но сочетанное действие генетических и средовых факторов может иметь неблагоприятные последствия, условно объединяемые в три группы: онкологический риск, обусловленный недостаточностью ДГФР и других энзимов фолатного цикла [13], гипергомоцистеинемия, связанная с недостаточностью МТГФР [14], и нарушения клеточного развития, обусловленные недостатком фолатов.

Предрасположенность к фолатному дефициту наиболее актуальна для беременных, имеющих повышенную, но не всегда обеспечиваемую потребность в фолатах ввиду гастроинтестинальных нарушений (редко) или алиментарного дефицита (часто). Недостаточное потребление фолиевой кислоты во время беременности несет риск гипергомоцистеинемии даже при гетерозиготных генотипах полиморфизма MTHFR. Однако и у генетически здоровой женщины при малом поступлении фолиевой кислоты запаса фолатов может не хватить на растущие нужды плода, и это отразится не только на течении беременности, но и напрямую подействует на плод.

Беременная женщина является единственным источником нутриентов для плода, поэтому рациональное питание определяет не только ее собственное здоровье, но и здоровье ее будущего ребенка, о котором надо заботиться заблаговременно, пользуясь способностью организма запасать жизненно необходимые вещества, в том числе фолаты, создавать их стратегический резерв в печени и периферических тканях. Проблема состоит лишь в том, что наладить такое рациональное здоровое питание в современных условиях практически невозможно.

Фолаты содержатся в листовых овощах, зеленом горошке, цитрусовых, хлебе и крупах, печени животных, пищевых дрожжах, сыре, твороге, но биодоступность их низка, а обычные условия приготовления пищи, опирающиеся на термическую обработку, ведут к разрушению 90% фолиевой кислоты. Типичная «западная диета» с высоким содержанием мяса, бобовых и картофеля, низким потреблением фруктов связана с пониженными уровнями фолатов, витамина В6, витамина В12. Фолатная недостаточность усугубляется приемом гормональных контрацептивов [15], гепатотоксичных антибиотиков и алкоголя. Крупные исследования, включившие десятки тысяч человек, продемонстрировали, что большинство взрослых людей потребляют меньше установленных норм фолатов. Исследование нутриентного статуса детей и подростков нескольких стран Европы и Америки выявило уровень фолатов в плазме крови ниже рекомендуемого у 96,3% обследованных [16].

Проявления фолатного дефицита далеко не всегда очевидны, но от этого не менее опасны. Недостаток активных фолатов влечет за собой замедление роста клеток, и у взрослых людей дефицит фолиевой кислоты наносит наибольший ущерб быстро обновляющимся клеточным популяциям, в первую очередь тканям костного мозга [17]. Следствием глубокого гиповитаминоза B9 становится мегалобластная анемия, замедление развития лейкоцитарного роста и обновления популяции лимфоцитов снижает сопротивляемость инфекциям и нарушает иммунный ответ [18]. Мегалобластная анемия встречается редко, но дефицит фолиевой кислоты, наравне с недостатком витаминов В12, В6 и С, может стать причиной железодефицитной анемии в результате снижения усвоения железа.

Менее значительная недостаточность фолиевой кислоты, не манифестируя себя анемией, может проявляться симптомами психических нарушений: умеренной депрессией, раздражительностью, расстройствами сна и когнитивной дисфункцией, что объясняется способностью фолатов взаимодействовать с норадренергическими (α1 и α2) и серотонинергическими рецепторами (5-hydroxytryptamine — 5-HT1A и 5-HT2A/2C). Дефицит фолиевой кислоты связан также с субклиническими нарушениями углеводного и жирового обмена, усталостью и дезадаптацией — неспособностью переносить физические и умственные нагрузки.

Гипергомоцистеинемия имеет самостоятельное значение в развитии ряда патологических состояний и болезней, а также нескольких, выходящих за рамки недостаточного потребления фолиевой кислоты, состояний, среди которых наблюдаются низкая активность МТГФР у лиц с полиморфизмом генотипа MTHFR (обычно у 677ТТ), низкая активность цистатион-β-синтазы (результат дефицита витамина В6), дефицит витамина В12. Повышение уровня гомоцистеина значимо в патогенезе атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, венозного тромбоза, нейродегенеративных заболеваний, остеопоротических переломов [19, 20]. Эндотелиальная дисфункция, возникающая при гипергомоцистеинемии, является фактором патогенеза осложнений беременности, зависящих от микроциркуляции, начиная с самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности и заканчивая преэклампсией, преждевременной отслойкой плаценты и антенатальной гибелью плода [21, 22].

Получены многочисленные доказательства более высокой распространенности гомозиготных и гетерозиготных генотипов MTHFR среди женщин с осложненной беременностью. Генотипы MTHFR 677ТТ и 1298АС ассоциированы с повышенным риском самопроизвольного аборта: относительный риск (ОР) для генотипа 677ТТ по сравнению с таковым СС/ТТ — 5,0, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,2—20,9; ОР для генотипа 1298АС по сравнению с генотипом АА — 5,5, 95% ДИ: 1,1—26,6 [23]. Обсуждается связь полиморфизма генов MTHFR с риском развития преждевременных родов. Нарушения фолатного обмена отражаются и на здоровье детей: полиморфизм гена MTHFR у матери в 2 раза повышает риск развития аутизма [24], а полиморфизм гена, кодирующего ДГФР, DHFR (гомозиготный генотип DHFR 19bpdel) — риск развития у ребенка односторонней ретинобластомы (отношение шансов, ОШ — 3,78; 95% ДИ: 1,89—7,55) [25]. Примечательно, что избыточное, превышающее суточную потребность, потребление фолиевой кислоты женщиной, носительницей генотипа DHFR 19bpdel, увеличивает онкологический риск даже при нормальном генотипе ребенка.

Негативные последствия дефицита и нарушений обмена фолатов включают и врожденные пороки развития плода: дефекты нервной трубки (анэнцефалия, мозговая грыжа, spina bifida) [26], аномалии мочеполового тракта, врожденные пороки сердца, челюстно-лицевой области («волчья пасть») [27]. Низкое потребление фолиевой кислоты с пищей соответствует 4-кратному увеличению риска дефектов конечностей (ОШ — 3,9, 95% ДИ: 1,08—13,78). Разные варианты нарушений фолатного цикла могут приводить к формированию пороков развития, но, по-видимому, дефицит фолиевой кислоты здесь более значим, чем недостаточность МТГФР. Вероятность токсического влияния гипергомоцистеинемии на плод не исключена [28], но в эксперименте инъекции гомоцистеина беременным мышам или введение его в культуру крысиных эмбрионов не оказывали ни эмбриотоксического, ни тератогенного эффекта, в том числе не вызывали ДНТ [29]. В процессе поиска причин известного тератогенного действия вальпроевой кислоты группа исследователей обнаружила, что вальпроат повышает экспрессию МТГФР [30] и в эксперименте на линии мышей с низкой активностью фермента увеличивает частоту ДНТ. Высокая экспрессия МТГФР, таким образом, оказывается не менее вредна, чем ее недостаточная активность. Этот феномен можно объяснить с позиций множественности эффектов эндогенных фолатов. Неметилированные фолаты необходимы для синтеза тимидина и пурина, а МТГФР конвертирует их в 5-МТГФ, используемый для метилирования гомоцистеина в метионин [31]. Избыточная активность МТГФР нарушает баланс метилированных и неметилированных фолатов, что наносит ущерб синтезу тимидина и пурина и не позволяет обеспечить адекватный уровень нуклеотидов для синтеза ДНК. Недостаточная активность фермента препятствует восстановлению ТГФ из 5-МТГФ вследствие нехватки последнего и также создает дефицит неметилированных фолатов для участия в синтезе ДНК. При всей сложности взаимодействий участников фолатного цикла бесспорным на сегодняшний день можно считать тот факт, что недостаточное поступление фолиевой кислоты — субстрата для синтеза эндогенных фолатов, приводит к нарушению синтеза ДНК и формирует пороки развития вне зависимости от полиморфизма генотипа MTHFR. Роль гипергомоцистеинемии в развитии ДНТ является предметом дискусий, а любое существенное изменение активности МТГФР и смещение соотношения метилированных и неметилированных фолатов может повлечь за собой нарушение синтеза ДНК даже при нормальном поступлении фолиевой кислоты.

Значение фолатов в нормальном течении беременности и развитии плода и роль фолатного дефицита в формировании материнской и детской заболеваемости и смертности определяют необходимость создания оптимального фолатного статуса на этапе прегравидарной подготовки и продолжения дотации фолиевой кислоты во время беременности [32]. Однако внедрение программ повышения уровня фолатов в период зачатия с помощью пропаганды здорового питания или обогащения пищевых продуктов не дало ожидаемого результата в снижении частоты ДНТ [33]. Дотация фолиевой кислоты в виде лекарственных препаратов, напротив, оказалась эффективным методом снижения риска ДНТ [34] и других аномалий развития плода [35]. В Северной Европе и Скандинавии увеличение потребления женщинами синтетической фолиевой кислоты на этапе прегравидарной подготовки привело к снижению частоты ДНТ на 16% [36]. Данные Национального Итальянского института здоровья подтверждают, что прием 400 мкг/сут фолиевой кислоты до беременности и во время нее уменьшает частоту аномалий эмбриогенеза мозга, сердца, мочевыделительной системы, образования расщелины верхнего неба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий и омфалоцеле — пупочной грыжи [37]. Добавки фолиевой кислоты сокращают риск развития синдрома Дауна [38, 39], врожденных пороков сердца, челюстно-лицевых дефектов [40]. Экспериментальные исследования [41] свидетельствуют о свойствах фолиевой кислоты предотвращать развитие врожденных пороков у мышей с моделью сахарного диабета. Ряд исследований [42] показал, что дополнительный прием фолиевой кислоты благоприятно влияет на течение беременности и весоростовые показатели плода. У пациенток с полиморфизмом генотипа MTHFR назначение препаратов фолиевой кислоты вместе с витаминами В6 и В12 снижает уровень гомоцистеина и предотвращает развитие осложнений, связанных с гипергомоцистеинемией [43].

Важным фактором эффективности и безопасности приема фолиевой кислоты является ее дозирование. Согласно нормам, установленным немецким обществом по вопросам питания, оптимальное потребление для беременных женщин составляет 600 мкг эквивалентов фолатов в сутки. Подчеркивается необходимость дополнительного приема фолиевой кислоты, не считая фолатов, получаемых с продуктами питания, минимально в дозе 400 мкг/сут для всех беременных. Данные рекомендации согласуются с мнением других европейских и американских специалистов. Совместный анализ результатов дотации фолиевой кислоты, проведенный немецкими, швейцарскими и австрийскими специалистами, подтвердил, что минимально эффективной дозой является суточная доза 400 мкг [44]. Верхний порог дозы фолиевой кислоты с целью профилактики не должен достигать 1000 мкг/сут. Применение высоких доз витамина (от 1000 до 5000 мкг/сут) имеет такой же результат снижение риска ДНТ на 50—80%, как и прием 400—800 мкг/сут [45]. Но избыток фолиевой кислоты, в том числе при генетически обусловленной недостаточной активности ферментов фолатного цикла, может иметь негативные последствия, блокируя действие и создавая дисбаланс разных форм фолатов, нарушая стабильность ДНК и приводя к нежелательным исходам так же, как и фолатный дефицит [32]. Здоровье детей женщин, имевших повышенные уровни фолатов вследствие приема высоких доз фолиевой кислоты, может пострадать из-за развития ожирения [46], как и от редких, но опасных осложнений избыточного потребления фолатов при наличии полиморфизма генотипа DHFR [12]. Таким образом, эффективной и безопасной профилактической суточной дозой фолиевой кислоты является доза в пределах 400—800 мкг, и начинать ее принимать надо на этапе подготовки к беременности. Повышение дозы до лечебного уровня 1000—5000 мг обосновано только при наличии подтвержденной генетической предрасположенности к нарушению фолатного цикла в связи с выраженной недостаточностью МТГФР.

Женщины, не принимавшие фолиевую кислоту до зачатия, попадают в зону риска развития ДНТ, поскольку формирование нервной трубки завершается к 28-му дню внутриутробного развития, и даже раннее начало приема фолиевой кислоты по факту задержки менструации не позволяет надеяться при исходном дефиците фолатов на достижение их оптимального уровня в столь ограниченные сроки. Преодоление этой проблемы возможно разными способами. Например, оригинальный подход американских исследователей [47] предлагает использование 7,5 мг фолата (6L-5-МТГФ) каждые 24 ч (всего 5 доз) с последующим переходом на прием 800 мкг в течение 2 нед и дальнейшим приемом стандартных витаминно-минеральных комплексов, содержащих 800 мкг фолиевой кислоты. Данный метод успешно апробировался только при подтвержденном снижении фолатов в плазме крови менее 25 нмоль/л. Не имея сведений о гомозиготном полиморфизме MTHFR и/или возможности определить уровень 5-МТГФ, следует держаться в пределах рекомендованного диапазона профилактических доз. Однако этот диапазон относительно широк, и вопрос о том, какая доза фолиевой кислоты является наиболее адекватной, то и дело возникает в клинической практике. Несомненно, при длительном приеме фолиевой кислоты вне беременности ее дефицит маловероятен. Но, при первичном назначении витаминов беременной женщине, надо помнить, что ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты доводит исходно низкий уровень 5-МТГФ до оптимального значения в течение длительного времени, в среднем около 14 нед, а в некоторых случаях так и не позволяет выйти на нормальную концентрацию фолата в эритроцитах крови [48]. Во время беременности это недопустимо. Прием 800 мкг фолиевой кислоты повышает уровень фолатов плазмы на 67% больше по сравнению с этим уровнем при назначении дозы 400 мкг [49] и восстанавливает оптимальную концентрацию 5-МТГФ в эритроцитах, в среднем за 4 нед, следовательно, такая доза гораздо более приемлема. Исследования фармакодинамики фолиевой кислоты позволили немецким и швейцарским исследователям [48] вынести на рассмотрение медицинского сообщества вопрос о необходимости увеличения профилактической дотации фолиевой кислоты беременным женщинам до 800 мкг.

Фолаты активно применяются как монопрепараты, в составе витаминных комплексов и даже оральных контрацептивов [50] в двух формах. Синтетическая фолиевая кислота, проверенный способ дотации фолатов, попадая в организм, подвергается серии ферментных реакций, в результате которых образуются как депо-формы, так и активные формы. Прием синтетической фолиевой кислоты имеет прямую связь с повышением уровня фолатов в плазме крови и эритроцитах и обратную — с уровнем гомоцистеина [51]. Основные исследования эффективности и безопасности были проведены именно на синтетической фолиевой кислоте, ее токсические эффекты не описаны. В 90-е годы ХХ века была запатентована еще одна форма витамина B9 — левомефолат (левовращающий изомер 5-МТГФ, L-метилфолат) кальция. Кальциевое соединение 5-МТГФ обеспечивает достаточное и независимое от полиморфизма генов, кодирующих активность МТГФР, присутствие фолатов в тканях. Левомефолат не нуждается в ферментных преобразованиях, и преимущество его состоит в возможности компенсации дефицита МТГФР у женщин, имеющих полиморфизмы гена MTHFR [52]. Но представления об эффективности и безопасности левомефолата опираются только на данные по фолиевой кислоте, что методически не вполне корректно. До получения дополнительных сведений, применение левомефолата в составе витаминных комплексов и контрацептивов более обосновано у женщин с подтвержденной недостаточностью МТГФР. В настоящее время европейские эксперты рекомендуют на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности прием синтетической фолиевой кислоты [44], а FDA напоминает, что левомефолат кальция и фолиевая кислота не являются эквивалентными веществами, и обязывает производителей указывать, какой именно фолат содержит биодобавка или лекарственный препарат. В Европе было проведено рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором сравнили влияние применения метилфолата ([6S]-5-метилтетрагидрофолата) и фолиевой кислоты на концентрацию фолатов в плазме и эритроцитах в течение 24 недель у женщин детородного возраста (18—49 лет). [68]

Женщины (n = 104) были отобраны и случайным образом разделены на группы:

1. Получавшие фолиевую кислоту 100мг/день (31 женщина)

2. Получавшие метилфолат (MTHF) в дозировке 113 мг/день (38 женщин)

3. Получавшие плацебо (28 женщин).

Данные исследования свидетельствуют о том, что метилфолат (MTHF) и фолиевая кислота увеличивают концентрацию фолатов в крови на аналогичном уровне (см. таблицу).

Результаты исследования

Фолиевая кислота при применении до и во время беременности доказанно снижает риск развития дефектов нервной трубки (ДНТ). Данные о том, снижает ли MTHF (метилфолат) риск развития ДНТ отсутствуют.

Адекватное возмещение дефицита фолиевой кислоты с учетом всех особенностей метаболизма фолатов не гарантирует полного предотвращения ДНТ. Причиной тому служит многофакторная природа заболевания [53], а также включение в механизм формирования пороков развития плода большого числа витаминов, микро- и макроэлементов. То же самое можно сказать о нутриентной подоплеке осложнений беременности.

Метаболизм фолатов и процессы метилирования ДНК в равной степени нарушаются при дефиците каждого из витаминов В6, В9 или В12, следовательно, уровень любого из витаминов группы В перед зачатием важен для генетического здоровья и профилактики дисморфизма нервной системы плода во время беременности. Недостаток витамина В12 у беременных увеличивает риск развития врожденных дефектов плода, прежде всего ДНТ [54—56], а также пороков сердечно-сосудистой системы [57, 58]. Уровень витамина В6 в верхней половине диапазона нормы дает более высокие шансы забеременеть (ОШ — 1,4; 95% ДИ: 1,1—1,9) и меньше шансов потерять беременность (ОШ — 0,7; 95% ДИ: 0,4—1,1) по сравнению с низкой нормальной концентрацией витамина В6 [59]. Взаимосвязь уровня пиридоксина и риска осложнений беременности не удивительна: витамин В6 выступает в роли кофактора фермента цистатион-β-синтазы, участвующей в обмене гомоцистеина и ликвидирующей его избыток.

Комплекс витаминов группы В необходимо дополнять другими витаминами и минералами. Формирование расщелин верхнего неба и губы в 2 раза чаще встречается при низком потреблении рибофлавина, магния, кальция, витамина В12 и цинка [60]. Пороки сердца возникают при низком потреблении рибофлавина и никотинамида и высоком содержании насыщенных жиров в пище [61]. Известна роль ретиноевой кислоты в развитии сердца и сосудов, и ее дефицит, как и избыток негативно отражается на кардиоваскулярной системе [62], а гиповитаминоз витамина, А в эксперименте ассоциируется с мальформацией гортани [63].

Применение поливитаминных добавок в комплексе с минералами эффективнее, чем одна фолиевая кислота снижает риск рождения детей с пороками развития. В одном из многочисленных исследований показано, что комплекс витаминов группы В (фолиевая кислота, витамины В1, В2, В6 и В12), витамин Е и минералы (кальций, железо, магний и цинк) редуцировали риск врожденной диафрагмальной грыжи [64]. Употребление витаминов-антиоксидантов (витамины С и Е) способствовало снижению частоты ДНТ у детей женщин, больных сахарным диабетом [65]. В исследовании случай—контроль прием витаминно-минеральных комплексов беременными женщинами полностью нивелировал риск развития тетрады Фалло и диспозиции крупных сосудов у детей [66].

Использование поливитаминных комплексов в большей степени, чем прием только фолиевой кислоты, снижает риск осложнений беременности, что закономерно, если учесть роль ряда витаминов, особенно комплекса В и антиоксидантов (аскорбиновая кислота и токоферол), в профилактике преэклампсии [67]. Дотация фолиевой кислоты в сравнительном исследовании течения 280 197 одноплодных беременностей уменьшала риск возникновения преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты на 19%, а применение комплекса витаминов с фолиевой кислотой — на 28% [68].

Абсолютно необходимым фактором нормального течения беременности является достаточный уровень магния [69, 70], обеспечивающий работу нервной ткани, в том числе, вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы [71], и представляющий важный компонент образования, накопления и утилизации энергии [72]. При этом распространенность магниевого дефицита велика, и особенно в развитых странах [73]. Высокое содержание магния в продуктах питания отнюдь не является залогом его поступления в организм, поскольку этот макроэлемент хорошо усваивается только из свежих овощей, фруктов, зелени и орехов, а при обработке и заготовке продуктов, несмотря на сохранение его высокой концентрации, процент усвоения магния значительно падает [70]. Результатом дефицита магния становятся нарушения сердечного ритма, патологические изменения в свертывающей системе крови, нарушения жирового и углеводного обмена, психовегетативные расстройства, снижение иммунитета, повышение риска бронхоспастических состояний, остеопороза, образования оксалатных камней в почках [74]. Во время беременности суточная потребность в магнии возрастает в 2—3 раза, что может приводить к развитию клинически выраженного дефицита макроэлемента. Среди его симптомов слабость, повышенная утомляемость и другие проявления астении, тревожность, бессонница, ночные судороги в икроножных мышцах. Недостаток магния в организме женщины приводит к повышению тонуса миометрия, угрозе прерывания беременности, повышает риск преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода. На фоне гипомагниемии ускоряется процесс кальцификации плаценты. При дефиците магния у беременных могут развиваться нарушения метаболизма глюкозы, сосудистые расстройства, нарушения электролитного обмена [75].

Такое частое осложнение беременности как анемия, в подавляющем большинстве случаев связано с дефицитом железа. При анемии беременных повышается риск задержки развития плода, аномальной плацентации и других осложнений. Поэтому дотация железа в дозе 60 мг, согласно рекомендациям ВОЗ, является необходимой профилактической мерой, и наиболее оправданным способом приема железа следует признать его совместное применение с фолиевой кислотой и витамином В12, т. е. в составе витаминно-минерального комплекса.

Таким образом, применение комплексных средств, содержащих необходимые для нормального течения беременности витамины и минералы, является оптимальным решением задачи сохранения здоровья матерей и рождения здоровых детей.

Лекарственный препарат, витаминно-минеральный комплекс Витрум Пренатал Форте проверен в клинических исследованиях на предмет высокой эффективности и безопасности для беременных женщин. В составе препарата присутствуют достаточные количества витаминов группы В, в том числе фолиевой кислоты, витамина С, Е, йода, магния, железа и др. (13 витаминов и 10 минералов), соответствующих физиологической потребности беременных. Огромная доказательная база пользы витаминов позволяет не ставить вопрос о том, назначать или не назначать женщине, планирующей и вынашивающей беременность, хорошо изученные лекарственные комплексы. Это является нормой ведения пациенток во многих странах мира, в том числе таких обладающих развитой медицинской помощью, как Германия, Франция, Швейцария и др.

Россию нельзя отнести к странам с благополучным микронутриентным статусом среди населения. Лаборатория обмена витаминов и минеральных веществ Института питания РАН сообщает о широком распространении дефицита витаминов среди беременных во всех регионах нашей страны. Дефицит витаминов группы В выявляется у 20—100% обследованных, аскорбиновой кислоты — у 13—50%, каротиноидов — у 25—94%, очень распространены дефициты железа, йода, кальция, цинка, хрома, фолиевой кислоты, биотина, витаминов А, D, В1, В6 [76, 77]. 

Высокая распространенность гиповитаминозов и гипоэлементозов и их роль в формировании осложнений беременности и пороков развития плода диктуют необходимость назначения витаминно-минеральных комплексов на этапе прегравидарной подготовки и в течение беременности всем женщинам. Лекарственные комплексы, сбалансированные по составу и проверенные в клинических испытаниях (Витрум Пренатал Форте), являются оптимальным вариантом выбора для назначения беременным женщинам.

сколько принимать и можно ли детям

Фолиевая кислота – это один из важных витаминов, который принимает участие во многих процессах в организме человека. В частности, фолиевая кислота ответственна за нормальный рост клеток, а также обеспечивает целостность структуры ДНК. Это вещество участвует в процессе кроветворения, способствует повышению иммунитета и благоприятно сказывается на работе нервной системы.

Фолиевая кислота вырабатывается в организме человека, но в недостаточном количестве. Поэтому данный витамин должен поступать с пищей или специальными пищевыми добавками. 

Содержание:

• Дозировка

• Правила приема

• Сколько длится курс

• Сколько таблеток принимать ежедневно

• Взаимодействие с другими средствами

• Фолиевая кислота и витамин Е

• Возможен ли прием препарата без назначения

• Применение у детей

• Зачем витамин женщинам

• Зачем витамин мужчинам

Дозировка

Взрослому человеку с профилактической целью достаточно принимать 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно. Такая же доза требуется подросткам в период активного роста с целью предотвратить развитие анемии и отставания в физическом развитии. 

Резко повышается потребность в фолиевой кислоте женщин, планирующих беременность. За полгода до предполагаемого наступления зачатия им следует начать принимать по 1 мг вещества ежедневно. Это поспособствует правильному формированию нервной системы малыша и поможет избежать развития врожденных пороков. 

Правила приема

Фолиевая кислота выпускается фармкомпаниями в виде таблеток: в чистом виде или в составе витаминных комплексов. Принимать препарат следует после завтрака, запив водой. Пить фолиевую кислоту натощак врачи не рекомендуют по причине раздражающих свойств, которые она оказывает на слизистую желудка. Во время еды этот препарат тоже лучше не пить, так как витамин может просто не усвоиться – он образует нерастворимое соединение с цинком. 

Сколько длится курс

Обычно в целях профилактики врачи назначают прием витаминов в течение 30 дней. Однако курс приема фолиевой кислоты может быть увеличен в зависимости от ситуации. Например, этот витамин женщина должна принимать не только на этапе планирования ребенка, но и на протяжении всей беременности. 

Сколько таблеток принимать ежедневно

Сегодня фолиевая кислота чаще всего выпускается в дозировке 1 мг. В лечебных целях специалисты советуют принимать 1-2 таблетки в день. Беременные пьют по 1 таблетке ежедневно.

Встречаются таблетки и с профилактической дозировкой (400 мкг). Эту форму выпуска удобней выбрать для лечения детей, в том числе младенцев.

Взаимодействие с другими средствами

Несмотря на то, что фолиевая кислота является витамином, перед началом приема стоит учесть ее совместимость с другими препаратами, используемыми пациентом. Так, например, ряд лекарственных средств снижает интенсивность всасывания фолиевой кислоты в кишечнике:

Некоторые мочегонные средства, например, Триамтерен также способны снижать выраженность эффекта фолиевой кислоты, что следует учитывать при их возможном совместном использовании.  

Фолиевая кислота и витамин Е

Два этих витамина при совместном использовании дополняют друг друга. Врачи-гинекологи часто советуют их совместный прием всем, кто планирует рождение ребенка. Если фолиевая кислота отвечает за профилактику врожденных аномалий плода, то витамин Е повышает фертильность и снижает угрозу выкидыша на небольших сроках. 

Кроме того, при совместном употреблении эти витамины способствуют укреплению иммунитета будущей матери, увеличению ее работоспособности. Витамин Е и фолиевая кислота уже входят в нужных дозировках в специальные витаминные комплексы для беременных. 

Возможен ли прием препарата без назначения

Фолиевая кислота и витаминные комплексы, содержащие ее, продаются в аптеке без рецепта. Количество препарата, нужное конкретному человеку при нехватке фолиевой кислоты, рассчитывается индивидуально исходя из нескольких показателей: пола, возраста, общего состояния организма. Поэтому для того, чтобы подобрать лечебную дозировку, стоит обратиться к врачу.  

Кроме того, препарат имеет некоторые противопоказания: повышенная чувствительность к фолиевой кислоте, онкологические заболевания, недостаток витамина В12. При наличии у человека подобных состояний от употребления фолатов следует вовсе отказаться. 

Применение у детей

Грудным детям обычно не требуется дополнительный прием витаминов, так как все необходимые вещества малыш получает с грудным молоком. Но в некоторых случаях, например, недоношенным детям врачи-педиатры могут назначить прием фолиевой кислоты. Суточная доза для грудничков составляет всего 25 мкг. 

Школьникам фолиевая кислота необходима для того, чтобы справиться с повышенными интеллектуальными и эмоциональными нагрузками. В переходном возрасте дополнительный прием витамина способствует установлению гормонального баланса, а также помогает справиться с проблемами на коже, нередко сопровождающими период взросления. Оптимальной дозой фолиевой кислоты для детей до 10 лет является 100 мкг в день, для подростков – 200 мкг.  

Зачем витамин женщинам

На женский организм профилактический прием фолиевой кислоты сказывается особенно благотворно. Витамин нормализует гормональный фон, способствует улучшению состояния волос и кожи, облегчает симптоматику климакса.

Зачем витамин мужчинам

При недостатке в мужском организме фолиевой кислоты повышается риск формирования сперматозоидов с различными аномалиями. Таким образом, прием этого витамина увеличивает фертильность мужчины и благоприятно сказывается на его будущем потомстве.

Итак, важность профилактического приема фолиевой кислоты не стоит недооценивать. Для того, чтобы подобрать оптимальную дозу препарата и определить продолжительность терапии, нужно обратиться к специалисту.

все точки над «i» » Акушерство и Гинекология

Доказательные исследования многократно подтвердили эффективность использования препаратов фолиевой кислоты (ФК), особенно в сочетании с другими витаминами, для профилактики патологии беременности и пороков развития (ПР) плода. Определение дозы ФК, действительно эффективной для всей популяции беременных – актуальнейший вопрос практического акушерства. Представленный в настоящей работе систематизированный анализ результатов клинико-эпидемиологических и доказательных исследований показывает, что доза ФК, минимально эффективная для профилактики ПР и патологии беременности, составляет 400 мкг/сут. Оптимальная доза, покрывающая потребность всей популяции беременных, составляет 800 мкг/сут (но не более 1000 мкг/сут). С точки зрения профилактики ПР наиболее приемлемым является употребление ФК за 2–3 месяца до зачатия в комбинации с другими эссенциальными микронутриентами.

Дозозависимость защитного эффекта фолиевой кислоты (ФК) в предгравидарный период и во время беременности – актуальный вопрос современного акушерства. Многочисленные клинические исследования, рандомизированные испытания и метаанализы указывают на эффективность приема препаратов ФК, особенно в составе поливитаминного комплекса элевит пронаталь с дозой ФК 800 мкг в 1 таблетке препарата, как это было показано в работах проф. А. Цейцеля [1–5] на ранних сроках беременности для снижения риска пороков развития (ПР). В какой же дозировке должны использоваться препараты ФК для того, чтобы защитные эффекты реализовались у большинства женщин?

Рассмотрим данный вопрос на примере дефектов нервной трубки (ДНТ). ДНТ включают анэнцефалию, мозговые грыжи, расщелины позвоночника и возникают вследствие неполноценного закрытия нервной трубки на 22–28-й день с момента зачатия. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 324 000 случаев ДНТ во всем мире [6]. По данным метаанализов, для уменьшения риска ДНТ у каждой женщины к началу беременности уровень фолатов в крови должен быть оптимальным (не менее 906 нмоль/л фолатов в эритроцитах) [6]. Достаточная обеспеченность беременной фолатами способствует не только профилактике ПР плода, но и другим положительным воздействиям на здоровье матери и ребенка. Например, анализ когорты пар мать-ребенок (n=1027) показал, что более высокое потребление фолатов, витамина В6 и В12 в период беременности и лактации снижает риск острого лимфобластного лейкоза у детей [7]. Достаточное потребление фолатов также способствует снижению риска гипертонии при беременности [8, 9].

В настоящее время в научной литературе имеется около 40 000 статей в реферируемых журналах по исследованиям воздействия фолатов на различные аспекты физиологии человека, в том числе на беременность (более 7000 статей). В настоящей работе изучение этого массива информации было проведено с использованием интеллекту­ального анализа данных, разрабатываемых в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлева и чл.-корр. РАН К.В. Рудакова [10–15].

Потребление фолатов из диеты и препаратов: сравнительная эффективность

Дефицит потребления фолатов широко распространен даже в западных странах. Исследование женщин в Канаде (n=35 107), проведенное в 2004 г., показало, что только 18% женщин репродуктивного возраста потребляли 400 мкг/сут ФК [16]. По данным комитета EFSA Евросоюза [17], во многих европейских странах уровень потребления фолатов с пищей оставляет желать лучшего: суточное потребление фолатов составляет менее 75% минимально допустимого для здоровых женщин (400 мкг/сут) и не более 40–50% оптимального уровня потребления (600–800 мкг/сут).

В целом, по данным доказательных исследований, прием препаратов ФК в сочетании с обогащенной фолатами диетой в период преконцепции существенно снижает риск расщелины губы и нёба. Наибольшее снижение риска наблюдалось в группе матерей, ​​рацион которых содержал более 200 мкг/сут фолатов и которые принимали препарат ФК (в составе мультивитаминного препарата или монопрепарат с дозировкой не менее 400 мкг/сут).

В данной группе беременных риск рождения ребенка с ПР снижался почти в 4 раза (ОШ 0,26, 95% ДИ 0,09–0,72) [18].

Установлено существование дозозависимого эффекта диетарного потребления фолатов и снижения риска развития ДНТ. Анализ данных по когорте женщин (n=23228) показал, что прием каждых дополнительных 500 мкг/сут фолатов с диетой и препаратами способствует снижению частоты встречаемости ДНТ на 0,8 случая на 1000 беременностей (95% ДИ 0,5–1,1). По сравнению с женщинами, принимавшими фолаты менее 150 мкг/сут, распространенность ДНТ среди женщин, потребляющих фолаты 150–399, 400–799, 800–1199 и >1200 мкг/сут, снижалась на 34, 30, 56 и 77% соответственно (корреляция, р=0,016) [19].

В более ранних исследованиях (1980-е годы) уже был установлен дозозависимый эффект воздействия диетарного потребления фолатов на профилактику ДНТ при приеме по крайней мере в течение первых шести недель беременности. На­­пример, сравнение данных для группы женщин, родивших ребенка с ДНТ (n=144), и данных для двух независимых контрольных групп (женщин, родивших ребенка без ДНТ) указали на достоверный защитный эффект более высокого потребления фолатов. По сравнению с квартилем самого низкого потребления фолатов, более высокое потребление фолатов снижало риск ДНТ на 28–84%. Так, при сравнении с первой контрольной группой скорректированные отношения шансов для 2-го, 3-го и 4-го квартилей потребления фолатов составили соответственно 0,72 (0,25–2,08), 0,37 (0,11–1,23) и 0,31 (0,10–0,97). Для 2-й контрольной группы были получены схожие резуль­таты: скорректированная ОШ составила 0,44 (0,17–1,13), 0,34 (0,13–0,90) и 0,16 (0,06–0,49) [20].

Тем не менее, недавние исследования показали, что потребление ФК в составе препаратов является наиболее значимым предиктором концентрации фолатов в эритроцитах. Обследование женщин детородного возраста (n=1162, 15–45лет), проведенное в 2007–2009 гг. в Канаде, показало, что участницы, принимавшие препараты ФК (400 мкг/сут и более), в 2 раза реже имели субоптимальный уровень фолатов в эритроцитах (<906 нмоль/л) по сравнению с участницами, не принимавшими препараты (ОР 0,47, 95% ДИ 0,24–0,92) [21]. В японском исследовании группы беременных (n=641) проводилась оценка потребления фолатов с диетой и препаратами на основе данных дневников диеты, собираемых в течение 6 лет (2003–2008 гг.). Только у пациенток, принимавших препараты ФК в дозировке 400 мкг/сут, было отмечено достоверное повышение уровня фолатов в сыворотке, в то время как сбалансированная по фолатам диета не оказывала влияния на увеличение их концентрации в крови [22].

Динамика стабилизации уровня фолатов в плазме крови и в эритроцитах при различных дозировках фолиевой кислоты

Общественная организация США «Институт медицины» (ИОМ США) провела экспертный анализ обеспеченности беременных фолатами и показала, что 300 мкг/сут ФК является минимально допустимой дозировкой для предотвращения фолатного дефицита у беременных. Оказалось, что дозировки в 100 и 200 мкг/сут недостаточны для оказания сколько-нибудь заметного эффекта. Оптимальной дозировкой ФК для беременных является доза в 600 мкг/сут, так как именно при этой дозировке поддерживается достаточная концентрация фолатов в эритроцитах у беременных (не менее 906 нмоль/л) [23].

В большинстве исследований по дозозависимым эффектам фолатов исследуется именно уровень фолатов в эритроцитах как наиболее информативный показатель снижения риска ДНТ и других ПР. Прием препаратов на основе ФК способствует медленному накоплению фолатов в эритроцитах. В относительно краткосрочных исследованиях (менее 40 недель приема), особенно при использовании дозировок ФК не более 400 мкг/сут, не достигается стабильная концентрация фолатов в эритроцитах. Повышение дозировки и длительности приема ФК существенно ускоряет накопление фолатов в эритроцитах.

Во многих клинических исследованиях был подтвержден этот важный дозозависимый эффект. Данные рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований указывают на то, что время полувыведения фолатов из эритроцитов составляет T1/2=8 недель. Соответственно, по фармакокинетическим уравнениям можно оценить время достижения стабильной концентрации фолатов в эритроцитах. Например, для удержания колебаний концентрации в диапазоне не более 1% требуется курс приема ФК в течение времени, равном ~5·T1/2– то есть не менее 40 недель [24] (естественно, при условии приема достаточных суточных доз ФК).

Подчеркнем, что дозирование ФК имеет прин-ципиальное значение для быстрого накопления фолатов в эритроцитах. Сравнение приема ФК в дозах 140 мкг/сут (n=49) и 400 мкг/сут (n=48) проводилось в группах женщин детородного возраста в течение 40 недель. В качестве конечной точки использовали достижение уровня фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л. Через 40 недель доза ФК в 400 мкг/сут соответствовала меньшей частоте встречаемости пациенток с субоптимальным уровнем фолатов в эритроцитах (то есть менее 906 нмоль/л): 400 мкг/сут – 18%, 140 мкг/сут – 35%. В группе плацебо субоптимальный уровень фолатов составил 58% как в начале, так и в конце исследования [25]. Тем не менее, не только при приеме 140 мкг/сут, но и при приеме 400 мкг/сут ФК уровень фолатов в эритроцитах не достиг плато насыщения даже к 40-й неделе приема.

Исследование эффекта приема ФК (1000 мкг/сут в течение двух лет) в когорте пожилых участников (n=276) показало, что данная дозировка приводит к стабилизации уровня фолатов (то есть к достижению плато насыщения) только через 12 месяцев приема. Разница на 6 мес составила 1,78 мкмоль/л (95% ДИ 1,62–1,95 мкмоль/л), 12 мес, – 2,02 мкмоль/л (95% ДИ 1,85–2,18 мкмоль/л), 18 мес – 2,09 мкмоль/л (95% ДИ 1,92–2,27 мкмоль/л) 24 мес – 1,98 мкмоль/л (95% ДИ 1,18–2,15 мкмоль/л) [26].

Прием ФК в дозировке 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов сокращает время достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах. Прием 800 мкг/сут женщинами 18–35 лет позволил достичь уровня фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л уже через 4 недели приема, а дозировка в 400 мкг/сут была недостаточной для достижения этого уровня фолатов за то же время; плато уровня фолатов в эритроцитах не было достигнуто даже через 16 недель приема [27].

Потребление фолатов в дозе 800 мкг/сут по сравнению с дозировкой 400 мкг/сут приводит к достоверно более высокому уровню фолатов в эритроцитах. В группе женщин (n=32, 18–46 лет) назначали 400 мкг/сут (n=15) или 800 мкг/сут (n=17) ФК из специальной диеты в течение 12 недель. Потребление 800 мкг/сут привело к уровню фолатов сыворотки на 67% выше (31±3 нмоль/л), чем потребление 400 мкг/сутки (18,6±2,9 нмоль/л, р=0,005), а уровень фолатов в эритроцитах был на 33% выше (400 мкг/сут – 1172±75, 800 мкг/сут – 1559±70 нмоль/л, р=0,001) [28].

Крупное исследование дозозависимого эффекта от приема ФК было проведено в Китае. При сборе данных для группы женщин детородного возраста (n=1108, 24–42 года) был исходно определен глубокий гиповитаминоз по фолатам, находящийся на грани с авитаминозом (уровень фолатов в эритроцитах составил в среднем 590 нмоль/л, тогда как для профилактики ПР необходимо достижение концентрации не менее 906 нмоль/л). Даже при условии такого глубочайшего дефицита фолатов уровень в 906 нмоль/л был достигнут не ранее чем через 3 месяца непрерывного приема препаратов ФК в дозе 400 мкг/сут [29].

Потребность женщины в фолатах во время лактации гораздо менее изучена, чем в период беременности. Между тем грудное молоко – единственный источник всех нутриентов (в том числе фолатов) для ребенка. В исследовании кормящих женщин (n=42) участницы получали 1000 мкг/сут ФК или плацебо в течение 6 мес. Стабилизация уровня фолатов в эритроцитах отмечена уже к концу 3-го месяца исследования. Через 6 мес уровень фолатов в эритроцитах составил 840 нмоль/л (плацебо – 667 нмоль/л, р<0,05), а гемоглобина – 140 г/л (плацебо – 134 г/л, р<0,02). В то же время без приема ФК во время лактации отмечено снижение уровня фолатов в молоке от 224 до 187 нмоль/л и увеличение уровня гомоцистеина в плазме от 6,7 до 7,4 мкмоль/л [30].

Усвоение ФК и быстрота достижения оптимального уровня фолатов в плазме крови и в эритроцитах существенно зависят от массы тела. В исследовании здоровых добровольцев (187 мужчин и 129 женщин) участники принимали по 0, 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут ФК в течение 12 недель (n=38–42 чел. на каждую группу). Анализ собранных данных по уровню фолатов в крови показал, что использование массы тела как параметра регрессии объясняет до 70% вариаций уровня фолатов в эритроцитах. Соответственно, нормы потребления ФК в идеале должны указываться не как фиксированное число (например, 400 мкг/сут, заведомо недостаточное для пациенток с повышенной массой тела и для беременных), а как потребление на килограмм массы тела (10 мкг/кг/сут) [31]. Было подсчитано, что для достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах женщинам с индексом массы тела 30 кг/м2 необходимо принимать ФК на 350 мкг/сут больше, чем женщинам с индексом массы тела <20,0 кг/м2 [32].

О комплаентности при приеме препаратов фолиевой кислоты

Говорить об эффективности тех или иных доз ФК имеет смысл, только если пациентки действительно принимают препарат с ФК. Данный момент представляет собой существенную проблему во всем мире и в большей степени в западных странах. Изучение особенностей употребления добавок ФК в когорте беременных (n=782, Испания) указало на факторы, препятствующие достижению оптимального уровня потребления фолатов для профилактики ПР. В данном исследовании среднее потребление ФК в период преконцепции составило 304 мкг/сут, причем только 19% обследованных принимали ФК к моменту зачатия, 30% – в 1-м триместре и 66% – во 2-м. Несоблюдение режима потребления фолатов (недостаточное потребление или, наоборот, передозировка фолатов – более 1000 мкг/сут) было более распространено среди женщин-мигрантов, с низким уровнем образования, курильщиц, с незапланированной беременностью, не наблюдающихся регулярно у гинеколога, а также у тех, у которых уже есть дети [33].

Австралийское исследование осведомленности беременных о необходимости приема препаратов ФК до зачатия (в частности, в составе поливитаминных комплексов) для предотвращения ПР показало, что только 62% женщин были информированы о необходимости приема ФК до начала беременности. Женщины, которые впервые узнали о необходимости приема ФК уже во время беременности, характеризовались меньшим возрастом, чаще имели первую беременность, состояли в так называемом «гражданском браке», не имели высшего образования, курили, не занимались физкультурой и не планировали свою беременность [34].

Однократное проведение компьютеризированного консультирования женщин детородного возраста (n=446, 18–45 лет) о необходимости приема ФК для нутрициальной поддержки беременности достоверно увеличивало информированность женщин и обеспечивало прием препаратов ФК 6 месяцев спустя. Женщинам проводили 15-минутный компьютеризированный тест-консультацию и выдавали 200 таблеток ФК. Через 6 месяцев в группе прошедших консультирование почти в 2 раза больше участниц помнили, что ФК предотвращает врожденные дефекты (46 против 27%, ОШ 1,72, 95% ДИ 1,32–2,23) и наиболее важна на ранних сроках беременности (36 против 17% , ОШ 2,11, 95% ДИ 1,50–2,97). Кроме того, участницы, прошедшие компьютерное консультирование, в 1,5 раза чаще соблюдали режим регулярного приема ФК (32 против 21%, ОШ 1,54, 95% ДИ 1,12–2,13) [35].

О фантоме «фортификации»

Следует отметить, что искусственное добавление синтетической ФК в продукты питания («фортификация») не является эффективным и безопасным методом восполнения фолатного дефицита у беременных. Во-первых, при такой практике содержание реально активных фолатов неизвестно и в существенной степени зависит от технологических условий приготовления пищи (температура выпечки хлеба, время варки макарон и др.). Во-вторых, при неограниченном потреблении таких «фортифицированных» продуктов питания может легко возникнуть передозировка синтетической ФК выше допустимого уровня потребления (1000 мкг/сут) [36–38]. В-третьих, синтетическая ФК не является биологически активной и при использовании в больших концентрациях блокирует рецепторы фолат-трансформирующих ферментов (так называемый «фолиевый парадокс») [39–41]. В крупнейшем клинико-эпидемиологическом исследовании серии NHANES было установлено, что концентрация фолатов сначала резко возросла в первые годы пост-фортификационного периода, а в последующие годы было отмечено достоверное снижение (на 17% в сыворотке и на 12% в эритроцитах) [38]. В-четвертых, передозировка ФК (прием более 1000 мкг/сут), возникающая в результате «фортификации» продуктов питания, может стимулировать пролиферативные процессы и способствовать накоплению избыточной массы тела.

Эффективность защиты от гипергомоцистеинемии

Как известно, гомоцистеин является побочным продуктом фолатного метаболизма. При дефиците фолатов уровень гомоцистеина в плазме крови возрастает. Гомоцистеин стимулирует воспаление и дисфункцию эндотелия сосудов, поэтому его часто называют «сосудистым ядом» и говорят о его «обезвреживании» [39, 40]. Повышение гомоцистеина во время беременности нарушает инвазию трофобласта, стимулирует невынашивание беременности и возникновение преэклампсии.

Положительное воздействие приема достаточных доз фолатов на снижение уровней гомоцистеина у пациенток с повышенным уровнем гомоцистеина (женщины 18–35 лет, гомоцистеин более 10 мкмоль/л) отмечается уже в течение нескольких недель. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании эффективности диеты, обогащенной проверенными продуктами с высоким содержанием природных фолатов, среднее потребление фолатов увеличилось от 263 мкг/сут (95% ДИ 225–307) до 618 мкг/сут (95% ДИ 535–714). В результате уровень фолатов в сыворотке в среднем увеличился на 37% (15–63%), уровень гомоцистеина достоверно снизился с 12,0 мкмоль/л (95% ДИ 10,9–13,3) до 11,3 мкмоль/л (95% ДИ 10,2–12,5) [42], но не достиг нормальных значений.

Дефицит фолатов ассоциирован не только с патологией беременности, но и с целой группой соматических фолат-зависимых заболеваний (например, сердечно-сосудистых). Более высокая дозировка ФК способствовала более выраженному снижению уровня гомоцистеина в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (n=101, контроль n=71): при приеме 200 мкг/сут – на 20,6%, 400 мкг/сут – на 20,7% и 800 мкг/сут – на 27,8% [43].

В рандомизированном исследовании группы пожилых участников в возрасте 60–90 лет (n=133, 70% женщин) пациенты получали 0, 100, 400, 1000 или 2000 мкг/сут ФК в течение 6 недель. Отмечено дозозависимое снижение уровня гомоцистеина с увеличением дозы ФК (р=0,06) [44].

Клинические исследования указали на существование минимальной дозы ФК, необходимой для сколько-нибудь эффективного снижения концентрации гомоцистеина в крови. В рандомизированном исследовании дозозависимого эффекта ФК на уровень гомоцистеина в плазме крови (n=316) участники в течение 12 недель ежедневно получали ФК в дозировках 0 (плацебо), 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут. В результате было установлено, что потребление ФК в дозировке 392 мкг/сут является минимальной дозой, при которой отмечается достоверное снижение уровня гомоцистеина в среднем на 22% [45].

Дозозависимое воздействие ФК на концентрацию гомоцистеина в крови было подтверждено в метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований (n=2596). Потребление ФК в дозах 200, 400, 800, 2000 и 5000 мкг/сут было связано со снижением гомоцистеина на 13% (95% ДИ 10–16%), 20% (17–22%), 23% (21–26%), 23% (20–26%) и 25% (22–28%) соответственно. Дополнение ФК витамином B12 приводило к дополнительному снижению гомоцистеина на 7% (95% ДИ: 4%, 9%) [46]. Таким образом, по данным доказательной медицины дозировка ФК в 800 мкг/сут столь же эффективна, как и более высокие дозировки в 2000 мкг/сут и 5000 мкг/сут.

Снижая уровень гомоцистеина, фолаты оказывают положительное влияние на функцию эндотелия и предотвращают развитие гипертонии. В крупномасштабном клинико-эпидемиологическом исследовании здоровья медсестер Nurses’ Health Study II (n=93 803, женщины 27–44 лет) в течение 8 лет наблюдений было выявлено 7373 случая заболевания гипертонией. После поправок на вмешивающиеся факторы было установлено, что женщины детородного возраста, которые потребляли по меньшей мере 1000 мкг/сут фолатов (диета + препараты), характеризовались в 2 раза более низким риском развития гипертонии по сравнению с теми, кто потреблял менее 200 мкг/сут фолатов (относительный риск 0,54, 95% ДИ 0,45–0,66, р<0,001). Среди женщин, которые не принимали ФК в составе специальных препаратов, потребление фолатов с продуктами питания даже в количествах более 400 мкг/сут не влияло на риск гипертонии [8].

Антигипертонический эффект дозы фолатов в 800 мкг/сут наиболее выражен у пациенток моложе 35 лет с индексом массы тела менее 25 кг/м2.

Воздействие на другие физиологические эффекты фолатов: холин, бетаин

Фолатный метаболизм играет прежде всего важную роль в эпигенетических процессах, то есть в изменениях экспрессии генов, осуществляемых вследствие метилирования ДНК и изменения структуры хроматина. Метилирование ДНК происходит при участии специального субстрата, SAM (S-аденозилметионин), который метилирует последовательности ДНК посредством ДНК-метилтрансфераз. S-аденозилметионин синтезируется при участии различных форм активных фолатов, поэтому нарушения фолатного метаболизма приводят к измененным состояниям метилирования ДНК и, таким образом, к нарушениям пластичности клеток эмбриона и формированию ПР плода. Биотрансформации неактивной ФК в активные фолаты осуществляются рядом ферментов и взаимосвязаны с метаболизмом холина и бетаина. Соответственно, эффекты фолатов на организм беременной и плода можно отслеживать по влиянию на уровень не только фолатов, но и соответствующих метаболитов – бетаина и др. Метаболизм холина и ФК взаимосвязаны. В исследовании здоровых женщин детородного возраста (n=43, 18–45 лет) участницы сначала использовали диету с низким содержанием фолатов (135 мкг/сут) в течение 7 недель, с последующей рандомизацией на прием 400 или 800 мкг/сут фолатов в течение 7 недель. При потреблении фолат-дефицитной диеты снизился уровень фосфатидилхолина (р=0,001) и сфингомиелина (p=0,009). Увеличение уровня фосфатидилхолина происходило в ответ на прием 800 мкг/сут фолатов с пищей (р=0,03), но не 400 мкг/сут (р=0,85). [47]. Двойное слепое рандомизированное исследование различных доз ФК (0–800 мкг/сут) в группе пожилых участников (n=308, 50–75 лет) показало дозозависимое увеличение уровня бетаина (р=0,018), причем максимальное увеличение (15%) наблюдалось при дозировках более 400 мкг/сут [48]. Кросс-секционный анализ когорты женщин (n=1477) показал, что уровень гомоцистеина был на 8% ниже при самом высоком квинтиле потребления холина и бетаина (тренд, р=0,07), причем ассоциация между гомоцистеином и холином была более выражена у женщин с потреблением ФК менее 400 мкг/сут (р=0,03) [49]. Таким образом, данные клинических исследований позволяют утверждать, что доза ФК в 800 мкг/сут достоверно повышает синтез бетаина и фосфатидилхолина, которые являются маркерами активности фолатного метаболизма.

Дозировка фолатов и соматическое здоровье женщины

Крупномасштабный анализ когорты женщин (n=62 739) показал, что адекватное потребление фолатов важно для профилактики рака молочной железы. Сравнение пациенток в самом низком (менее 296 мкг/сут) и в самом высоком квинтиле потребления (более 522 мкг/сут) указал на 22% снижение риска заболевания даже после поправок на вмешивающиеся факторы (ОШ 0,78, 95% ДИ 0,67–0,90, р=0,001) [50].

Метаанализ исследований потребления фолатов и риска колоректального рака (13 исследований, n=725 134, 5720 случаев рака) показал, что после поправок на комплекс вмешивающихся факторов более высокое потребление фолатов (диета + препараты) снижало риск заболевания в среднем на 15% (0,85, 95% ДИ 0,77–0,95). Увеличение общего потребления фолатов на каждые 100 мкг/сут приводило к снижению риска в среднем на 2% [51].

Достаточное потребление ФК замедляет потерю слуха. В аудиометрическом исследовании участники (n=728) ежедневно принимали ФК (800 мкг/сут) или плацебо в течение 3 лет. Измерение порогов слуха на разных частотах показало, что прием 800 мкг/сут ФК улучшало слух в диапазоне низких частот по сравнению с группой плацебо (р=0,020) [52].

Заключение

Исследовательский интерес к вопросу эффективности и безопасности различных дозировок ФК (100, 200, 400, 800 и более мкг/сут) и длительности курса приема фолатов (2 нед, 1 мес, 2 мес, 3 мес, 6 мес, 12 мес, 24 мес и так далее) с целью максимально эффективной профилактики ПР постоянно растет. В настоящее время бытует заблуждение, что профилактическая доза фолатов в 100–400 мкг/сут уже «вполне достаточна» для эффективной профилактики ПР для всей популяции беременных, в том числе тех, кто принимал оральные контрацептивы, имеет повышенную массу тела и др. Также ошибочно считается, что фолаты необходимы только в первые недели беременности (например, только до 28-го дня). Прием поливитаминных препаратов с ФК во время лактации способствует насыщению фолатами молока и, соответственно, оптимальному процессу развития организма новорожденного.

Приводимые в настоящей работе результаты клинико-эпидемиологических исследований, выполненные в разных странах и даже континентах, свидетельствуют о том, что дозировки ФК от 100 до 400 мкг/сут явно недостаточны даже для здоровых женщин, не говоря уже о женщинах повышенного риска дефицита фолатов – пациенток с повышенным индексом массы тела, страдающих артериальной гипертонией, гипергомоцистеинемией, употребляющих алкоголь и лекарственные препараты, нарушающие обмен фолатов, повторно родящих молодых женщин. В то же время для наиболее эффективной профилактики ПР и фолат-зависимых заболеваний необходимо принимать ФК в дозе 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов, начиная с преконцепции (лучше в течение 6–9 мес до наступления беременности), затем в течение всей беременности и всего периода лактации «до последней капли молока».

Громова Ольга Алексеевна, д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗСР России, консультант РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО. Адрес: 153000, Россия, Иваново, Шереметевский проспект, д. 8. Телефон: 8 (4932) 38-05-28. E-mail: unesco/[email protected]
Лиманова Ольга Адольфовна, к.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗСР России, консультант РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО. Адрес: 153000, Иваново, Шереметевский проспект, д. 8
Торшин Иван Юрьевич, кандидат физико-математических наук, доцент, консультант РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО, докторант кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА МЗСР России. Адрес: 153000, Россия, Иваново, Шереметевский проспект, д. 8. Телефон: 8 (4932) 38-05-28.

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА ТАБЛЕТКИ — инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

Фармацевт

Дата обновления: 25 февраля 2021

Теги: #при анемии #при депрессии #при тревожности #при дефиците В12 #взрослым #детям с 3 лет

Дозировка:

таблетки по 1 мг №50 (10х5)

Производитель:

Витамины, ПАО, Украина, 20300, Черкасская обл. , г. Умань, ул. Ленинской Искры, 31

Адаптированная инструкция

Лекарственная форма:

таблетки

Производитель:

Непосредственное производство: Витамины, ПАО, Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Ленинской Искры, 31

Фармакотерапевтическая группа:

Фолиевая кислота и ее производные. Кислота фолиевая.

Категория отпуска:

Без рецепта.

Внимание

Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Официальная инструкция

Состав:

Лекарственная форма:

таблетки

Основные физико-химические свойства:

Производитель:

Витамины, ПАО

Местонахождение производителя:

Украина, 20300, Черкасская обл. , г. Умань, ул. Ленинской Искры, 31

Фармакотерапевтическая группа:

Фолиевая кислота и ее производные. Кислота фолиевая.

Фармакологические свойства:

Показания к применению:

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к фолиевой кислоте или к другим компонентам лекарственного средства, злокачественные новообразования, злокачественные анемии, нелеченый дефицит кобаламина.

Особенности применения:

Применение в период беременности или кормления грудью:

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

При надлежащем применении фолиевая кислота не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дети:

Не применять детям.

Способ применения и дозы:

Передозировка:

Побочные действия:

Лекарственное взаимодействие:

Фолиевая кислота может уменьшить концентрацию фенобарбитала, фенитоина и примидона в плазме крови, таким образом увеличивая вероятность эпилептических припадков. Хлорамфеникол и котримоксазол могут влиять на метаболизм фолата. Сульфасалазин может уменьшить уровень поглощения фолиевой кислоты. Фолиевая кислота может влиять на токсическое и терапевтическое действие метотрексата. Антибактериальные препараты, пероральные противозачаточные средства, этанол, сульфасалазин, циклосерин, глютетимид и метотрексат могут влиять на метаболизм фолата. Этанол и ацетилсалициловая кислота могут увеличивать элиминацию фолиевой кислоты. Фолиевая кислота повышает метаболизм фенитоина. При одновременном применении холестирамина и фолиевой кислоты возможно снижение или изменение абсорбции. Поэтому лекарственное средство необходимо принимать за 1 час до или через 4-6 часов после приема холестирамина.

Усвоение фолиевой кислоты уменьшается при одновременном применении с анальгетиками, противосудорожными препаратами, антацидами, хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, антибиотиками, сульфаниламидами, цитостатиками.

Фолаты повышают эффективность лития. Закись азота может вызвать острый дефицит фолиевой кислоты. Избегать одновременной комбинации с флюороурацилом. Антацидные препараты, содержащие алюминий или магний, могут уменьшить поглощение фолиевой кислоты, поэтому пациентам следует рекомендовать принимать антациды через 2 часа после применения фолиевой кислоты. Фолиевая кислота может уменьшать всасывание цинка в кишечнике. Дефицит фолиевой кислоты могут вызвать такие лекарственные средства, как пероральные контрацептивы, противотуберкулезные препараты, алкоголь, антагонисты фолиевой кислоты, такие как пириметамин, триамтерен, триметоприм, сульфаниламиды.

Нельзя применять вместе с минеральными кислотами, щелочными веществами, восстановителями, поскольку происходит инактивация фолиевой кислоты.

Срок годности:

3 года.

Условия хранения:

Форма выпуска / упаковка:

По 10 таблеток в блистере. По 3 или 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска:

Без рецепта.

Дополнительные данные

Дозировка:

таблетки по 1 мг №50 (10х5)

Регистрация:

UA/18041/01/01 №945 от 23.04.2020

Производитель:

Витамины, ПАО, Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Ленинской Искры, 31

Код АТХ B03BB01:

Внимание

Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Редакция

Автор: Стаднік Ганна

Стаднік Ганна

Фармацевт

загальна фармація

Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, фармацевтичний факультет

Реклама

Реклама

Реклама

Реклама

Секреты фолиевой кислоты (Витамин B9)

Ноябрь 27, 2018

Рубрика: Блог

Поделиться в соц сетях:

Когда речь заходит о фолиевой кислоте, большинство людей вспоминает витамины для женщин с фолиевой кислотой, которые назначают беременным. Однако роль этого вещества в организме неизмеримо выше. В9, он же фолиевая кислота, нужен и женщинам, и мужчинам и детям.

В9 относится к типу водорастворимых витаминов. Люди получают ее с пищей, кроме того, небольшое количество В9 синтезируется в кишечнике. С участием этого вещества в человеческом теле происходят жизненно важные процессы.

1. Участвует в белковом метаболизме, обеспечивая синтез ДНК и РНК-цепочек, в которых закодирована наследственная информация. Первые сигналы недостатка В9 — слоящиеся ногти и секущиеся волосы.
2. Требуется костному мозгу для формирования здоровых клеток крови, как эритроцитов, так и лейкоцитов. При её нехватке развивается тяжелое заболевание крови — мегалобластная анемия.
3. Является важной частью синтеза нейромедиаторов, регулирующих настроение, аппетит и сон. Прежде чем садиться на диету или принимать снотворное — непременно пройдите курс В9, после него нарушения могут просто исчезнуть.
4. Спрособствует правильному развитию плода, включая формирование нервной и мышечной систем.
5. Обеспечивает мужскую и женскую фертильность, то есть способность к деторождению.
6. Участвует в синтезе иммуноглобулинов — белков, необходимых для работы иммунной системы.
7. Нормализует женский менструальный цикл и отодвигает начало климакса.
8. Понижает вероятность возникновения раковых опухолей и всех видов рака крови.

Источники витамина В9

Столь важное вещество человеческий организм не синтезирует. Люди получают его извне, преимущественно с пищей. Источниками являются:

1. Зеленые овощи — брокколи, салаты, спаржа, шпинат, капуста и петрушка. Однако при готовке большая часть вещества разрушается и уходит в воду, в которой варили или припускали овощи.
2. Некоторые виды фруктов и овощей. В9 много в апельсинах, абрикосах и бананах, чуть меньше в тыкве, свекле и моркови.
3. Богаты этим веществом арахис и грецкие орехи, а также ячневая крупа и хлеб с отрубями.
4. Мясные и молочные продукты тоже являются источником этого вещества. В основном оно содержится в печени, курятине, яйцах, настоящих сыре и твороге, некоторое количество есть в лососине и тунце.

Однако даже если все эти продукты станут повседневной частью вашей диеты, нужного количества В9 вы не получите — он исчезает при варке пищи. Именно поэтому таблетки с фолиевой кислотой необходимы каждому человеку, а особенно важны женщинам перед беременностью и в процессе вынашивания.

Последствия недостатка фолиевой кислоты

У беременных

Дефицит В9 опасен в любом возрасте, но особенно сильное влияние он оказывает на беременных женщин. Недостаточное количество этого витамина в период беременности способно спровоцировать развитие серьезных пороков у будущего ребенка:

1. Нарушение формирования головного мозга, которое проявляется в гидроцефалии — избыточном количестве ликвора в черепной коробке, и анацефалии. При гидроцефалии мозг лишен возможности развиваться, так как циркуляция спинномозговой жидкости нарушается и жидкость давит на мозг. При анацефалии головной мозг отсутствует.
2. Неправильное формирование лицевых костей, самым распространенным проявлением которого сявляются расщелины в твердом и мягком нёбе и патология, известная как «заячья губа».
3. Выраженные расщелины позвоночника, сопровождающиеся спинномозговыми грыжами.
4. Пороки сердца, зачастую трудноизлечимые.
5. Дефекты развития мочеполовой системы, способные привести к смерти ребенка.

Кроме того, такие дети часть появляются на свет раньше срока, страдают нарушением пищеварительных процессов и задержками психомоторного развития.

Немало рискует и сама женщина — отслойка плаценты и кровотечения — самые малые проявления нехватки В9. К этому добавляются угроза выкидыша и высокий риск затяжной послеродовой депрессии.

У женщин

Даже если женщина здорова и не беременна, нехватка В9 не принесет ей ничего хорошего. В первую очередь пострадают волосы и ногти. Если вы ухаживаете за собой, но тем не менее ногти у вас слоятся, ломаются и плохо растут, прежде чем купить витамин Д3, ищите корень проблемы в нехватке этого жизненно важного вещества. Если волосы не радуют глаз красотой и пышностью, несмотря на салонные процедуры и использование качественной косметики, не помогает средство от морщин под глазами, не исключено, что решение ваших проблем лежит в баночке витаминов. Помните, при нехватке фолиевой кислоты никакой коэнзим ку 10 не сделает вашу кожу идеальной.

Крайне важно это вещество и для женщин после 40. Во-первых, оно отодвигает начало менопаузы и существенно смягчает проявление всех климактерических процессов, включая приливы, повышенную раздражительность, депрессию. Во-вторых, своевременный прием В9 помогает сохранить память и высокую скорость мыслительных процессов, является хорошей профилактикой болезни Альцгеймера.

У мужчин

Долгое время считалось, что дефицит В9 не оказывает серьезного влияния на мужчин и они могут обходиться без его употребления, однако исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что недостаточное количество фолиевой кислоты крайне негативно сказывается на качестве и выработке сперматозоидов. В них накапливаются дефекты, страдает хромосоный набор, повышается вероятность зачатия ребенка с хромосомными аномалиями.

В подростковом возрасте мальчики, не получающие достаточного количества В9, медленнее развиваются, у них позже появляется волосяной покров, нарушается формирование голоса, недостаточно быстро растет мышечная масса. Именно фолиевая кислота и тестостерон делают мужчину полноценным.

У детей

Педиатры знают, что если нет достаточных поступлений В9, рост и развитие ребенка задерживаются, поскольку она необходима для синтеза белка и нормальной работы нервной системы. Дети с дефицитом В9 чаще других испытывают проблемы с пищеварением, у них больше проблем с кишечником, они плохо переносят расширение рациона.

Серьезный недостаток фолиевой кислоты может спровоцировать задержку психического развития, которая будет незаметна в младенчестве, но проявится во всей красе, когда малыш пойдет в школу.

И у детей, и у взрослых недостаточное поступление фолиевой кислоты может вызвать грозное заболевание — мегалобластную анемию. Оно возникает из-за неправильного формирования эритроцитов. Клетки крови становятся слишком большими, плохо переносят кислород, не проходят в капилляры. Человек в результате быстро устает, постоянно чувствует слабость и вялость, у него повышен сердечный ритм, появляются воспалительные изменения в оболочке языка. Если своевременно начать пить  витамины В9, заболевание исчезнет.

Показания к приёму витамина В9

Фолиевую кислоту назначают для профилактики ряда болезней, поскольку нехватку витамина люди замечают не сразу. Симптомы дефицита В9 легко списать на усталость и высокий уровень стресса.

Это вещество также применяют в составе комплексной терапии при лечении некоторых хронических заболеваний. Он используется:

• при нарушениях в работе иммуной системы;
• для предупреждения болезней крови, особенно анемий;
• при терапии сахарного диабета;
• в комплексном лечении болезней кишечника, сопровождающихся нарушением роста нормальной микрофлоры;
• при длительном использовании гормональных контрацептивов;
• при воспалительных изменениях слизистой оболочки рта и кожных покровов;
• при планировании беременности;
• при приеме противоэпилептических лекарств и препаратов для лечения шизофрении.

Кроме этого, препараты, содержащие В9, показаны женщинам в период беременности и менопаузы, а мужчинам — во время полового созревания и в процессе планирования зачатия ребенка. Обычно принимают вместе витамины В12, витамины В6 и фолиевую кислоту, поскольку одновременный прием с витамином B9 и витамина В12 снижает риск передозировки и способствует более полному усвоению препарата, а витамин Б6 усиливает влияние фолиевой кислоты на работу сердца. Инструкция по применению витамина Б6 подчеркивает его значимость для работы этого важнейшего органа.

Противопоказания к приёму фолиевой кислоты

Нечасто, но возникают ситуации, когда прием этого препарата противопоказан. Избыточное количество В9 может вызвать расстройства кишечника, повышенную раздражительность, привести к изменениям в тканях почек. Не назначают препарат при наличии аллергической реакции, при высоком уровне эстрогена. Он не подходит больным астмой и тем, у кого обнаружены признаки злокачественных новообразований. Плохо сочетается прием фолиевой кислоты с нехваткой В12.

Дозировка препарата

Суточные дозировки В9 составляют для женщин — 0,2-0,4 миллиграмма в сутки. Исключением является период беременности, в этом случае дозировку подбирает врач. Мужчина, склонный к дефициту фолиевой кислоты, должен получать 1 мг в сутки. Пожилые люди — 0,4 мг. Как правило, в каждой из таблеток содержится около двух суточных доз препарата, однако сегодня можно купить БАДы в Москве и с другим выбором дозировок.

Доза для ребенка зависит от его возраста. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, не нуждаются в дополнительном приеме этого витамина. Малышам до 3 лет дают по 70 мкг ежедневно, в возрасте с 4 до 6 лет — 0,1 мг. Далее каждые три года дозировку увеличивают на 0,05 мг, доходя до 0,3 мг к совершеннолетию ребенка. Прежде чем вы введете в рацион ребенка это вещество, посоветуйтесь со своим педиатром. Если вы выявили признаки передозировки препарата — достаточно прекратить его прием, специального лечения это не требует.

Резюме

На сегодняшний день прием витаминов — суровая необходимость, поскольку человек не может получить с пищей необходимый ему набор питательных веществ. Фолиевая кислота не является исключением. В большинстве случаев для устранения нехватки этого важнейшего витамина достаточно приема соответствующего витаминно-минерального комплекса, который можно, как и Ботин Форте, купить в аптеке, цена на него невысока. Однако если у вас есть сомнения в размере дозы или целесообразности приема препарата — проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. При хронических заболеваниях дозировку В9 всегда рекомендуется согласовать с врачом.

Фолиевая кислота для профилактики дефектов нервной трубки: Заявление о рекомендации

Семейный врач. 2010;82(12):1526-1527

См. соответствующий раздел Практическое применение мер профилактики на стр. 1533 .

Резюме рекомендаций и фактических данных

Целевая группа по профилактическим услугам США (USPSTF) рекомендует всем женщинам, планирующим или способным забеременеть, ежедневно принимать добавки, содержащие от 0,4 до 0,8 мг (от 400 до 800 мкг) фолиевой кислоты (Таблица 1) . Рекомендация .

Население	Женщины, планирующие беременность или способные забеременеть
Рекомендация	Принимайте ежедневно витаминную добавку, содержащую от 0,4 до 0,8 мг (от 400 до 800 мкг) фолиевой кислоты.
	Класс: A
Оценка риска	Факторы риска включают: Личный или семейный анамнез беременности с дефектом нервной трубки Использование определенных антисизерогентных препаратов Мутации в ферментах, связанных с фолатом Материнский диабет. страдающие дефектами нервной трубки или женщины, принимающие определенные противосудорожные препараты. Этим женщинам может быть рекомендовано принимать более высокие дозы фолиевой кислоты.
Время приема лекарств	Начните принимать добавки по крайней мере за один месяц до зачатия; продолжать в течение первых двух-трех месяцев беременности.
Рекомендации других	Американский конгресс акушеров и гинекологов, Американская академия семейных врачей и большинство других организаций рекомендуют 4 мг (4000 мкг) фолиевой кислоты в день для женщин, у которых в анамнезе была затронутая беременность дефектом нервной трубки.

Обоснование

Важность . Приблизительно одна из 1000 беременностей страдает от дефекта нервной трубки .

Признание статуса риска . Хотя личный или семейный анамнез беременности, связанной с дефектом нервной трубки, связан с повышенным риском наличия пораженной беременности, в большинстве случаев это происходит при отсутствии какого-либо положительного анамнеза .

Преимущества профилактического лечения . USPSTF обнаружила убедительные доказательства того, что добавки, содержащие от 0,4 до 0,8 мг (от 400 до 800 мкг) фолиевой кислоты в периконцептуальный период, снижают риск дефектов нервной трубки .

Вред профилактического лечения . Адекватные данные свидетельствуют о том, что прием фолиевой кислоты в обычных дозах не связан с серьезным вредом .

Оценка USPSTF . USPSTF заключает, что для женщин, планирующих беременность или способных забеременеть, существует высокая степень уверенности в том, что чистая польза является существенной .

Клинические соображения

Популяция пациентов . Эта рекомендация относится к женщинам, которые планируют или могут забеременеть, но не относится к женщинам, у которых в предыдущей беременности были дефекты нервной трубки, или к женщинам, принимающим определенные противосудорожные препараты. Большинство организаций рекомендуют этим женщинам принимать более высокие дозы фолиевой кислоты.

Оценка риска . Использование определенных противосудорожных препаратов и личный или семейный анамнез дефектов нервной трубки являются общепризнанными факторами риска. Другие зарегистрированные факторы риска включают мутации ферментов, связанных с фолиевой кислотой, сахарный диабет у матери и ожирение.

Время . Большинство исследований указывают на необходимость ежедневного приема фолиевой кислоты как минимум за месяц до зачатия и в течение первых двух-трех месяцев беременности. Исследования также показывают, что 50 процентов беременностей в Соединенных Штатах являются незапланированными, и поэтому клиницисты должны рекомендовать всем женщинам, способным забеременеть, принимать добавки фолиевой кислоты.

Дозировка . Надежные данные рандомизированных исследований в условиях без обогащения пищи свидетельствуют о том, что поливитамины с 0,8 мг (800 мкг) фолиевой кислоты снижают риск дефектов нервной трубки. Наблюдательные исследования, проведенные до обогащения, сообщают об уменьшении дефектов нервной трубки у женщин, принимающих добавки с 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты (общедоступная доза). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что большинство женщин в Соединенных Штатах не употребляют обогащенные продукты в количестве, которое, как считается, обеспечивает оптимальную пользу. В условиях, когда пища обогащена фолиевой кислотой, эффективное количество дополнительной добавки фолиевой кислоты неясно.

Эту серию координирует Джоанна Дровос, DO, пишущий редактор.

Сборник рекомендаций USPSTF, опубликованных в AFP, доступен по адресу https://www.aafp.org/afp/uspstf.

Кому следует принимать добавки с высокой дозой фолиевой кислоты до и во время ранней беременности для предотвращения дефектов нервной трубки?

Предназначен для медицинских работников

Переключить навигацию

Логотип БМЖ

Карта сайта

Поиск

Переключить верхнее меню

1. Образование
2. Кто должен потреблять. ..
3. Кому следует принимать добавки с высокой дозой фолиевой кислоты до и во время ранней беременности для предотвращения дефектов нервной трубки?

Упражняться Неопределенности БМЖ 2022 г.; 377 Дои: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067728 (опубликовано 7 июня 2022 г.) Цитируйте это как: BMJ 2022;377:e067728

• Артикул
• Связанный контент
• Метрики
• Ответы
• Экспертная оценка

1. Эрин Роуз Двайер, научный сотрудник1,
2. Кристиан Б. Филион, доцент2,
3. Аманда Дж. МакФарлейн, научный сотрудник и адъюнкт-профессор3,
4. Роберт В. Платт, профессор3,
5. Азар Мехрабади, доцент4
9014 ¹ Кафедра акушерства, гинекологии и урологии, Вашингтонский университет, Сиэтл, Вашингтон, США
6. ² Департамент эпидемиологии, биостатистики и здоровья труда, Университет Макгилла, Монреал, Квебек, Канада
7. ³ Дивионный Отдел. Кафедры акушерства, гинекологии и педиатрии, Университет Далхаузи, Галифакс, Новая Шотландия, Канада

1. Адрес для связи: A Mehrabadi azar.mehrabadi{at}dal.ca

Что вам нужно знать

• Руководства рекомендуют 0,4 мг фолиевой кислоты в день в периконцепционный период, а некоторые руководства рекомендуют высокие дозы (4-5 мг/день) женщинам с повышенным риском дефектов нервной трубки, таких как как пациенты с диабетом, индексом массы тела ≥30 или принимающие противоэпилептические препараты или другие антагонисты фолиевой кислоты

• день фолиевой кислоты

• У нас нет доказательств того, что высокие дозы имеют дополнительную пользу в предотвращении дефектов нервной трубки у женщин с другими факторами риска дозы фолиевой кислоты для выбора соответствующей дозы

Дефекты нервной трубки являются смертельными или инвалидизирующими врожденными дефектами, возникающими в результате неспособности нервной трубки закрыться приблизительно через 21-28 дней после зачатия. 1 Дефекты нервной трубки, которые включают расщепление позвоночника, анэнцефалию и энцефалоцеле — распространенные врожденные аномалии, от которых, по оценкам, страдают 18,6 на 10 000 живорождений во всем мире; 50% случаев приводят к прерыванию беременности или мертворождению.2 Добавление фолиевой кислоты и обогащение пищевых продуктов являются признанными мерами профилактики дефектов нервной трубки.1

Руководящие принципы многих стран рекомендуют 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты в день (стандартная доза) для всех лиц детородного возраста, способных забеременеть, с приемом добавок, начатым за 2-3 месяца до предполагаемой беременности до 12-й недели беременности .3456 Высокие дозы (4-5 мг фолиевой кислоты в день) обычно рекомендуются людям с определенными основными факторами риска дефектов нервной трубки.

Неопределенность в отношении того, какие группы высокого риска получают пользу от применения высоких доз фолиевой кислоты, привела к различиям в руководствах на международном уровне. Большинство руководств включают женщин, у которых в предыдущей беременности был дефект нервной трубки…

Просмотр полного текста

Войдите в систему, используя свое имя пользователя и пароль.

Подписка

* Для онлайн-подписки

Получите доступ к этой статье на 1 день за:
30 фунтов стерлингов / 37 долларов США / 33 евро (без учета НДС)

Вы можете загрузить PDF-версию для своего личного дела.

Инструменты статьи

PDF 3 ответа

Электронная почта другу

Спасибо за ваш интерес к распространению информации о BMJ.

ПРИМЕЧАНИЕ. Мы запрашиваем ваш адрес электронной почты только для того, чтобы человек, которому вы рекомендуете страницу, знал, что вы хотите, чтобы он ее увидел, и что это не спам. Мы не фиксируем никаких адресов электронной почты.

Имя пользователя *

Ваш адрес электронной почты *

Отправить *

Вы собираетесь отправить по электронной почте следующее Кому следует принимать добавки с высокой дозой фолиевой кислоты до и во время ранней беременности для предотвращения дефектов нервной трубки?

Ваше личное сообщение

КАПЧА

Этот вопрос предназначен для проверки того, являетесь ли вы человеком или нет, и для предотвращения автоматической рассылки спама.

Темы

• Страница неопределенности

• Работа в Великобритании
• Международные рабочие места

Опрос этой недели

Наверх

Добавка с высокими дозами фолиевой кислоты на протяжении всей беременности для профилактики преэклампсии — полнотекстовый просмотр

Материнская смерть Всемирная организация здравоохранения: «Материнская смерть определяется как смерть женщины во время беременности или в течение 42 дней после прерывания беременности, независимо от продолжительности и места беременности, от любой причины, связанной с беременностью или усугубленной ею или ее ведением. но не от случайных или случайных причин.

Самопроизвольный аборт [Временные рамки: Участники будут наблюдаться с момента рандомизации до 20+0 недель беременности]

Самопроизвольный аборт или выкидыш, определяемый как смерть плода <500 г или <20 недель беременности

Отслойка плаценты [ Временные рамки: участники будут находиться под наблюдением с 20+0 недель беременности до родов.

Преждевременный разрыв плодных оболочек [ Временные рамки: Участницы будут наблюдаться с момента рандомизации (полная беременность 8-16 недель) до начала родов ]

Разрыв плодных оболочек (разрыв амниотического мешка) до начала родов .

Преждевременные роды [Временные рамки: участники будут наблюдаться с 20+0 недель до 36+6 недель беременности]

Роды, произошедшие ранее 37+0 недель гестационного возраста.

HELLP (гемолиз, повышенный уровень ферментов печени и низкое количество тромбоцитов) [ Временные рамки: Участницы будут наблюдаться с 20+0 недель беременности до родов ]

Гемолиз (характерный мазок периферической крови), ЛДГ в сыворотке >=600 ЕД/л, АСТ в сыворотке >=70 ЕД/л, количество тромбоцитов <100 x 109/л

Тяжелая преэклампсия недели беременности до родов. ]

Тяжелая ТЭЛА: определяется как ТЭЛА с судорогами или HELLP или родами <34 недель.

Дородовое стационарное лечение Продолжительность пребывания [Временные рамки: Участники будут наблюдаться с даты рандомизации (8–16 недель полной беременности) до госпитализации для родов]

Продолжительность пребывания в стационаре до госпитализации для родов в днях

Мертворождение [ Сроки : Участники будут наблюдаться с 20+0 недель беременности до родов. ]

Внутриутробная смерть определяется как смерть плода с массой тела при рождении не менее 500 граммов или, если масса тела при рождении неизвестна, гестационным возрастом не менее 20+0 недель беременности.

Задержка внутриутробного развития (<3-го процентиля) [Временные рамки: участники будут находиться под наблюдением с 20+0 недель беременности до родов]

Задержка внутриутробного развития определяется как масса тела при рождении ниже 3-го процентиля популяции, скорректированная с учетом пола и гестационного возраста, на основе действующего канадского эталонного стандарта, основанного на популяции.

Задержка внутриутробного развития (<10-го процентиля) [Временные рамки: участники будут наблюдаться с 20+0 недель беременности до родов]

Задержка внутриутробного развития определяется как масса тела при рождении менее 10-го процентиля населения, скорректированная для пола и гестационного возраста, на основе действующего канадского эталонного стандарта для населения.

Неонатальная смерть [ Временные рамки: Участники будут наблюдаться с момента рождения до 28 дней жизни ]

Неонатальная смерть определяется как смерть ребенка, наступившая в течение первых 28 дней жизни.

Перинатальная смертность [ Временные рамки : Участницы будут наблюдаться с 20+0 недель беременности до 28 дней жизни. ]

Перинатальная смертность определяется как число смертей (внутриутробная смертность и неонатальная смертность) детей с массой тела при рождении ≥ 500 г или, если данные о массе тела при рождении недоступны, гестационным возрастом ≥ 20+0 недель, до 28 полных дней после рождения .

Ретинопатия недоношенных [ Временные рамки: Младенцы, рожденные от участников, будут находиться под наблюдением в течение всего периода пребывания в больнице или до 6 недель ] характеризуется расширением сосудов, пролиферацией, извитостью, отеком, отслойкой сетчатки и фиброзной тканью за хрусталиком, что подтверждается исследованием сетчатки в соответствии с Международным комитетом по классификации ретинопатии недоношенных.

Сепсис с ранним началом [ Временные рамки: Младенцы, рожденные участниками, будут наблюдаться в течение первых 48 часов жизни. ]

В течение первых 48 часов жизни, подтверждено положительными посевами крови или спинномозговой жидкости

Некротизирующий энтероколит ]

Некротизирующий энтероколит (НЭК) в соответствии с модифицированными критериями Белла, стадия 2 или выше (грубо кровянистый стул плюс отсутствие кишечных шумов с болезненностью живота или без нее и рентгенологическими признаками, такими как дилатация кишечника, кишечная непроходимость, пневматоз кишечника), за исключением изолированных спонтанных перфораций кишечника.

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) [Временные рамки: Временные рамки: Младенцы, рожденные от участников, будут находиться под наблюдением в течение всего срока пребывания в больнице или до 6 недель ]

• ВЖК 1 степени (кровь в зародышевой матрице)
• ВЖК 2 степени (кровь в зародышевой матрице и проникающая в желудочки)
• ВЖК 3 степени (увеличение желудочков)
• ВЖК 4 степени (внутрипаренхиматозное поражение)

Вентиляция [Временные рамки: Младенцы, рожденные участниками, будут находиться под наблюдением в течение всего срока пребывания в больнице или до 6 недель. ]

Вентиляционная поддержка после начальной реанимации с/без интубации.

Потребность в кислороде в 28 дней [Временные рамки: Младенцы участникам будут наблюдаться в течение 28 дней после рождения. ]

Составной тяжелый неблагоприятный исход для плода/неонатального [Временные рамки: Исходы, включенные в составной исход, измерялись для каждого из соответствующих временных рамок, вплоть до 6 недель после рождения]

Составной исход включал любую ретинопатию недоношенных, перивентрикулярную лейкомация, ранний сепсис, некротизирующий энтероколит, внутрижелудочковое кровоизлияние, вентиляция легких. Потребность в O2 через 28 дней, госпитализация в отделение интенсивной терапии

Продолжительность пребывания в отделении ухода за новорожденными «высокого уровня» [Временные рамки: Младенцы участников будут наблюдаться в течение всего срока пребывания в больнице или до 6 недель. ]

Неонатальная смерть [ Временные рамки: Младенцы участников будут наблюдаться в течение 28 дней после рождения. ]

Неонатальная смерть, определяемая как смерть младенца, наступившая до 28 дней жизни

Перивентрикулярная лейкомаляция [ Временные рамки: Младенцы участников наблюдались в течение 28 дней после рождения. ]

Один из двух исходов, используемых для измерения неонатальной заболеваемости.

Отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) Госпитализация [Временные рамки: Младенцы участников будут находиться под наблюдением в течение всего срока пребывания в больнице или до 6 недель. ]

Этот результат определял, был ли младенец госпитализирован в отделение интенсивной терапии новорожденных.

Какая доза фолиевой кислоты для беременных, принимающих ламотриджин (ламиктал)?

Предыдущий Следующий

• Посмотреть увеличенное изображение

В нашем сообществе перинатальных психиатров недавно появилось много вопросов, касающихся использования добавок фолиевой кислоты у женщин, принимающих ламотриджин (ламиктал). Хотя все признают, что все женщины детородного возраста должны получать добавки фолиевой кислоты, существуют значительные различия в дозах, которые следует рекомендовать женщинам, принимающим ламотриджин (ламиктал).

Добавки с фолиевой кислотой, рекомендуемые для всех женщин детородного возраста

Фолиевая кислота является витамином группы В, необходимым для правильного роста клеток, и содержится во многих поливитаминах, а также во многих пищевых продуктах, таких как чечевица, сушеные бобы и горох. и темно-зеленые овощи. Женщины с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке имеют повышенный риск рождения ребенка с дефектами нервной трубки. Принимая рекомендуемую дозу фолиевой кислоты ежедневно, женщины снижают риск дефектов нервной трубки на 50–70%. Кроме того, у женщин, принимающих добавки с фолиевой кислотой, меньше шансов родить ребенка с расстройством аутистического спектра.

Поскольку около половины всех беременностей являются незапланированными, CDC, Служба общественного здравоохранения США и Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют каждой женщине репродуктивного возраста принимать 400 мкг (400 мкг) или 0,4 миллиграмма фолиевой кислоты каждый день. Большинство поливитаминов содержат 400 мкг или 0,4 мг фолиевой кислоты. Большинство витаминов для беременных содержат примерно 800 мкг или 0,8 мг фолиевой кислоты.

Более высокие дозы фолиевой кислоты рекомендуются женщинам, принимающим противосудорожные препараты

Некоторые, но не все, противосудорожные препараты могут снижать уровень фолиевой кислоты. Дети, подвергшиеся воздействию некоторых противосудорожных препаратов, включая вальпроевую кислоту (депакот) и карбамазепин (тегретол), в течение первого триместра беременности имеют повышенный риск развития дефектов нервной трубки, а также других структурных аномалий.

Это открытие привело к рекомендации, что женщины, принимающие вальпроевую кислоту, должны принимать повышенную суточную дозу (4–5 мг) фолиевой кислоты. Хотя было показано, что прием фолиевой кислоты снижает общий риск дефектов нервной трубки у населения в целом, мы не знаем, снижает ли прием фолиевой кислоты риск дефектов нервной трубки или других пороков развития у женщин, принимающих противосудорожные препараты .

Кроме того, у нас нет информации об оптимальной дозировке фолиевой кислоты. Предполагается, что коррекция дефицита фолиевой кислоты, наблюдаемая у женщин, принимающих определенные противосудорожные препараты, может быть скорректирована путем приема более высоких доз (4–5 мг) фолиевой кислоты до и во время беременности и, таким образом, снизит риск дефектов нервной трубки. добавление более высоких доз фолиевой кислоты. Рекомендуемая суточная доза 4-5 мг фолиевой кислоты не оказывает вредного воздействия на беременную женщину или ее плод.

Противосудорожные препараты, которые не индуцируют ферменты цитохрома P450, такие как ламотриджин (ламиктал), не связаны с низким уровнем фолиевой кислоты. Ламотриджин обладает слабыми свойствами фолиевой кислоты in vitro , но, по-видимому, не оказывает никакого влияния на уровни фолиевой кислоты в сыворотке или эритроцитах у людей (как наблюдалось у 14 пациентов, получавших краткосрочное лечение, и еще у 14 пациентов, получавших до 5 годы). Использование ламотриджина во время беременности не было связано с повышенным риском дефектов нервной трубки ; тем не менее, рекомендации относительно более высоких доз добавок фолиевой кислоты часто, но не всегда, расширяются и включают женщин, принимающих любые противосудорожные препараты, включая ламотриджин. (Вкладыш к ламотриджину не рекомендует использовать более высокие дозы фолиевой кислоты). Я тщательно (и настойчиво) изучил различные рекомендации относительно использования добавок фолиевой кислоты во время беременности у женщин, принимающих ламотриджин, и надеялся найти некоторую ясность. Учитывая, что ламотриджин является одним из наиболее часто назначаемых противосудорожных препаратов во время беременности, несколько удивительно, что рекомендации столь неспецифичны. Представляется, что здесь есть два подхода. Некоторые рекомендуют, что фолиевая кислота в дозах 4-5 мг не наносит вреда и может помочь, так почему бы ее не использовать? Другие считают, что нет повышенного риска дефектов нервной трубки при пренатальном воздействии ламотриджина, поэтому мы должны использовать дозу фолиевой кислоты, рекомендованную для всех детородных женщин: 400-800 мкг.

Но, возможно, даже более важным, чем точная дозировка фолиевой кислоты, является обеспечение того, чтобы все женщины детородного возраста получали какую-либо добавку фолиевой кислоты. Исследования, в которых изучалось применение фолиевой кислоты в период до зачатия, продемонстрировали относительно низкие показатели использования фолиевой кислоты у женщин, принимающих противосудорожные препараты. В недавнем исследовании, в котором приняли участие семь европейских стран, женщинам, принимающим противоэпилептические препараты, не назначали последовательно высокие дозы фолиевой кислоты за 3 месяца до беременности; ставки варьировались от 1,0% в Италии до 33,5% в Уэльсе.

 

Рута Нонакс, MD PhD

Charlton R, Garne E, Wang H, Klungsøyr K, et al. Назначение противоэпилептических препаратов до, во время и после беременности: исследование в семи европейских регионах. Фармакоэпидемиол Препарат Саф. 2015 г.; 24(11): 1144-54.

Goh YI et al. Пренатальные поливитаминные добавки и частота врожденных аномалий: метаанализ. J Obstet Gynaecol Can 2006;28(8): 680-9.

Уилсон РД; Комитет по генетике, Wilson RD, Audibert F, et al. Прием фолиевой кислоты и поливитаминов перед зачатием для первичной и вторичной профилактики дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий, чувствительных к фолиевой кислоте. J Obstet Gynaecol Can. 2015 июнь; 37(6): 534-52.

Похожие сообщения

питательных веществ | Бесплатный полнотекстовый | Дефицит фолиевой кислоты и прием фолиевой кислоты: профилактика дефектов нервной трубки и врожденных пороков сердца

1. Введение

возможное уменьшение врожденных пороков сердца путем применения поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (ФК), или фолиевой кислоты в периконцепционный период, а также представить их три применения в медицинской практике.

2. Врожденные дефекты

Врожденные дефекты (термин введен в США) или врожденные аномалии (термин используется Всемирной организацией здравоохранения) включают в себя все морфологические (структурно-анатомические), функциональные и/или биохимико-молекулярные дефекты развивающиеся от зачатия до рождения, которые присутствуют при рождении независимо от того, обнаружены они в это время или нет. Однако в рамках врожденных пороков можно выделить/классифицировать несколько категорий:

• Генетическое заболевание с ранними проявлениями (например, муковисцидоз)

• Врожденные аномалии или пороки развития (то есть структурные дефекты врождений)

• врожденные опухоли (например, тератомы)

• идиопатические интраутовые. например, ветряная оспа плода)

• Иммунологическое заболевание (например, резус-фактор несовместимости матери и плода)

• Умственная отсталость

• Поведенческие отклонения

• Функциональные дефекты органов чувств, например, слепота, глухота и др. в целом шансы на полное выздоровление отсутствуют или ограничены. Поэтому профилактика является единственным уникальным медицинским решением, и, к счастью, произошел прорыв в предотвращении дефектов нервной трубки с помощью периконцепционного введения фолиевой кислоты (ФК) или поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (МВ). (Поливитамины без ФА не обладают подобным профилактическим эффектом и поэтому здесь не обсуждаются.) Основная цель этого обзора — показать историю этого прорыва и представить современное состояние этой темы.

  3. Дефицит витаминов и врожденные дефекты

  Хейл [1] в 1932 г., т. е. 81 год назад, показал, что безвитаминный рацион свиноматок на ранних сроках беременности приводит к потомству без глазных яблок, с ротовыми щелями, добавочными ушами, неправильное расположение почек и дефекты задних ног. Вывод Хейла: «это состояние иллюстрирует заметное влияние дефицита на нарушение внутренних факторов, контролирующих механизм развития» [1]. Позже Warkany [2], один из основателей тератологии, признал важность очищенных диет и создал экспериментальную модель для проверки дефицита различных витаминов и показал, что дефицит питания матери вызывает врожденные дефекты. Нельсон [3] ввел использование антиметаболитов, которые сделали возможным преобразование долгосрочных экспериментов с питанием в краткосрочные химические испытания.

  Во-первых, было доказано, что антагонисты FA обладают высокой тератогенностью у беременных крыс, вызывая множественные врожденные аномалии, дефекты нервной трубки и орофациальные расщелины. Позже было подтверждено тератогенное действие антагониста ЖК аминоптероилглутаминовой кислоты (аминоптерина) и у человека [4,5,6]. Кроме того, показано тератогенное действие на человека некоторых других препаратов-антагонистов ЖК, например триметоприма [7,8].

  Во-вторых, Hibbard [9] сообщил в 1964 г. о более высокой частоте врожденных аномалий (3,0%) у младенцев матерей с дефицитом фолиевой кислоты, чем в контрольной группе (1,6%). Позже Hibbard и Smithells [10] показали связь между эмбриопатией человека и дефицитом метаболизма фолиевой кислоты. Наконец, Smithells et al. [11] сосредоточили свои исследования на дефектах нервной трубки и продемонстрировали роль дефицита витаминов в возникновении дефектов нервной трубки.

  4. Дефекты нервной трубки

  Дефект нервной трубки (ДНТ) — наиболее частая и наиболее трагичная врожденная аномалия центральной нервной системы.

  Головной и спинной мозг развиваются из нервной трубки, которая образуется в результате дорсального складывания нервной пластинки после 15-го дня после зачатия. Слияние этой складки происходит в краниальном и каудальном направлениях и в норме завершается у человека между 21-м и 26-м днем ​​​​после зачатия в краниальном полюсе и между 23-м и 28-м днем ​​​​в каудальном полюсе соответственно. Таким образом, эти периоды соответствуют критическому периоду дефекта краниального полюса: анэнцефалии и дефекта каудального полюса: расщелины позвоночника [12,13]. Однако необходимо учитывать, что в настоящее время в клинической практике так называемый срок беременности исчисляется от первого дня последней менструации, поэтому для расчета срока беременности к постконцептуальному возрасту необходимо прибавлять 14 дней. Таким образом, критический период анэнцефалии приходится на период между 35 и 40 днями гестации (21 день после зачатия + 14 = 35 и 26 день после зачатия + 14 = 40), в то время как расщелина позвоночника имела этот период между 37 и 42 днями беременности (23 день после зачатия + 14 = 37 и 28 день после зачатия + 14 = 42) [12].

  Анэнцефалия — это фактическое отсутствие переднего мозга и свода черепа. Клиническим проявлением spina bifida является срединный дефект костного отдела позвоночника, обычно поражающий задние дуги. Существует четыре проявления spina bifida: (i) spina bifida aperta с открытым (непокрытым) видимым обнаженным спинным мозгом; (ii) spina biida cystica с грыжевым выпячиванием содержимого спинного мозга, т. е. менингоцеле или миеломенингоцеле, покрытые тонкой оболочкой; (iii) закрытая расщелина позвоночника с менингоцеле или миеломенингоцеле, но покрытая нормальной или атрофичной кожей; (iv) спинальная дизрафия, легкое проявление закрытой расщелины позвоночника (поражено более одного позвонка с расширением спинного мозга, покрытого кожей с телеангиэктазиями, гемангиомами, аномальной пигментацией, гипертрихозом, липомами, ямками, дермальными синусами или дермоидными кистами). Spina bifida имеет типичную последовательность, так как очень часто встречаются вторичные врожденные аномалии, такие как гидроцефалия (в 80% случаев миеломенингоцеле, которая обычно развивается в первые месяцы после рождения), косолапость и вывих бедра, недержание мочи и кала, как часть спокойный паралич поражения спинного мозга [13].

  При оценке случаев ДНТ необходимо дифференцировать так называемые изолированные и полисиндромальные случаи [13]. Изолированные ДНТ не связаны с другими врожденными аномалиями, в то время как синдромальные ДНТ имеют сочетание одной или нескольких других врожденных аномалий у одного и того же человека (например, ДНТ + заячья губа + полидактилия). Синдромные ДНТ вызываются хромосомными аберрациями (например, трисомией 13), мутантными основными генами (например, синдром Меккеля-Грубера с аутосомно-рецессивным наследованием) и тератогенами (например, вальпротом). Однако следует отметить, что синдромальные случаи ДНТ составляют лишь незначительную часть всех случаев ДНТ (около 10%), поэтому для ДНТ характерно изолированное проявление.

  Большинство изолированных случаев ДНТ имеют многофакторное происхождение, то есть полигенную предрасположенность при взаимодействии с внешними агентами, которые могут запускать или подавлять эту генетическую предрасположенность. Полигенная предрасположенность подтверждается риском рецидива, который у родственников первой степени родства пациентов с ДНТ в 10 раз выше, чем при первом появлении ДНТ в данной популяции. С другой стороны, на значимость агентов внешней среды указывают социально-экономическая зависимость ЗТБ (распространенность ЗТБ значительно ниже в высшем классе, чем в низшем), их очевидные географические различия (0,21 на 1000 в Боготе, Колумбия и 10,5 на 1000 в Северном Китае) и не в последнюю очередь благодаря профилактическому эффекту ФА и МВ [13].

  5. Краткая история первичной профилактики дефектов нервной трубки

  Как мы упоминали ранее, возникновение ДНТ зависит от социально-экономического статуса матери, поэтому Смителлс предположил, что недостаточное питание может быть общим фактором в происхождении ДНТ [11]. ]. Поэтому его группа проверила эффект диеты, дополненной MV, содержащим 0,36 мг FA, в первом интервенционном испытании [14]. Женщины, у которых был один или несколько предыдущих детей с ДНТ, получали этот МВ в период перед зачатием, в то время как контрольная группа была набрана среди аналогичных женщин, то есть с предыдущими детьми с ДНТ, которые уже были беременны без витаминных добавок. Результаты этого интервенционного исследования были опубликованы отдельно для Йоркширского региона Великобритании [15] и Северной Ирландии [16], где они обнаружили 9Снижение частоты рецидивов ДНТ на 1% и 83% соответственно.

  Однако некоторые эксперты не приняли эти результаты из-за возможной систематической ошибки при отборе в их нерандомизированном контролируемом исследовании (РКИ). Так, Совет по медицинским исследованиям (MRC) в Великобритании [17] организовал многоцентровое РКИ (43% участников приехали из Венгрии). Было четыре группы добавок: FA (4 мг), другие витамины, FA + другие витамины и минералы в качестве контроля. Исследование витаминов MRC показало, что фармакологическая доза (4 мг) фолиевой кислоты может уменьшить рецидив ДНТ на 71% (0,8%, 4,3%; 0,29%)., 0,12–0,71).

  Периконцепционная добавка MV была включена в Венгерскую службу периконцепции (HPS), запущенную в 1984 г. [18] как рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). Половина участников получала комбинацию микроэлементов (так называемые «поливитамины»), содержащую 12 витаминов, в том числе FA: 0,8 мг, B12: 4,0 мкг, B6: 2,6 мг и B2: 1,8 мг, четыре минерала и три микроэлемента, в то время как другая половина участников случайным образом получала плацебо-подобную комбинацию микроэлементов. Эти женщины употребляли эти добавки как минимум в течение одного месяца до зачатия и как минимум в течение двух месяцев после зачатия, т. е. в предзачаточный период.

  Было два основных вопроса венгерского РКИ после публикации вышеупомянутых двух «рецидивных» исследований [14,15,16,17]: (I) «Снижает ли МВ риск первого возникновения ДНТ?» Около 95% женщин, у которых есть плод или младенец с ДНТ, не имели предыдущих беременностей с ДНТ, поэтому предотвращение первого появления ДНТ было бы реальным успехом общественного здравоохранения; (II) Фармакологическая доза (4 мг) ФК, используемая в исследовании витаминов MRC, может иметь некоторые побочные эффекты, поэтому было необходимо оценить физиологическую дозу (1 мг или меньше) ФК. Дело в том, что была проверена эффективность МВ, содержащего 0,8 мг ЖК.

  NTD не возникали у 2391 потомства группы MV, в то время как шесть NTD были обнаружены у 2471 потомства группы без MV (p = 0,01; RR с 95% ДИ: 0,07, 0,01–0,13). Таким образом, венгерское РКИ впервые продемонстрировало, что МВ, содержащий 0,8 мг жирной кислоты, предотвращает около 90% первых случаев ДНТ [19].

  По этическим причинам венгерское РКИ не могло быть продолжено, поэтому было разработано когортное контролируемое исследование (ККИ) для сбора дополнительных данных о профилактическом эффекте этого МВ в отношении ДНТ и, главным образом, в отношении других врожденных аномалий [20]. Всем участницам HPS были предоставлены ИВЛ, использованные в РКИ, в то время как женщины для когорты без добавок были набраны на 14-й неделе беременности без использования витаминов из региональных клиник дородового наблюдения, и они были подобраны для каждой беременной женщины из когорты с добавками. Защитный эффект этого МВ на снижение NTD был подтвержден в этих 3056 «парах» (1 против 9; ОШ с 95% ДИ: 0,11, 0,01–0,91).

  Однако частота синдромальных ДНТ не уменьшилась за счет этого МВ ни в РКИ, ни в ЧКИ [21].

  После этого были опубликованы результаты только одного интервенционного исследования, в китайско-американском исследовании была показана эффективность 0,4 мг ФК для предотвращения первого возникновения ДНТ [22]. Риск ДНТ снизился на 79% в районах с высокой частотой ДНТ (6,5 на 1000), в то время как это снижение составило 41% в районах с низкой частотой ДНТ (0,8 на 1000).

  Этот исторический обзор показывает, что теоретически первичная профилактика ДНТ может быть решена введением MV или FA в периконцепционный период.

  6. Важность пищевого фолата и синтетической фолиевой кислоты

  Природный полиглутамат фолиевой кислоты был открыт Люси Уиллс 82 года назад в 1931 году [23], и она рекомендовала использовать термин витамин 11 как «близнец» витамина В12. Позже была получена моноглутаматная форма этого витамина, как ЖК [24]. Однако фолиевая кислота является общим термином, который охватывает все замещенные/незамещенные, окисленные/восстановленные и моно/полиглутаматные формы птероил-1-глутаминовой кислоты, включая синтетическую форму FA. Последний называется витамином В9.во Франции и витамин B11 в Нидерландах и Венгрии. Дифференциация пищевых фолатов и синтетических ЖК полезна с медицинской точки зрения, потому что мы должны добавить эти количества при оценке потребления этого витамина.

  Люди не могут вырабатывать фолиевую кислоту, основными диетическими источниками фолиевой кислоты являются свежие и замороженные зеленые листовые овощи, цитрусовые фрукты и соки, печень, пшеничный хлеб и бобовые, такие как фасоль. Таким образом, потребность в этом водорастворимом витамине частично удовлетворяется за счет потребления фолиевой кислоты с пищей, частично за счет использования синтетических ЖК, и при оценке необходимой дозы мы должны комбинировать эти две формы витамина. Макпартлин и др. [25] подсчитали, что оптимальное суточное потребление фолиевой кислоты/ЖК в периконцепционный период составляет около 0,66 мг в сутки для профилактики ДНТ. Дали и др. [26] продемонстрировали, что самый низкий риск рождения ребенка с ДНТ был связан с концентрацией фолиевой кислоты в эритроцитах 906 нмоль/л и более. Однако для достижения этого уровня после рекомендованного ранее приема 0,4 мг ЖК требуется практически 8–12 недель. Использование 0,8 мг ФК приводило к достижению необходимого уровня концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах через 4,2 ± 3,5 нед [27].

  Таким образом, рекомендуемое потребление фолиевой кислоты/ЖК для сексуально активной женщины детородного возраста составляет 0,70 мг в день [28] или 0,80 мг [29]. По нашему мнению, 1,0 мг фолиевой кислоты/ЖК в день кажется оптимальным для всех беременных и беременных женщин при потреблении 0,2–0,3 мг фолиевой кислоты с пищей и при приеме 0,7–0,8 мг ФК.

  Фолат необходим для клеточного деления и поддержания клеток, поскольку он действует как кофермент при переносе и обработке одноуглеродной единицы и играет важную роль в синтезе нуклеотидов (тимидина), который необходим для построения de novo или репарация ДНК. Кроме того, этот витамин является ключевым фактором «сайт-специфического» метилирования цитозинового основания в ДНК, которое регулирует экспрессию эпигенетического гена. Третьей основной функцией фолиевой кислоты/ЖК является повторное метилирование гомоцистеина плазмы в метионин.

  Происхождение ДНТ можно объяснить взаимодействием генов и факторов окружающей среды (таких как недостаточность питания). Несколько генетических факторов и факторов окружающей среды способствуют возникновению ДНТ, здесь обсуждается только один, наиболее известный — гипергомоцистеинемия.

  После приема с пищей полиглутаматных фолатов и предполагаемого поступления синтетических моноглутаматных ФК оба вещества абсорбируются клетками верхних отделов тонкой кишки. FA может всасываться напрямую, в то время как фолиевая кислота превращается в моноглутаматную форму под действием фермента фолиевой конъюгазы (гамма-глутамилгидролазы). На следующем этапе эти моноглутаматы превращаются в дигидрофолат, а затем в тетрагидрофолат (ТГФ) с помощью ферментов дигидроредуктазы. ТГФ является исходным соединением всех биологически активных форм этого витамина. ТГФ преобразуется в 5,10-метилен-ТГФ и 5-метилен-ТГФ (5-МТГФ) перед попаданием в воротную вену печени, которая затем ведет в печень и далее в систему кровообращения и во все ткани организма.

  При переваривании белков мяса, рыбы или растений высвобождаются аминокислоты, в том числе метионин, который превращается в гомоцистеин. Гомоцистеин является токсичным метаболитом; поэтому люди обычно нейтрализуют его как можно скорее. С одной стороны, гомоцистеин метаболизируется по транс-сульфурированному пути с образованием цистатионина, катализируемого цистатионин-β-синтазой и серингидроксиметилтрансферазой. Для цистатионин-β-синтазы в качестве кофактора требуется пиридоксаль-5′-фосфат, то есть витамин В6. С другой стороны, реметилирование гомоцистеина в метионин катализируется метионинсинтазой. Этот фермент требует витамина B12 в качестве кофактора и 5-MTHF в качестве донора метила. Последнее объясняет важность дефицита фолиевой кислоты в происхождении ДНТ.

  Наиболее важной причиной гипергомоцистеинемии и/или недостатка метионина является полиморфизм гена MTHF-редуктазы (MTHFR) [30]. Была идентифицирована мутация MTHFR 677C>T, которая приводит к термолабильному варианту (Ala222Val) фермента MTHFR с 40% снижением активности CT (гетерозигота) и с очень низкой (около 70% снижение) активностью TT ( гомозиготные) формы [31]. Витамин В2, то есть рибофлавин, является кофактором фермента MTHRF. Варианты фермента из-за его мутантных пар генов не могут эффективно катализировать путь превращения 5,10-метилен-ТГФ в 5-МТГФ, то есть донора метила для метионин-синтазы. Около 10–12% европейского населения являются гомозиготами (ТТ), в то время как около 40% являются гетерозиготами (СТ) по этому полиморфизму пар генов MTHFR. Частота генотипов ТТ и СТ составляет 11,1% и 45,2% соответственно в венгерской популяции [32].

  Низкая активность фермента MTHFR снижает выработку 5-MTHF и повышает уровень гомоцистеина в плазме, что вызывает задержку закрытия нервной трубки, таким образом косвенно вызывая ДНТ. Если мать гомозиготна по этой мутации, риск ДНТ увеличивается в 2 раза, если и мать, и плод гомозиготны, риск ДНТ увеличивается в 6–7 раз. Гетерозиготы имеют небольшой повышенный риск ДНТ. С другой стороны, сниженная активность MTHFR может также ограничивать количество S-аденозилметионина, доступного для критических реакций метилирования, нарушая пролиферацию клеток в месте закрытия нервной трубки [13].

  В последние годы был синтезирован идентичный натуральному фолат 5-MTHF, известный как 6S-5-MTHF, в виде соли кальция, который продается как Metafolin ^® [33].

  Однако гипергомоцистеинемия может быть связана только с большей частью ДНТ, но это далеко не весь спектр ДНТ. Сообщалось о многих возможных других этиологических путях [34,35,36,37].

  7. Врожденные пороки сердца

  Тем не менее, в венгерском РКИ были сделаны неожиданные выводы, что и послужило основной причиной для организации ранее упомянутой ЧКИ. В РКИ наблюдалось значительное снижение частоты врожденных пороков сердца (ВПС) после введения ВК (ОР с 95% ДИ: 0,42, 0,19–0,98) [19,38], и аналогичное снижение было обнаружено при ЧМТ (ОШ с 95% ДИ: 0,60, 0,38–0,96) [20]. Комбинация результатов этих двух интервенционных исследований свидетельствует о снижении риска ИБС на 43% (ОШ 95% ДИ: 0,57, 0,39–0,85). Однако ИБС включают гетерогенные проявления и происхождение различных нозологических форм ИБС, наиболее выраженное снижение выявлено при дефектах межжелудочковой перегородки и конотрункальных дефектах.

  Популяционные обсервационные исследования в Атланте [39,40,41] показали, что использование ИВЛ в периконцепционный период снижает риск ИБС на 24% (ОШ с 95% ДИ: 0,76, 0,60–0,97). При оценке ассоциации с конкретными типами ИБС эти данные также свидетельствовали о том, что связь была наиболее сильной с дефектом межжелудочковой перегородки и некоторыми конотрункальными дефектами. Распространенность конотрункальных дефектов при рождении снизилась на 50% в венгерских интервенционных исследованиях и обсервационных исследованиях в Атланте.

  Набор данных Венгерского надзора за врожденными аномалиями по типу «случай-контроль» [42] помог нам оценить эффект высоких доз ФК (в период исследования в Венгрии был только один вид таблеток ФК, содержащий 3 мг и в целом акушеры рекомендовали 1 и 2 таблетки) в критический период ИБС (т.е. на втором и третьем месяцах гестации) [43]. Это обсервационное исследование показало значительное снижение распространенности ИБС при рождении (ОШ с 95% ДИ: 0,86, 0,77–0,98). В популяционном обсервационном голландском исследовании [44] оценивалось потребление фолиевой кислоты (без упоминания фолиевой кислоты отдельно или поливитаминов) на ранних сроках беременности, и было обнаружено значительное снижение частоты ИБС (ОШ с 95% ДИ: 0,82, 0,68–0,98). ). Основное уменьшение наблюдалось в дефектах перегородки. Наконец, сообщалось о значительном снижении распространенности тяжелой ИБС при рождении в Квебеке, Канада, после обогащения зерновых продуктов фолиевой кислотой [45].

  Метаанализ обоих исследований случай-контроль (ОШ с 95% ДИ: 0,78, 0,67–0,92) и когортное или РКИ (ОШ с 95% ДИ: 0,61, 0,40–0,92) показали профилактический эффект МВ в снижении ИБС [46].

  Антагонисты ЖК, ингибирующие дигидрофолатредуктазу, необходимую для синтеза ДНК, повышали риск ИБС у детей беременных [6]. После применения триметоприма-сульфаметазина (ко-тримоксазола) на втором и/или третьем месяце беременности беременными женщинами выявлен более высокий риск развития ИБС у их детей [7,8]. Более высокий риск ИБС также наблюдался после приема некоторых сульфаниламидов [47]. Однако наиболее важным аргументом в пользу роли ФК в патогенезе ИБС было то, что риск ИБС после применения антагонистов ФК без сопутствующего применения МВ составил 7,7 (9).5% ДИ: 2,8–21,7), в то время как этот риск составлял всего 1,5 (95% ДИ: 0,6–3,8) при параллельном применении антагонистов ЖК и поливитаминов [7].

  С другой стороны, также была обнаружена связь между более высоким уровнем гомоцистеина в плазме из-за полиморфизма гена MTHFR и более высоким риском ИБС [48]. Недавний метаанализ 29 исследований показал, что как младенческие, так и материнские полиморфизмы MTHFR C677T могут способствовать риску ИБС [49]. Кроме того, риск материнского MTHFR C677T для ИБС был снижен при добавлении FA в периконцепционный период [50].

  Таким образом, имеющиеся данные подтверждают, что FA или MV необходимы для нормального развития сердца плода в течение раннего эмбриогенеза, и эти добавки в периконцепционный период или на очень ранних сроках беременности снижают риск ИБС.

  8. Практическое применение этого метода первичной профилактики ДНТ и ИБС

  Существует три основных возможности применения фолиевой кислоты и поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, для женщин детородного возраста, способных забеременеть.

  8.1. Потребление пищи, богатой фолиевой кислотой и другими витаминами

  Период до зачатия является подходящим временем для изменения диетических привычек и улучшения образа жизни будущих родителей, особенно матерей в связи с их соблюдением, поскольку они хотят сделать все возможное, чтобы иметь здоровую малыш. Таким образом, важно рекомендовать всем женщинам соблюдать диету, богатую фолиевой кислотой и другими витаминами, начиная с периода, предшествующего зачатию.

  Обычное ежедневное потребление фолиевой кислоты составляет около 0,16–0,20 мг/день в Венгрии [51], и это потребление незначительно выше в других странах [52]. Однако необходимое потребление фолиевой кислоты/ЖК оценивается в 0,66–0,70 мг [25,26], поэтому трудно себе представить примерно 3,5-кратное увеличение потребления фолиевой кислоты каждый день в преддверии зачатия, для чего потребовалось бы потребление 500 мг фолиевой кислоты. г сырого шпината, 900 г вареного шпината или 900 г сырой брокколи [53], т. е. около 15 порций брокколи каждый день. Оптимальная доза фолиевой кислоты/ЖК для профилактики ИБС неизвестна. Кроме того, некоторая часть диетического фолата теряется при приготовлении пищи и переработке. Наконец, чрезмерное увеличение потребления дополнительных фолиевой кислоты из натуральной пищи относительно неэффективно для повышения уровня фолиевой кислоты в организме человека [54].

  В заключение следует отметить, что диета, богатая фолиевой кислотой, важна в целом и для профилактики ДНТ и ИБС, но одна только фолиевая кислота не может полностью нейтрализовать генетическую предрасположенность к ДНТ и ИБС.

  8.2. Периконцепционная добавка

  Имеются веские доказательства, чтобы рекомендовать всем женщинам, способным забеременеть, принимать периконцепционную (т. е. за 2-3 месяца до и до 3 месяцев после зачатия) пищевую добавку ФК или МВ для снижения большей части ДНТ и определенной части ДНТ. Риски ИБС.

  Таким образом, использование ФА или МВ до зачатия было бы простым и полезным подходом, однако эта возможность часто упускается.

  (i) Основная проблема заключается в том, что около 50% беременностей являются незапланированными в США, Венгрии и многих других промышленно развитых странах. Если у женщины незапланированная беременность и она не принимает пищевую добавку регулярно, она не может воспользоваться преимуществами этого нового метода первичной профилактики в период до зачатия. Объяснение понятно, во время первой пропущенной менструации примерно на 15-й день после зачатия, когда распознается незапланированная беременность, уже происходит закрытие нервной трубки.

  Существуют три задачи общественного здравоохранения, призванные помочь будущим беременным женщинам увеличить использование ими периконцепционных FA или MV. Во-первых, это сильная и широко распространенная образовательная кампания, предлагающая начать использование ФА или МВ сразу после прекращения приема оральных контрацептивов или других методов контрацепции, когда пары решают завести ребенка. Однако, к сожалению, эти кампании имели лишь ограниченный успех во всех странах [55, 56, 57, 58].

  Второй важной задачей является создание сети оказания помощи до или после зачатия в рамках первичной медико-санитарной помощи [59].]. HPS была запущена в 1984 г. [18], а венгерские RCT и CCT, представленные ранее, были основаны на HPS. Мы предпочитаем использовать термин «периконцепция» вместо обычного «преконцепция», потому что дородовой уход обычно начинается примерно на 7–12-й неделе беременности, но наиболее чувствительный и уязвимый период развития плода — с 3-й по 8-ю неделю после зачатия. период исключен из медицинской службы здравоохранения, таким образом, эмбрионы остаются без присмотра и, как правило, незащищенными. Подготовка к зачатию является подходящим временем для того, чтобы бросить курить, отказаться от употребления алкоголя и прекратить прием наркотиков и ненужных препаратов, которые потенциально опасны для половых клеток, а затем и для плода. Кроме того, это оптимальное время для начала приема фолиевой кислоты или поливитаминов до зачатия. [60].

  Наш венгерский опыт показал, что помощь в период до зачатия осуществима и экономична, а также предоставляет соответствующую возможность для нутритивных вмешательств [60].

  Третьей многообещающей возможностью является комбинация оральных контрацептивов с фолиевой кислотой [61]. Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило новый лекарственный препарат, содержащий дроспиренон и этинилэстрадиол в качестве противозачаточных компонентов и левомефолат кальция в качестве фолатного компонента.

  (ii) Другая проблема связана с дозой ФК. Основываясь на венгерском РКИ и некоторых обсервационных исследованиях, CDC в 1992 г. рекомендовал, чтобы «все женщины детородного возраста, способные забеременеть, должны потреблять 0,4 мг FA в день с целью снижения риска беременности, связанной с позвонком позвоночника». bifida или других NTD» [62], и этой рекомендации впоследствии последовали несколько стран. Дали и др. [63] показали, что минимальная эффективная доза ФК составляет 0,2 мг; однако Daly et al. [26] также продемонстрировали, что самый низкий риск рождения ребенка с ДНТ был связан с концентрацией фолиевой кислоты в эритроцитах 906 нмоль/л и более. Однако, как упоминалось ранее, этот уровень не может быть достигнут в течение 4 недель после рекомендованного ранее приема 0,4 мг ЖК, для достижения рекомендуемого уровня 906 нмоль/л требуется практически 8–12 недель. Кроме того, применение 0,8 мг ФК приводило к необходимой концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах через 4,2 недели [27]. Таким образом, 0,8 мг ФК кажется лучшим выбором [64,65].

  (iii) Еще одной дилеммой является выбор между FA и MV. Использование МВ в венгерском РКИ [19] и CCT [20] и в исследовании группы Smithells [15] показали более высокую эффективность (около 90%) в снижении NTD, чем в MRC Vitamin Study [17] с использованием высокой дозы (4,0 мг) FA. (71%) и китайско-американское исследование [22] с использованием низкой дозы (0,4 мг) ФК (41–79%). Обычный аргумент против использования других витаминов заключается в том, что группа добавок «других витаминов» в исследовании витаминов MRC [17] не привела к значительному снижению рецидивирующих ДНТ. Тем не менее, стоит отметить, что после приема других витаминов наблюдалось снижение на 40% (2,6% против 4,3%) рецидивов ДНТ, близкое к уровню значимости.

  Другим аргументом в пользу использования МВ является то, что эта добавка также эффективна для снижения ИБС, но данные о подобном профилактическом эффекте ФК очень ограничены [66].

  Наконец, гипергомоцистеинемия играет роль в происхождении, по крайней мере, некоторой части ДНТ и ИБС. Очевидно, что фолиевая кислота/ЖК является ключевым фактором метаболизма гомоцистеина, но витамины B12, B2 и B6 также играют роль в «детоксикации» гомоцистеина. Комбинированный эффект этих четырех витаминов на МВ может объяснить его более высокую эффективность по сравнению с эффектом ФК в снижении НЗТ и ИБС [65]. Названия кобаламина (витамин В12), пиридоксина (витамин В6) и рибофлавина (витамин В2) малоизвестны беременным женщинам; поэтому в HPS мы использовали термин «защитные витамины для плода» [60].

  В заключение МВ представляются более эффективными в первичной профилактике ДНТ и ИБС, хотя очевидно, что использование ФА проще и дешевле.

  8.3. Обогащение пищевых продуктов

  Обогащение пищевых продуктов представляется наиболее практичным средством добавления фолиевой кислоты и других витаминов для женщин с незапланированной беременностью. Эта инициатива общественного здравоохранения сравнима с профилактикой зоба путем добавления йода в соль.

  В феврале 1996 г. Министерство здравоохранения и социальных служб США [66] приказало с 19 января обогащать жирными кислотами все зерновые продукты на уровне 0,14 мг/100 г.98. Это добавляет всего около 0,1 мг ЖК к среднесуточному рациону фолиевой кислоты женщин репродуктивного возраста, тем не менее, общая распространенность ДНТ (при рождении + внутриутробно) снизилась на 26% [67,68]. Канада также ввела обязательное обогащение муки ЖК (0,15 мг/100 г белой муки) в сентябре 1998 г., и было обнаружено снижение общей распространенности ДНТ на 42% [69] и снижение распространенности ИБС при рождении на 6% [45]. . Позже многие другие страны ввели обязательное обогащение муки ЖК, и в настоящее время этот проект общественного здравоохранения существует в 76 странах [70]. Однако обязательное обогащение муки или других пищевых продуктов жирными кислотами недоступно в европейских странах.

  Обязательное обогащение муки будет особенно важно для большой части женщин с более низким уровнем образования и дохода, которые, как правило, испытывают трудности с покупкой более дорогих продуктов, богатых фолиевой кислотой и другими витаминами или МВ, и у которых чаще бывают незапланированные беременности.

  В связи с этим подходом нас больше всего беспокоит низкая доза жирных кислот и нехватка витамина B12. С одной стороны, в профилактическом эффекте ФК при ДНТ существует хорошо известная дозозависимая зависимость, поэтому для снижения риска рецидива ДНТ была рекомендована высокая доза ФК (4 мг). Однако позднее некоторые специалисты рекомендовали применение 5 мг ФК для всех беременных [71,72]. На наш взгляд, 0,8 мг — хороший компромисс [65]. С другой стороны, витамин В12 является независимым фактором риска возникновения ДНТ [73], а комбинация ФК и витамина В12 может предотвращать так называемый «маскирующий эффект» ФА у пациентов с пернициозной анемией [74].

  Однако существуют два противоположных мнения относительно обогащения муки ФК.

  Результаты исследований показали, что дефицит фолиевой кислоты является предраковым состоянием, но некоторые исследования также предполагали возможный канцерогенный эффект высоких доз ФК [75]. Таким образом, может быть U-образный риск развития рака, связанный с дозой фолиевой кислоты [76]. Поэтому некоторые эксперты не рекомендовали вводить обогащение муки ЖК, так как это может быть связано с риском у пожилых людей с предраковыми поражениями, например, в толстой кишке [77]. Недавний метаанализ данных о 50 000 человек в рандомизированных исследованиях не показал более высокого риска общей и локализованной заболеваемости раком после применения ФА или МВ [78]. Таким образом, противоположное мнение основано на положительном опыте фортификации муки в США и Канаде, а значит, Окли [79]. ] заявил, что инерция в отношении обогащения FA является злоупотреблением служебным положением в области общественного здравоохранения.

  9. Анализ затрат и результатов

  Существует два типа экономической оценки профилактических методов, которые могут помочь в принятии решений в области общественного здравоохранения. Во-первых, это анализ затрат и результатов, который оценивает все результаты в денежном выражении, включая смертность и случаи предотвращенных заболеваний. Второй тип экономического анализа — это анализ эффективности затрат, который рассчитывает отношение чистых затрат (затраты на вмешательство за вычетом медицинских и других прямых затрат, предотвращенных в результате профилактики) к количеству результатов в отношении здоровья, выраженных в натуральных единицах (например, предотвращенная смертность) или с помощью мера, объединяющая смертность и заболеваемость, например количество лет жизни с поправкой на качество.

  Американский проект укрепления FA оценивался трижды, здесь упоминается только самый последний. Гросс и др. [80] оценили соотношение «затраты-выгоды-затраты» как 40:1, таким образом, предполагаемая экономическая выгода в долларах США составляет 312–425 миллионов долларов США в год. Экономия затрат (чистое сокращение прямых затрат) оценивается в диапазоне 145–588 миллионов долларов США в год.

  Стоимость поливитаминов, и особенно фолиевой кислоты, намного ниже стоимости пренатальной диагностики ДНТ плода с последующим плановым прерыванием беременности. С другой стороны, стоит упомянуть стоимость лечения живорожденных детей с ДНТ. Анэнцефалия является летальным пороком, но больные с расщелиной позвоночника нуждаются в комплексном и длительном лечении. Годовая стоимость их лечения в Венгрии составляет около 20 000 евро, не говоря уже о семейной трагедии и многочисленных пациентах-инвалидах. Наоборот, как правило, в период до зачатия требуется семь коробок поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, а их стоимость в Венгрии составляет около 80 евро. Стоимость фолиевой кислоты намного ниже, опять же на семь месяцев около 20 евро.

  Таким образом, профилактика заболевших новорожденных не только лучше, чем их лечение без ограниченных шансов на полное выздоровление, но и дает значительные преимущества с экономической точки зрения.

  10. Выводы

  Недавние интервенционные исследования показали, что около 90% распространенных и тяжелых ДНТ можно предотвратить периконцепционными (по крайней мере, за один месяц до зачатия и не менее чем через два месяца после зачатия) МВ, в то время как около 70% можно предотвратить с помощью периконцепционных ФА дополнение. Распространенная ИБС с распространенностью 0,7–1,0 на 1000 новорожденных также была частично (около 40%) предотвращена с помощью МК. Существует три возможных применения этого нового метода первичной профилактики для предотвращения ДНТ и ИБС: (i) потребление фолиевой кислоты с пищей, одной только диеты, богатой фолиевой кислотой, недостаточно для профилактики ДНТ и ИБС; (ii) введение ФК или МВ в периконцепционный период, однако женщины с незапланированной беременностью не могут использовать этот простой и дешевый метод, поскольку он требует начала применения ФК/МВ как минимум за 1–3 месяца до зачатия; (iii) обогащение муки ЖК, которое не используется в Европе. Таким образом, мы должны сделать все возможное, чтобы следовать и использовать значение английской пословицы, приписываемой Бенджамину Франклину: «Унция предотвращения лучше, чем фунт заботы».

  Конфликт интересов

  Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

  Ссылки

  1. Hale, F. Свиньи, рожденные без глазных яблок. Дж. Херед. 1932 , 24, 105–109. [Google Scholar]
  2. Warkany, J. Врожденные пороки развития, вызванные дефицитом питания у матери: эксперименты и их интерпретация. Харви Лект. 1952–1953 , 48, 89–102. [Google Scholar]
  3. Нельсон, М.М. Развитие плода млекопитающих и антиметаболиты. В антиметаболитах и ​​раке; Роадс, EP, изд.; Монография Американской ассоциации содействия развитию науки: Вашингтон, округ Колумбия, США, 1955; стр. 61–79. [Google Scholar]
  4. Thiersch, J.B. Терапевтические аборты с помощью антагониста фолиевой кислоты, 4-аминоптероилглутаминовой кислоты (4-амино PGA), вводимого перорально. Являюсь. Дж. Обст. Гинекол. 1952 , 3, 1298–1304. [Google Scholar]
  5. Meltzer, HJ Врожденные аномалии из-за попытки аборта с помощью 4-аминоптероилглутаминовой кислоты. Варенье. Мед. доц. 1956 , 161, 1253–1254. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Warkany, J.; Бодри, П. Х.; Хорнштейн, С. Попытка аборта с 4-аминоптероилглутаминовой кислотой (аминоптерин): пороки развития ребенка. Являюсь. Дж. Дис. Ребенок. 1959 , 97, 274–281. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Эрнандес-Диас, С.; Верлер, М.М.; Уокер, AM; Митчелл, А.А. Антагонисты фолиевой кислоты во время беременности и риск врожденных дефектов. Н. англ. Дж. Мед. 2000 , 343, 1608–1614. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Czeizel, AE; Рокенбауэр, М.; Соренсен, HAT; Олсен, Дж. Тератогенный риск триметоприм-сульфонамидов: популяционное исследование случай-контроль. Воспр. Токсикол. 2001 , 15, 637–646. [Академия Google] [CrossRef]
  9. «> Хиббард, Б.М. Роль фолиевой кислоты при беременности с особым акцентом на анемию, отслойку плода и аборт. Дж. Обст. Гинекол. бр. Общ. 1964 , 71, 529–542. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Hibbard, ED; Smithells, RW Метаболизм фолиевой кислоты и эмбриопатия человека. Lancet 1965 , 285, 1254. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Smithells, R.W.; Шеппард, С.; Schorah, CJ Дефицит витаминов и дефекты нервной трубки. Арка Дис. Ребенок. 1976 , 51, 944–950. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Czeizel, AE Определенный критический период различных врожденных аномалий: новый подход к тератологии человека. Врожденный. Аном. 2008 , 48, 103–109. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Czeizel, AE. Определение, классификация, распространенность и экономическое бремя дефектов нервной трубки. Гинеколь. Форум 2010 , 15, 9–12. [Google Scholar]
  14. Smithells, R. W.; Шеппард, С.; Шора, CJ; Продавец, М.Дж.; Невин, Северная Каролина; Харрис, Р.; Читайте, А.П.; Филдинг, Д.В. Возможная профилактика дефектов нервной трубки с помощью витаминных добавок в периконцепционный период. Ланцет 1980 , 1, 339–340. [Google Scholar]
  15. Smithells, R.W.; Шеппард, С.; Уайлд, Дж.; Schorah, CJ Профилактика рецидивов дефекта нервной трубки в Йоркшире: Заключительный отчет. Ланцет 1989 , 2, 498–499. [Google Scholar]
  16. Невин, Северная Каролина; Продавец М. Дж. Профилактика рецидивов дефекта нервной трубки. Ланцет 1990 , 335, 178–179. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Исследовательская группа MRC по изучению витаминов. Профилактика дефектов нервной трубки: результаты исследования витаминов Совета медицинских исследований. Ланцет 1991 , 338, 131–137. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Czeizel, A.E. Десять лет опыта в периконцепционной помощи. Евро. Дж. Обст. Гинекол. Воспр. биол. 1999 , 84, 43–49. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Czeizel, AE; Дудас, И. Профилактика первого возникновения дефектов нервной трубки с помощью витаминных добавок в периконцепционный период. Н. англ. Дж. Мед. 1992 , 327, 1832–1835. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Czeizel, AE; Добо, М .; Vargha, P. Венгерское двухгрупповое контролируемое исследование поливитаминных добавок в периконцепционный период показывает снижение некоторых врожденных аномалий. Врожденные дефекты Res. 2004 , 70, 853–861. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Czeizel, AE; Медвечки, Э. Периконцепционные поливитаминные добавки и потомство с множественными уродствами. Обст. Гинекол. 2003 , 102, 1255–1261. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Берри Р.Дж.; Ли, З .; Эриксон, JD; Ли, С .; Мур, Калифорния; Ван, Х .; Мулинаре, Дж.; Чжао, П .; Вонг, Л.Ю.; Гиндлер, Дж. ; и другие. Профилактика дефектов нервной трубки с помощью фолиевой кислоты в Китае. Китайско-американский совместный проект по предотвращению дефектов нервной трубки. Н. англ. Дж. Мед. 1999 , 341, 1485–1490. [Google Scholar]
  23. Уиллс, Л. Лечение «пернициозной анемии» беременных и «тропической анемии» с особым упором на дрожжевой экстракт как лечебное средство. бр. Мед. Дж. 1931 , 1, 1059–1064. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Хоффбранд, А.В. История фолиевой кислоты. бр. Дж. Гематол. 2001 , 113, 579–589. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. McPartlin, J.; Халлиган, А .; Скотт, JM; Дарлинг, М .; Вейр, Д.Г. Ускоренный распад фолиевой кислоты при беременности. Ланцет 1993 , 341, 148–149. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Daly, LE; Кирке, П.Н.; Моллой, А .; Вейр, Д.Г.; Скотт, Дж. М. Уровни фолиевой кислоты и дефекты нервной трубки. Последствия для профилактики. Варенье. Мед. доц. 1995 , 274, 1698–1702. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Брамсвиг, С.; Принц-Лангеноль, Р.; Ламерс, Ю.; Тобольски, О .; Винтергерст, Э.; Бертольд, HK; Pietrzik, K. Прием поливитаминов, содержащих 800 мкг фолиевой кислоты, сокращает время достижения профилактической концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах у здоровых женщин. Междунар. Дж. Витам. Нутр. Рез. 2009 , 79, 61–70. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Управление по безопасности пищевых продуктов Ирландии. Национальный комитет по обогащению пищевых продуктов фолиевой кислотой; Управление по безопасности пищевых продуктов Ирландии: Дублин, Великобритания, 2006 г.
  29. Czeizel, A.E.; Дудас, И.; Папут, Л.; Банхиди, Ф. Профилактика дефектов нервной трубки с помощью фолиевой кислоты, метилфолата или поливитаминов в периконцепционный период? Анна. Нутр. Метаб. 2011 , 58, 263–271. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  30. «> Goyette, D.; Саммер, Дж. С.; Милош, Р. Метилентетрагидрофолатредуктаза человека: выделение кДНК, картирование и идентификация мутаций. Нац. Жене. 1994 , 7, 195–200. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Фросс, П.; Блом, Х.Дж.; Милош, Р. Кандидатный генетический фактор риска сосудистых заболеваний: распространенная мутация метилентетрагидрофолатредуктазы. Нац. Жене. 1995 , 10, 111–113. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Wilcken, B.; Бэмфорт, Ф.; Ли, З .; Ритванен, А .; Редлунг, М .; Столл, К.; Алембик, Ю.; Дотт, Б.; Чейзель, А.Е.; Гельман-Кохан, З.; и другие. Географическая и этническая изменчивость аллеля 677C/T 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR): данные более 7000 новорожденных из 16 регионов мира. Дж. Мед. Жене. 2003 , 40, 619–625. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Райт, А.Дж.А.; Кинг, MJ; Финглас, П.М. Пероральные контрацептивы с добавлением фолиевой кислоты: имеет ли 6S-5-метилтетрагидрофолиевая кислота (Metafolin ^® ) преимущества перед фолиевой кислотой? Гинеколь. Форум 2010 , 15, 29–32. [Google Scholar]
  34. Coop, A.J.; Грин, Н.Д.Э. Генетика и развитие дефектов нервной трубки. Дж. Патол. 2010 , 220, 217–230. [Google Scholar]
  35. Грин, Северная Дакота; Станьер, П.; Мур, Г.Э. Возникающая роль эпигенетического механизма в этиологии дефектов нервной трубки. Эпигенетика 2011 , 6, 875–883. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Suzuki, M.; Морита, Х .; Уэно Н. Молекулярный механизм изменения формы клеток, способствующий закрытию нервной трубки позвоночных. Дев. Разница в росте. 2012 , 54, 266–276. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Массарва, Р.; Нисвандер, Л. В целом живая визуализация морфогенеза мыши и новое понимание закрытия нервной трубки. Разработка 2013 , 140, 223–236. [Google Scholar]
  38. Czeizel, AE. Уменьшение дефектов мочевыводящих путей и сердечно-сосудистой системы с помощью поливитаминных добавок в периконцепционный период. Являюсь. Дж. Мед. Жене. 1996 , 62, 179–183. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Ботто, Л.Д.; Хури, MJ; Мулинаре, Дж.; Эриксон, Дж. Д. Использование поливитаминов в период беременности и возникновение конотрункальных пороков сердца. Результаты популяционного исследования случай-контроль. Педиатрия 1996 , 98, 911–917. [Google Scholar]
  40. Ботто, Л.Д.; Мулинаре, Дж.; Эриксон, Дж. Д. Возникновение врожденных пороков сердца в связи с приемом поливитаминов матерью. Являюсь. Дж. Эпидемиол. 2000 , 151, 878–884. [Академия Google] [CrossRef]
  41. Ботто, Л.Д.; Мулинаре, Дж.; Эриксон Дж. Д. Снижают ли добавки поливитаминов или фолиевой кислоты риск врожденных пороков сердца? Доказательства и пробелы. Являюсь. Дж. Мед. Жене. 2003 , 121А, 95–101. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Czeizel, AE; Рокенбауэр, М.; Сиффель, К.; Варга, Э. Описание и оценка миссии венгерского эпиднадзора за врожденными аномалиями по типу «случай-контроль», 1980–1996 гг. Тератология 2001 , 63, 176–185. [Академия Google] [CrossRef]
  43. Чейзель, А.Э.; Тот, М.; Рокенбауэр, М. Популяционное исследование «случай-контроль» приема фолиевой кислоты во время беременности. Тератология 1996 , 53, 345–351. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Van Beynum, IM; Капуста, Л.; Баккер, М.К.; ден Хейер, М.; Блом, Х.Дж.; де Валле, Е.П. Защитный эффект добавок фолиевой кислоты в периконцепционный период на риск врожденных пороков сердца: исследование случай-контроль на основе регистра в северных Нидерландах. Евро. Сердце Дж. 2010 , 31, 464–471. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Ионеску-Итту, Р.; Марелли, А.Дж.; Маки, AS; Пилот, Л. Распространенность тяжелых врожденных пороков сердца после обогащения зерновых продуктов фолиевой кислотой. Анализ временных тенденций в Квебеке, Канада. бр. Мед. Дж. 2009 , 338, b1673. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Гох Ю. И.; Боллано, Э.; Эйнарсон, Т.Р.; Корен, Г. Пренатальные поливитаминные добавки и частота врожденных аномалий: метаанализ. Дж. Обст. Гинеколь. Можно. 2006 , 28, 680–689. [Google Scholar]
  47. Czeizel, AE; Пухо, Э .; Соренсен, HT; Олсен, Дж. Возможная связь между врожденными аномалиями и использованием различных сульфаниламидов во время беременности. Врожденный. Аном. 2004 , 44, 79–86. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Ван Бейнум, И.М.; Капуста, Л.; ден Хейер, М.; Вермёлен, С.Х.; Кувенберг, М .; Дани, Л.С.; Blom, HJ Материнский MTHFR C>T является фактором риска врожденных пороков сердца: модификация эффекта путем введения фолиевой кислоты в периконцепционный период. Евро. Харт Дж. 2006 , 27, 981–987. [Google Scholar]
  49. Ван В.; Ван, Ю.; Гонг, Ф. Полиморфизм MTHFR C677T и риск врожденных пороков сердца: данные 129 исследований случай-контроль и TDT. PLoS One 2013 , 8, e58041. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. «> Ван Бейнум, И.М.; ден Хейер, М.; Капуста, Л.; Blom, HJ Полиморфизм MTHFR 677C-T и фактор риска врожденных пороков сердца: обзор литературы и метаанализ. QJ Med. 2007 , 100, 743–753. [Академия Google] [CrossRef]
  51. Чейзель, А.Э.; Susánszky, E. Диета и употребление витаминных добавок венгерскими женщинами в период до зачатия. Междунар. Дж. Витам. Нутр. Рез. 1994 , 64, 300–305. [Google Scholar]
  52. Британский комитет по медицинским аспектам политики в области пищевых продуктов и питания (COMA). фолиевая кислота и профилактика заболеваний; TSO: London, UK, 2000.
  53. Bower, C.; Уолд, Нью-Джерси Дефицит витамина B12 и обогащение пищи фолиевой кислотой. Евро. Дж. Клин. Нутр. 1995 , 49, 87–93. [Google Scholar]
  54. Cuskelly, GJ; Макналти, Х .; Скотт, Дж. М. Влияние увеличения количества фолиевой кислоты в рационе на фолиевую кислоту эритроцитов: последствия для предотвращения дефектов нервной трубки. Ланцет 1996 , 347, 657–659. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Басби, А.; Абрамский, Л.; Долк, Х .; Армстронг, Б.; Аддор, MC; Аннерен, Г.; Армстронг, Н.; Багет, А .; Баришич, Дж.; Бергхольд, А .; и другие. Предотвращение дефектов нервной трубки в Европе: упущенная возможность. Воспр. Токсикол. 2005 , 20, 393–402. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Ботто, Л.Д.; Лиси, А .; Роберт-Гнансия, Э.; Эриксон, JD; Волсет, SE; Мастрояково, П. Международное ретроспективное когортное исследование дефектов нервной трубки в связи с рекомендациями по фолиевой кислоте? Рекомендации работают? бр. Мед. Дж. 2005 , 330, 571–582. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Невилл, А.Дж.; де Валле, Х.Е.К. Профилактика дефектов нервной трубки путем приема фолиевой кислоты в периконцепционный период в Европе. Гинеколь. Форум 2010 , 15, 16–20. [Google Scholar]
  58. Битцер, Дж.; фон Стенглин, А .; Баннемершульц, Р. Осведомленность женщин и использование фолиевой кислоты в период до зачатия: данные крупного европейского исследования. Междунар. J. Женское здоровье 2013 , 5, 201–213. [Google Scholar]
  59. Мейсон, Дж. О.; МакГиннис, Дж. М. «Здоровые люди, 2000 г.»: обзор национальных задач по укреплению здоровья и профилактике заболеваний. Отдел общественного здравоохранения 1990 , 105, 441–446. [Google Scholar]
  60. Czeizel, A.E. Опыт Венгерской службы предварительного зачатия между 1984 и 2010. Евро. Дж. Обст. Гинекол. Воспр. биол. 2012 , 161, 18–25. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Holzgreve, W. Добавление фолиевой кислоты в таблетки для предотвращения дефектов нервной трубки. Гинеколь. Форум 2010 , 15, 4–8. [Google Scholar]
  62. CDC. Рекомендации по применению фолиевой кислоты для снижения числа случаев расщепления позвоночника и других дефектов нервной трубки. MMWR 1992 , 41, 1233–1238. [Google Scholar]
  63. Дейли, С.; Миллс, Дж. Л.; Моллой, AM; Конли, М.; Ли, Ю.Дж.; Кирке, П.Н.; Вейр, Д.Г.; Скотт, Дж. М. Минимальная эффективная доза фолиевой кислоты для обогащения пищевых продуктов для предотвращения дефектов нервной трубки. Ланцет 1997 , 350, 1666–1669. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Целевая группа профилактической службы США. Фолиевая кислота для предотвращения дефектов нервной трубки: рекомендательное заявление Рабочей группы профилактических служб США. Анна. Стажер Мед. 2009 , 150, 626–631. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Czeizel, AE; Банхиди, Ф. Обеспечение витаминами во время беременности для предотвращения врожденных аномалий. Курс. мнение клин. Нутр. Метаб. Уход 2011 , 14, 291–296. [Академия Google] [CrossRef]
  66. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Пищевые стандарты: изменение стандартов идентичности обогащенных зерновых продуктов, требующее добавления фолиевой кислоты. Кормили. Регистрация 1996 , 61, 8781–8787. [Google Scholar]
  67. Хонейн, Массачусетс; Паулоцци, LJ; Мэтьюз, Т.Дж.; Эриксон, JD; Вонг, Л.Ю. Влияние обогащения продуктов питания США фолиевой кислотой на возникновение дефектов нервной трубки. Варенье. Мед. доц. 2001 , 285, 2981–2986. [Академия Google] [CrossRef]
  68. Уильямс, Л.Дж.; Май, К.; Эдмондс, Л.Д.; Шоу, GM; Кирби, Р.С.; Хоббс, Калифорния; Север, Л.Е.; Миллер, Лос-Анджелес; Мини, Ф.Дж.; Левитт, М. Распространенность расщепления позвоночника и анэнцефалии во время перехода к обязательному обогащению фолиевой кислотой в Соединенных Штатах. Тератология 2002 , 66, 33–39. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Де Вальс, П.; Тайроу, Ф .; ван Аллен, М.; Э-э, С.Х.; Лоури, РБ; Сиббалд, Б.; Эванс, Дж. А.; ван ден Хоф, MC; Циммер, П.; Кроули, М.; и другие. Уменьшение дефектов нервной трубки после обогащения фолиевой кислотой в Канаде. Н. англ. Дж. Мед. 2007 , 357, 135–142. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Инициатива по обогащению муки. Доступно в Интернете: http://www.FFInetwork.org (по состоянию на 23 апреля 2013 г.).
  71. Уолд, Нью-Джерси; Закон, М.Р.; Моррис, Дж. К.; Уолд, Д.С. Количественная оценка эффектов фолиевой кислоты. Ланцет 2001 , 358, 2069–2073. [Google Scholar]
  72. Корен Г.; Го, И.Ю. Увеличение приема фолиевой кислоты для отдельных групп канадских женщин. Дж. Обст. Гинеколь. Можно. 2007 , 29, 992–996. [Google Scholar]
  73. Кирке, П. Н.; Моллой, AM; Дейли, LE; Берк, Х .; Вейр, Д.Г.; Скотт, Дж. М. Фолат материнской плазмы и витамин B12 являются независимыми факторами риска дефектов нервной трубки. QJ Med. 1993 , 86, 703–708. [Google Scholar]
  74. Окли, Г.П. Давайте увеличим обогащение фолиевой кислотой и включим витамин B-12. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1997 , 6, 1989–1990. [Google Scholar]
  75. Мейсон, Дж. Б.; Дикштейн, А .; Жак, П.Г.; Хаггарти, П.; Селхуб, Дж.; Даллал, Г.; Розенберг, И.Х. Временная связь между обогащением фолиевой кислотой и увеличением частоты колоректального рака может пролить свет на важные биологические принципы: гипотеза. Эпидемиол рака. Биомарк. Пред. 2007 , 16, 1325–1329. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Fenech, M. Роль фолиевой кислоты и витамина B12 в стабильности генома клеток человека. Мутат. Рез. 2001 , 475, 57–67. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Osterhues, A.; Хольцгрев, В .; Михельс, К.Б. Посадим мир на фолиевую кислоту? Ланцет 2009 , 374, 959–960. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Vollset, SE; Кларк, Р.; Льюингтон, С.; Эббинг, М .; Хэлси, Дж.; Лонн, Э .; Армитаж, Дж.; Мэнсон, Дж. Э.; Хэнки, Г.Дж.; Спенс, JD; и другие. Влияние добавок фолиевой кислоты на общую и локализованную заболеваемость раком во время рандомизированных исследований: метаанализ данных о 50 000 человек. Ланцет 2013 , 381, 1029–1036. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Окли, Г.П. Инерция в отношении обогащения фолиевой кислотой: злоупотребление служебным положением в области общественного здравоохранения. Тератология 2002 , 66, 44–54. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Grosse, SD; Вальцман, Нью-Джерси; Романо, PS; Мулинаре, Дж. Переоценка преимуществ обогащения фолиевой кислотой в Соединенных Штатах: экономический анализ, регулирование и общественное здравоохранение. Являюсь. J. Общественное здравоохранение 2005 , 95, 1917–1922. [Академия Google] [CrossRef]

  © 2013 авторами; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).

  Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота?

  Международный медицинский журнал 2004 г. ; 1(1):50-61. doi:10.7150/ijms.1.50 Этот выпуск

  Research Paper

  Andrew E. Czeizel

  Фонд общественной борьбы с наследственными заболеваниями, 1148 Будапешт, Bolgárkerek u. 3. Венгрия
  

  Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY-NC). Полные условия см. на http://ivyspring.com/terms.

  Ссылка:
  Чейзель АЕ. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота?. Int J Med Sci 2004; 1(1):50-61. дои: 10.7150/ijms.1.50. Доступна с https://www.medsci.org/v01p0050.htm

  EndNoteMEDLINEBibTexReferenceManagerRIS
  Нажмите Перейти , чтобы загрузить файл. В библиотеке EndNote перейдите в «Файл» — «Импорт». Выберите файл, который вы только что загрузили, и выберите вариант импорта Диспетчер ссылок (RIS). Нажмите «Импорт». Инструкция по импорту файла

  Прием фолиевой кислоты отдельно или в составе поливитаминных добавок в период до зачатия эффективен для первичной профилактики дефектов нервной трубки. Венгерские рандомизированные и двухгрупповые контролируемые исследования показали, что прием поливитаминов в период до зачатия может уменьшить возникновение некоторых других структурных врожденных дефектов, то есть врожденных аномалий. Эти выводы были подтверждены многими, но не всеми обсервационными исследованиями. В последнее время было два основных дискуссионных вопроса. Во-первых, лучше ли использовать только фолиевую кислоту или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту. Второй связан с дилеммой, может ли высокая доза фолиевой кислоты (например, 5 мг) быть лучше, чем ежедневный поливитамин с 0,4-0,8 мг фолиевой кислоты. Сравнение объединенных данных двух венгерских исследований с использованием поливитаминов, содержащих 0,8 мг фолиевой кислоты, и данных Венгерского надзора за врожденными аномалиями методом случай-контроль с использованием высоких доз фолиевой кислоты представляется подходящим для ответа на эти вопросы. Мультивитамины, содержащие 0,4–0,8 мг фолиевой кислоты, были более эффективны для уменьшения дефектов нервной трубки, чем высокие дозы фолиевой кислоты. И поливитамины, и фолиевая кислота могут предотвратить некоторую часть врожденных сердечно-сосудистых пороков развития. Только поливитамины смогли снизить распространенность при рождении обструктивных дефектов мочевыводящих путей, недостаточности конечностей и врожденного стеноза привратника. Тем не менее, фолиевая кислота была эффективна в предотвращении некоторой части ректального/анального стеноза/атрезии, а высокие дозы фолиевой кислоты оказывали влияние на предотвращение некоторых орофациальных расщелин. Результаты согласуются с тем, что прием поливитаминов и фолиевой кислоты в периконцепционный период снижает общую частоту врожденных аномалий в дополнение к продемонстрированному влиянию на дефекты нервной трубки.

  Ключевые слова : Фолиевая кислота, мультивитамины, профилактика, дефекты нервной трубки, другие врожденные аномалии

  Каждый год среди 135 миллионов новорожденных в мире около 3% страдают от серьезных структурных врожденных дефектов, называемых врожденными аномалиями (ЦА). Мы можем оценить более 4 миллионов детей в год, или 11 376 детей в день, рождающихся с CA. В настоящее время совокупная группа ХА является основной причиной младенческой смертности и инвалидности среди детей в промышленно развитых странах. Поэтому профилактика ХА является чрезвычайно важной проблемой общественного здравоохранения, так как, очевидно, мы можем сохранить здоровье здоровых людей при рождении.

  Достигнут огромный прогресс в антенатальной диагностике пороков развития плода благодаря ультразвуковому сканированию, хромосомному и генному анализам и т. д. Однако родители, получив информацию о том, что плод сильно поражен дефектом, вынуждены выбирать между двумя «злами». , то есть иметь уродливого ребенка, который потребует длительного медицинского ухода и должен иметь дело с социальными последствиями дефектов, или прервать беременность. Подавляющее большинство будущих родителей делают выбор в пользу прерывания беременности. Конечно, это крайняя мера, а не оптимальное достижение. Поэтому мы должны сделать все возможное, чтобы представить единственное хорошее решение, первичная профилактика ХА. Несомненно, что первичная профилактика лучше, чем прерывание беременности после антенатальной диагностики пороков развития плода (т.е. так называемая «вторичная профилактика», а именно предупреждение рождений пороков развития плода). Кроме того, стоимость и медицинские осложнения намного ниже, и нет никаких моральных или виновных последствий из-за опустошения человеческого существа.

  В начале 1990-х годов два рандомизированных клинических исследования показали эффективность высоких доз фолиевой кислоты [1] или поливитаминных добавок, содержащих фолиевую кислоту [2], в периконцепционный период для первичной профилактики рецидивов [1] и первого возникновения [1]. 2] из дефекты нервной трубки (ДНТ). Венгерское рандомизированное клиническое исследование также продемонстрировало, что риск КА сердечно-сосудистой системы и мочевыводящих путей значительно снизился, кроме того, КА редукции конечностей и врожденный стеноз привратника показали тенденцию к снижению после применения поливитаминов в периконцепционный период [3-5]. Эти результаты были подтверждены несколькими обсервационными исследованиями [6] и вторым венгерским вмешательством, так называемым контролируемым исследованием с двумя когортами [7]. Данные крупного популяционного исследования «случай-контроль» по врожденным дефектам в Атланте также показали снижение в некоторых группах СА помимо ДНТ [8]. Однако нам не удалось подтвердить предыдущую находку Толаровой [9].] относительно профилактического эффекта очень высокой дозы (10 мг) фолиевой кислоты и других витаминов при рецидивирующей расщелине губы и неба в наших интервенционных исследованиях с использованием низкой дозы фолиевой кислоты (0,8 мг), содержащей поливитамины. В других исследованиях орофациальных расщелин профилактическая эффективность поливитаминных добавок значительно варьировалась от 1,3 (т.е. повышение риска на 30%) [10] до 0,7 (т.е. снижение риска на 30%) [11].

  Первичная профилактика КА, отличных от ДНТ, чрезвычайно важна, поскольку, например, на сердечно-сосудистые СА приходится больший фрагмент детской смертности, чем на любые другие КА, включая ДНТ. Кроме того, в Китае наблюдалось снижение риска неперфорации заднего прохода после введения фолиевой кислоты (0,4 мг) в периконцепционный период [12]. Некоторое снижение частоты несиндромального омфалоцеле было обнаружено в популяционном исследовании случай-контроль в США [13]. Эти ЦС считаются -кандидаты CA для первичной профилактики поливитаминами, содержащими фолиевую кислоту, или одной фолиевой кислотой. В 2004 г. была опубликована превосходная обзорная статья о поливитаминных добавках и риске СА, кроме ДНТ [6].

  В последнее время в отношении первичной профилактики ХА обсуждаются два основных вопроса. Первый вопрос заключается в том, что лучше: использование только фолиевой кислоты или поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту [14]. Второй вопрос связан с дилеммой: может ли высокая доза фолиевой кислоты (5 мг) [15–16] быть лучше ежедневного поливитамина с 0,4–0,8 мг фолиевой кислоты. Насколько мне известно, венгерские наборы данных уникальны для ответа на эти вопросы. С одной стороны, в настоящее время доступны результаты двух венгерских интервенционных исследований, и их объединенные данные подходят для оценки эффективности поливитаминных добавок, содержащих фолиевую кислоту (0,8 мг), в периконцепционный период для первичной профилактики ДНТ и других кандидатов. КА [14]. С другой стороны, большой популяционный набор данных Венгерского эпиднадзора за врожденными аномалиями (HCCSCA) [17] может дать возможность оценить эффективность приема высоких доз фолиевой кислоты в периконцепционный период для предотвращения врожденных аномалий. ЦС.

  Здесь я суммирую методы и результаты двух венгерских интервенционных испытаний. Кроме того, я опишу методы и недавние результаты HCCSCA с этой точки зрения.

  a) Интервенционные исследования

  Участники венгерской программы периконцепционной помощи добровольно приняли участие в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) [2], а затем в двухгрупповом контролируемом исследовании (ТКИ) [7]. Женщины-участницы перед зачатием принимали те же поливитамины (таблица 1). Каждая женщина, получавшая добавки, была сопоставлена ​​с беременной женщиной из контрольной группы, которая не получала поливитамины, фолиевую кислоту или другие микронутриенты в периконцепционный период в ТКП, эти женщины были отобраны из региональных женских консультаций.

  b) HCCSCA

  HCCSCA основан на Венгерском регистре врожденных аномалий (HCAR) [18], который является национальным регистром случаев с CA. Уведомление о ПР является обязательным для врачей, и о большинстве из них сообщают акушеры (в Венгрии практически все роды происходят в стационарных акушерских клиниках) и педиатры (которые работают в неонатальных отделениях стационарных акушерских клиник и различных стационарных и амбулаторных педиатрических клиник). Вскрытие было обязательным для всех случаев смерти младенцев и обычным для мертворожденных плодов в течение периода исследования. Патологоанатомы отправляли копию отчета о вскрытии в HCAR, если дефекты выявлялись при мертворождениях и младенческих смертях. С 1984 дефекта плода, о которых сообщили центры дородовой диагностики, также были включены в HCAR. Таким образом, зарегистрированная общая распространенность случаев КА составила 35 на 1000 информативных потомков (живорожденных, мертворожденных плодов и планарно прерванных плодов с аномалиями развития), и около 90% крупных КА были зарегистрированы в HCAR в течение 17 лет периода исследования. между 1980 и 1996 гг. Случаи с изолированными незначительными аномалиями (или вариантами), такими как пупочная грыжа, гидроцеле, обезьянья складка и т. д., были исключены из набора данных HCAR.

  Процедура HCCSCA включала пять этапов:

  Первым этапом была идентификация случаев из набора данных HCAR, зарегистрированных в первые 3 месяца после родов или прерывания беременности. Эти случаи составили 77% HCAR [17]. Случаи изолированных КА и множественных КА были включены в набор данных HCCSCA. Однако были исключены три легких КА (такие как врожденный вывих бедра на основе щелчка Ортолани, врожденная паховая грыжа и гемангиомы), а также КА-синдромы менделевского и хромосомного генеза.

  Второй шаг заключался в том, чтобы установить соответствующие средства контроля из Национального реестра рождений Центрального статистического управления. В целом, два новорожденных без КА были сопоставлены с каждым случаем по полу, неделе рождения и району проживания родителей через 2 месяца после регистрации случая. (В период с 1986 по 1992 год для каждого случая были отобраны три новорожденных.)

  Третьим шагом было получение данных о воздействии из трех источников. (i) Постоплатная анкета с пояснительным письмом и списком лекарств (препаратов и БАДов для беременных) и заболеваний была отправлена ​​по почте сразу после отбора случаев и контролей. В анкете запрашивалась информация, среди прочего, о приеме лекарств, осложнениях беременности и заболеваниях матери во время беременности в зависимости от месяца беременности, а также о любом семейном анамнезе СА. Чтобы стандартизировать ответы, матерей попросили прочитать прилагаемые списки лекарств и болезней в качестве памятки, прежде чем они ответят. Среднее ± SD время, прошедшее между рождением или прерыванием беременности и возвратом вопросника, составило 3,5 ± 1,2 и 5,2 ± 2,9.месяцев в основной и контрольной группах соответственно. (ii) Кроме того, матерей попросили прислать нам журнал дородового наблюдения и все медицинские записи, касающиеся их заболеваний во время беременности и СА их ребенка. Врачи-акушеры дородового наблюдения обязаны фиксировать в журнале учета все назначенные женщинам лекарства по поводу беременности, осложнений и заболеваний, связанных с беременностью. Данные из журнала дородового наблюдения были доступны в 88,4% случаев и в 93,8% контрольных случаев. (iii) Региональным участковым медсестрам было предложено посетить и опросить все семьи пациентов и 200 контрольных семей, которые не ответили. В целом, информация была доступна по 96,3% случаев, которых можно было найти (84,4% по ответу, 11,9% по посещению), и 83,1% контролей, которых можно было найти и получить информацию (82,6% по ответу, 0,5% по посещению). Комитет по этике счел это последующее наблюдение тревожным для родителей всех здоровых детей из контрольной группы [19].

  Четвертым этапом была оценка потребления фолиевой кислоты по семи различным аспектам:

  1. Источник информации. Были выделены три группы: (i) данные только из журнала дородового наблюдения и/или других медицинских карт; (ii) данные только из анкеты; и (iii) согласующиеся данные как из медицинских карт, так и из вопросника.
  2. Вид лечения. При анализе были выделены две группы: только фолиевая кислота и фолиевая кислота плюс другие лекарственные средства.
  3. Путь введения. Единственная таблетка для перорального применения была маркетингом.
  4. Доза. В Венгрии фолиевая кислота доступна в виде таблеток по 3 мг.
  5. Продолжительность лечения.
  6. Срок беременности. Это было рассчитано с первого дня последней менструации. Были рассмотрены три временных интервала: (i) первый месяц беременности, как показатель до зачатия использование фолиевой кислоты. Первые две недели — до зачатия, а вторые две недели — предимплантационный и имплантационный периоды. (ii) второй месяц беременности, в том числе с первого дня третьей недели до последнего дня шестой недели развития плода (но с пятой недели до восьмой недели гестационного возраста), и он совпадает с так называемый критический период некоторых основных СА, таких как ДНТ и заячья губа ± волчья пасть, или он предшествует критическому периоду других СА, например. задняя расщелина неба и гипоспадия. (iii) С третьего по девятый месяцы беременности.
  7. Возможные смешанные факторы. Оценивались возраст матери, порядок рождения, семейное положение и положение в сфере занятости, материнские заболевания и использование других лекарственных средств (лекарств и пищевых добавок для беременных).

  Пятым этапом был статистический анализ данных с использованием пакета статистического программного обеспечения SAS версии 8.02 (SAS Institute Ins., Кэри, Северная Каролина, США). Потенциальные вмешивающиеся факторы оценивались с использованием t-критерия Стьюдента для количественных переменных и отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для категориальных переменных между группами, получавшими и не получавшими добавки. Частота приема фолиевой кислоты в общей контрольной группе сравнивалась с частотой этого приема в 25 СА-группах в течение первого и второго месяцев беременности и скорректированными отношениями шансов (ОШ) с 95% доверительный интервал (ДИ) для потенциальных искажающих факторов оценивался в обычной модели логистической регрессии.

  Набор данных HCCSCA за период с 1980 по 1996 г. оценивается здесь, поскольку после 1996 г. метод сбора данных был изменен. показаны в Таблице 2. Сводные данные этих исследований показывают, что примерно 92% ДНТ можно предотвратить с помощью комбинации питательных микроэлементов («поливитаминов»), содержащей физиологическую дозу (0,8 мг) фолиевой кислоты в предзачаточный период.

  Другим важным результатом РКИ было значительное снижение общей (при рождении + внутриутробно) распространенности CAs (20,64/1000 в группе, получавшей добавки, по сравнению с 40,57/1000 в группе, не получавшей добавки (т.е. ОШ: 0,53 при 95% ДИ: 0,35, 0,70), и это не может быть объяснено сокращением числа детей с ДНТ. Общее снижение КА без случаев ДНТ составило 19,93/1000, что в 7,2 раза превышает общую распространенность ДНТ (2,78/1000) в Венгрии. мочевыводящих путей и сердечно-сосудистой системы также продемонстрировало значительное снижение, в то время как частота СА с редукцией конечностей и врожденного стеноза привратника была несколько, но не значительно ниже (таблица 3) 9.0005

  Основная цель TCT состояла в том, чтобы дифференцировать вероятность и витаминозависимый эффект поливитаминных добавок в периконцепционный период в профилактике вышеупомянутых потенциальных СА и идентифицировать предотвратимые специфические типы СА в этих группах СА (таблица 3). Результаты ТКИ частично подтвердили предыдущие результаты РКИ, поскольку было обнаружено значительное снижение в группе сердечно-сосудистых КА, особенно дефектов межжелудочковой перегородки. Снижение СА мочевыводящих путей не достигло уровня значимости, но обструктивные СА лоханочно-мочеточникового перехода показали значительное снижение, что согласуется с результатами РКИ. Количество потомства было недостаточным для оценки СА редукции конечности и врожденного стеноза привратника. Наши результаты снова не показали профилактики изолированных орофациальных расщелин.

  В заключение, недавние данные обосновывают идею о том, что значительную часть основных CA, помимо NTD, можно предотвратить с помощью поливитаминов, содержащих низкие дозы фолиевой кислоты.

  b) HCCSCA

  Группа случаев состояла из 22 843 детей с уродствами. Распространенность лечения фолиевой кислотой во время беременности составила 49,4% в основной группе (11 279 беременных женщин). Из 38 151 контрольной группы у 20 775 (54,5%) матерей принимали добавки фолиевой кислоты.

  Доля зарегистрированного медицинскими показаниями употребления фолиевой кислоты составила 27,1% и 32,1% в течение первого месяца беременности в основной и контрольной группах, тогда как эти цифры составили 43,3% и 66,3% в течение второго месяца соответственно.

  Из 22 843 случаев 1733 (15,4%) матери принимали только фолиевую кислоту во время беременности, в то время как этот показатель составил 4088 (19,7%) среди 38 151 контрольной группы.

  Доза фолиевой кислоты не сообщалась или не регистрировалась примерно у 50% беременных женщин. В нашем проверочном исследовании с участием 600 беременных женщин 22,5%, 68,6% и 8,9% принимали 1 (3 мг), 2 (6 мг) и 3 (9 мг) таблетки фолиевой кислоты соответственно.

  Из 22 843 случаев 684 (3,0%) матери получали фолиевую кислоту до зачатия , то есть в течение первого месяца беременности. Только 4 (0,6%) не продолжали прием фолиевой кислоты на втором месяце, а 464 (67,8%) продолжали прием фолиевой кислоты до конца беременности. Из 1222 случаев, когда матери начали принимать фолиевую кислоту на втором месяце, 394 (32,2%) не продолжали прием фолиевой кислоты на третьем месяце, а 660 (54,0%) продолжали прием фолиевой кислоты до конца беременности. Из 38 151 контрольной группы 1526 (4,0%) матери получали фолиевую кислоту до зачатия, 10 (0,7%) прекратили прием фолиевой кислоты на втором месяце, а 1152 (75,0%) продолжали прием фолиевой кислоты до конца беременности. Из 2617 случаев с матерями, начавшими прием фолиевой кислоты на втором месяце беременности, 636 (24,3%) прекратили прием этой добавки после этого месяца, а 1689(64,5%) продолжали его до конца беременности.

  Потенциальные искажающие факторы случаев и контролей в общем наборе данных и у матерей, принимавших фолиевую кислоту до зачатия (первый месяц беременности), показаны в Таблице 4. Среди материнских переменных доля женщин-профессионалов и женщин-менеджеров была выше при приеме фолиевой кислоты до зачатия. дополняют женщин, особенно в контрольной группе. Не было очевидной разницы в распространенности материнских заболеваний и употребления наркотиков между двумя исследуемыми группами.

  В таблице 5 показано влияние высоких доз добавок фолиевой кислоты на первый и второй месяц беременности. Величину профилактики оценивали по скорректированному ОШ с 95% ДИ, учитывали все вмешивающиеся факторы. В эту группу были включены все беременные женщины, которые принимали фолиевую кислоту в течение второго месяца, независимо от того, когда они начали прием на втором или первом месяце гестации, но продолжили прием на втором месяце. При оценке данных различают три группы КА.

  Первая группа ЦС включает NTD s. После приема фолиевой кислоты в первый месяц беременности наблюдалось значительное снижение общей распространенности этих случаев (при рождении + внутриутробно). Некоторое, но незначительное снижение наблюдалось после приема фолиевой кислоты на втором месяце. Это понятно, поскольку критический период ДНТ приходится на пятую и шестую недели беременности (т. е. первую часть второго месяца) и защитному действию фолиевой кислоты требуется некоторое время для достижения необходимого уровня в крови.

  Из 8 других «кандидатов» СА только две: задняя расщелина неба и сердечно-сосудистые СА имели снижение после приема фолиевой кислоты в первый месяц беременности. Защитный эффект приема фолиевой кислоты на втором месяце беременности также был обнаружен в двух группах СА: сердечно-сосудистых СА снова и ректальный/анальный стеноз/атрезия . Кроме того, было некоторое снижение в группе с расщелиной губы ± неба (ОШ:0,82), задней расщелиной неба (ОШ:0,70) и обструктивными мочевыми КА (ОШ:0,70) с верхним пределом 9. 5% ДИ около 1. Другие КА-кандидаты, такие как СА с редукцией конечности, врожденный стеноз привратника и омфалоцеле, не показали снижения после приема фолиевой кислоты ни в первый, ни во второй месяц беременности. Хотя стоит отметить, что критический период врожденного стеноза привратника приходится на последний триместр беременности и ОШ с 95% ДИ составил 0,72, 0,52-1,00 после приема фолиевой кислоты в этот период.

  В-третьих, наши результаты показали неожиданное снижение некоторых других CA. Распространенность при рождении гипоспадия была ниже после приема фолиевой кислоты как в первый, так и во второй месяц беременности. (Более ограниченное снижение было обнаружено после приема фолиевой кислоты на третьем месяце гестации, скорректированное ОШ с 95% ДИ составило 0,89, 0,81–0,99. Это интересно, поскольку критический период гипоспадии наступает до 14   недели гестации. .) Распространенность поли/синдактилии при рождении также снизилась после приема фолиевой кислоты в первый месяц. Общая (при рождении + внутриутробная) распространенность множественные СА также уменьшились после приема фолиевой кислоты как в первый, так и во второй месяц беременности. Это не показано в таблице 4, но после приема фолиевой кислоты на третьем месяце беременности наблюдалось снижение микроцефалии (ОШ с 95% ДИ: 0,36, 0,18-0,75). Это интересно еще и потому, что критический период этой ЦА приходится на третий месяц беременности. Наконец, важно отметить, что в группе из 90 003 других КА 90 004 также показали снижение как на первом, так и на втором месяце беременности. Однако 13 СА-групп были включены в другую СА-группу, и каждая из них по отдельности не показала значительного снижения.

  Наконец, необходимо подчеркнуть, что было значительное снижение после приема высоких доз фолиевой кислоты в первый и второй месяц беременности в общей группе СА. Уровень этого снижения составил 24% и 21% соответственно.

  В таблице 6 показано сравнение профилактической эффективности поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (0,8 мг), в объединенном наборе данных двух венгерских интервенционных исследований и высоких доз добавок фолиевой кислоты в течение первого и второго месяца беременности в наборе данных HCCSCA. Эти выводы будут обсуждаться в следующем разделе статьи.

  Сравнение результатов двух венгерских интервенционных исследований и HCCSCA дает возможность оценить профилактическую эффективность фолиевой кислоты (низкая доза: 0,8 мг), содержащей поливитамины, и высокой дозы фолиевой кислоты отдельно от ДНТ и других СА. .

  Изучаемый поливитамин (Элевит пронаталь ^® ), по-видимому, более эффективен для снижения0003 NTD , чем высокая доза фолиевой кислоты. Эти результаты согласуются с результатами двух повторяющихся исследований NTD. Смителлс и др. [20] использовали поливитамины, содержащие 0,36 мг фолиевой кислоты, и они смогли предотвратить 91% рецидивов ДНТ. В исследовании витаминов MRC [1] использовалось 4 мг фолиевой кислоты, что позволило предотвратить 71% рецидивов ДНТ. Таким образом, аддитивный и/или синергетический эффект витаминов группы В, таких как фолиевая кислота, витамины В2 [21], В6 [22] и В12 [23], может повысить профилактическую эффективность поливитаминов. (Различные возможные профилактические механизмы поливитаминов и/или фолиевой кислоты для NTD и других CA [14] здесь не обсуждаются.) С другой стороны, 0,4 мг фолиевой кислоты использовали в Китае в рамках кампании общественного риск ДНТ снизился на 79% в районах с высокими показателями ДНТ (3,3–5,5 на 1000 человек), в то время как снижение составило 49% в районах с низкими показателями (0,8–1,0 на 1000 человек) [24]. Таким образом, взаимодействие генов и окружающей среды в изученных популяциях кажется более важным, чем доза фолиевой кислоты.

  Среди потенциальных КА было обнаружено снижение распространенности при рождении сердечно-сосудистых КА как после применения поливитаминов, так и после приема высоких доз фолиевой кислоты. Однако профилактическая эффективность поливитаминов оказалась выше. Снижение частоты возникновения СА мочевыводящих путей, врожденный стеноз привратника и СА редукции конечности были обнаружены только после использования поливитаминов в наших интервенционных исследованиях и других обсервационных исследованиях [6]. Тем не менее, поливитамины, используемые в наших интервенционных исследованиях, не снижали распространенность орофациальной расщелины при рождении, в то время как высокие дозы фолиевой кислоты продемонстрировали некоторый профилактический эффект, особенно в отношении задней расщелины неба. Таким образом, дозозависимый профилактический эффект фолиевой кислоты представляется правдоподобным [25]. Фолиевая кислота, по-видимому, также эффективна для профилактики ректальный/анальный стеноз/атрезия . Омфалоцеле не показало какого-либо снижения ни после поливитаминов, ни после приема фолиевой кислоты в наших наборах данных. (К сожалению, дифференциация гастрошизиса от омфалоцеле не выполняется правильно во всех случаях HCCSCA).

  Три СА: гипоспадия, поли/синдактилия и множественные СА также показали снижение после применения высоких доз фолиевой кислоты, в то время как аналогичное снижение не было обнаружено в их частоте после применения поливитаминов в двух интервенционных исследованиях и в других обсервационных исследованиях. 6]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы дифференцировать случайный и витаминозависимый причинный эффект в этих CA. Важно подчеркнуть, что группа других КА, включая 13 групп КА, также показала снижение, поэтому мы можем надеяться, что некоторые другие КА могут иметь только предотвратимую фракцию фолиевой кислотой.

  Для всех СА снижение риска, связанное с введением поливитаминов в периконцепционный период, составило 47% в венгерском РКИ [2-5], в то время как в венгерском ТКИ [7] оно составило только 26%, несмотря на то, что использовались одни и те же поливитамины. Однако преобладание участников было первородящим с низким риском в венгерском РКИ, в то время как у большей части участников был высокий риск в венгерском TCT (см. Таблицу 1). В исследовании случай-контроль в Атланте было обнаружено снижение риска примерно на 20% после периконцепционного применения поливитаминов [6]. Результаты нашего недавнего венгерского исследования случай-контроль показали 24%-ное снижение для всех CA после периконцепционного использования высокой дозы фолиевой кислоты.

  Безусловно, достоверные результаты исследований определяются качеством дизайна исследования и экспертов. У РКИ была только одна проблема, и это была ограниченная статистическая мощность из-за количества субъектов. TCT осложнялся неожиданно высоким участием беременных женщин с высоким риском. Здесь представлены сильные и слабые стороны HCCSCA.

  Сильные стороны HCCSCA заключаются в следующем:

  1. Большой популяционный набор данных, включая 30 054 беременных женщин, получавших добавки фолиевой кислоты в расово однородном европейско-кавказском населении.
  2. Сопоставление случаев с контролем.
  3. Хорошее согласие матерей при заполнении анкеты.
  4. предполагаемых и зарегистрированных с медицинской точки зрения данных о приеме фолиевой кислоты в определенной части исследовательских групп.
  5. Информация о времени воздействия, т.е. добавка фолиевой кислоты.
  6. Знание мешающих.
  7. Высокая достоверность диагностики ХА.

  Однако этот набор данных также имеет некоторые ограничения:

  1. Частота ответа составила 84% для случаев и 83% для контроля; тем не менее, было проведено активное наблюдение за всеми матерями в группе случаев, которые не ответили на вопросник, но только 200 матерей контрольной группы, не ответивших на вопросы, посетили дома. Однако распространенность добавок фолиевой кислоты существенно не отличалась между респондентами и контрольной группой, не ответившей на вопросы [19].
  2. Большинство применений фолиевой кислоты основано на информации, полученной ретроспективно от матерей. Одним из объяснений может быть то, что фолиевую кислоту прописывали другие врачи независимо от дородового наблюдения. Кроме того, меньшая доля случаев, чем контрольная группа, имела медицинское зарегистрированное воздействие [26], но информация матерей верна.
  3. Абсолютное число женщин, принимавших фолиевую кислоту в первый месяц беременности, было небольшим, что ограничивало статистическую мощность.
  4. Большинство женщин, принимавших фолиевую кислоту, принимали другие препараты, а небольшая часть также принимала поливитамины. Тем не менее, их пропорция была одинаковой в двух исследуемых группах, и другие медицинские применения считались вмешивающимися факторами.
  5. Существует недооценка применения лекарств во время беременности [19].

  Основной методологической проблемой является сопоставимость результатов интервенционных исследований и ХА-надзора, поскольку данные последнего зависят от ответственности и опыта сотен врачей. Эта дилемма объясняет, что наши сравнительные результаты можно рассматривать только как грубые оценки. Тем не менее, наше исследование является первым в международной литературе, в котором сравнивается профилактическая эффективность изучаемого поливитамина и высокой дозы фолиевой кислоты в одной и той же популяции.

  В заключение, результаты согласуются с тем, что прием поливитаминов и фолиевой кислоты в периконцепционный период снижает общую частоту CA, в дополнение к продемонстрированному эффекту на NTD. В настоящее время мы можем определить некоторые другие специфические СА, которые кажутся подходящими для первичной профилактики с помощью поливитаминов или фолиевой кислоты, хотя необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального метода и возможного снижения риска. Однако любое снижение риска отдельных и общих ХА важно с точки зрения общественного здравоохранения. В настоящее время мы можем рекомендовать ежедневное использование поливитаминная добавка , включающая 0,4–0,8 мг фолиевой кислоты при здоровом питании и образе жизни для женщин, которые хотят сделать все возможное, чтобы родить ребенка без ДНТ и некоторых других КА.

  Автор заявил об отсутствии конфликта интересов.

  1. Исследовательская группа по изучению витаминов MRC. Профилактика дефектов нервной трубки: результаты исследования витаминов Совета медицинских исследований . Ланцет. 1991 ; 338 :131-137

  2. Czeizel AE, Dudás I. Профилактика первого возникновения дефектов нервной трубки с помощью витаминных добавок в периконцепционный период . N Engl J Med. 1992 г. ; 327 :1832-1835

  3. Чейзель АЕ. Профилактика врожденных аномалий с помощью поливитаминных добавок в периконцепционный период . Brit Med J. 1993 г. ; 306 :1645-1648

  4. Чейзель АЕ. Уменьшение дефектов мочевыводящих путей и сердечно-сосудистой системы с помощью поливитаминных добавок в периконцепционный период . Am J Med Genet. 1996 г. ; 62 :179-183

  5. Чейзель АЕ. Периконцепционная поливитаминная добавка, содержащая фолиевую кислоту . Eur J Obstet Gynec Reprod Biol. 1998 г. ; 75 :151-161

  6. Ботто Л.Д., Олни Р.С., Эриксон Д.Д. Витаминные добавки и риск врожденных аномалий, кроме дефектов нервной трубки . Am J Med Genet. 2004 г. ; 1250 :12-21

  7. Czeizel AE, Dobó M, Vargha P. Венгерское контролируемое исследование с двумя когортами интервенционных поливитаминных добавок в периконцепционный период для предотвращения определенных врожденных аномалий: Исследование врожденных дефектов, часть B . Развитие и репродуктивная токсикология. отправлено

  8. Мулинаре Дж., Эриксон Дж. Д., Джеймс Л. М., Берри Р. Дж. Уменьшает ли применение поливитаминов в период до зачатия возникновение врожденных дефектов? . Am J Эпидемиол. 1995 г. ; 141 :53-

  9. Толарова М. Периконцепционный прием витаминов и фолиевой кислоты для профилактики рецидива заячьей губы . Ланцет. 1982 ; 2 :217-

  10. Хейс С., Верлер М.М., Уиллетт В.К., Митчелл А.А. Исследование случай-контроль приема фолиевой кислоты в периконцепционный период и расщелины полости рта . Am J Эпидемиол. 1996 г. ; 143 :1229-1234

  11. Werler MM, Hayes C, Louik C. Использование поливитаминов и риск врожденных дефектов . Am J Эпидемиол. 1999 г. ; 150 :675-682

  12. Майерс М.Ф., Ли С., Корреа-Вилласенон А. и др. . Прием фолиевой кислоты и риск неперфорации заднего прохода в Китае . Am J Эпидемиол. 2001 ; 154 :1051-1056

  13. Ботто Л.Д., Мулинаре Дж., Эриксон Дж.Д. Возникновение омфалоцеле в связи с приемом поливитаминов матерью: популяционное исследование . Педиатрия. 2002 ; 109 :904-908

  14. Чейзель АЕ. Снижение риска врожденных дефектов с помощью введения питательных микроэлементов в периконцепционный период . В: (ред.) Delange FM, West KPJr. Дефицит питательных микроэлементов в первые месяцы жизни — серия семинаров Nestle по питанию для детей. Базель: Верей/С. Каргер АГ. 2003:309-325

  15. Уолд Н.Дж., Лоу М.Р., Моррис Дж.К., Уолд Д.С. Количественная оценка эффектов фолиевой кислоты . Ланцет. 2001 ; 358 :2069-2073

  16. Уолд Нью-Джерси. Фолиевая кислота и профилактика дефектов нервной трубки . Ланцет. 2004 г. ; 350 :101-103

  17. Czeizel AE, Rockenbauer M, Siffel Cs, Varga E. Описание и оценка миссии Венгерского эпиднадзора за врожденными аномалиями, 1980-1996 . Тератология. 2001 ; 63 :176-185

  18. Чейзель АЕ. Первые 25 лет Венгерского регистра врожденных аномалий . Тератология. 1997 г. ; 55 :299-305

  19. Czeizel AE, Petik D, Vargha P. Валидационные исследования воздействия лекарств на беременных женщин . Фармакоэпидемическая безопасность лекарственных средств. 2003 ; 12 :409-416

  20. Смителлс Р.В., Шеппард С., Уайлд Дж., Шора С.Дж. Профилактика рецидивов дефекта нервной трубки в Йоркшире: окончательный отчет . Ланцет. 1989 г. ; 2 :498-499

  21. McNulty H, McKinely MC, Wilson B. и др. . Нарушение функционирования термолабильной метилентетрагидрофолатредуктазы зависит от статуса рибофлавина: последствия для потребности в рибофлавине . Am J Clin Nutr. 2002 ; 76 :436-441

  22. Жак П.Ф., Boston AG, Wilson PWT. и др. . Детерминанты концентрации общего гомоцистеина в плазме в когорте Framingham Offspring . Am J Clin Nutr. 2001 ; 73 :613-621

  23. Кирк П.Н., Моллой А.М., Дейли Л.Е. и др. . Фолат материнской плазмы и витамин B12 являются независимыми факторами риска дефектов нервной трубки . Q J Med. 1993 ; 86 :703-708

  24. Берри Р.Дж., Ли З., Эриксон Д.Д. и др. . Профилактика дефектов нервной трубки с помощью фолиевой кислоты в Китае . Китайско-американский совместный проект по предотвращению дефектов нервной трубки. N Engl J Med. 1999 г. ; 341 :1485-1490

  25. Czeizel AE, Tímár L, Sárközi A. Дозозависимый эффект фолиевой кислоты на предотвращение орофациальных расщелин . Педиатрия. 1999 г. ; 104 :e66-

  26. Rockenbauer M, Olsen J, Czeizel AE, Pedersen L, Sorensen HT, EuroMAP group. Вспомните предвзятость в исследовании случай-контроль по применению лекарств во время беременности . Эпидемиология. 2001 ; 12 :461-466

   Таблица 1

  Дизайн исследования и характеристики двух венгерских испытаний вмешательства

  2022222

  Дизайн исследования	Рандомизированное контролируемое исследование	Управляемое исследование
  Исследование. Медия
  . Ученическое исследование.0022	Элевит пренатальный (содержит 0,8 мг фолиевой кислоты, витамины В2, В6 и В12)	Элевит пренатальный (содержит 0,8 мг фолиевой кислоты, витамины В2, В6 и В12)
  Продолжительность лечения	месяц до, три месяца после зачатия)	Периконцепционный период (за один месяц до, три месяца после зачатия)
  Набор дополнительных участников	Периконцепционный уход (координационный центр в Будапеште)	Периконцепционная помощь (все центры в Венгрии)
  Количество с добавленными участниками	2819 (подтвержденная беременность)	3069 (14 TH неделя беременности). (координационный центр в Будапеште)	Региональная дородовая помощь (все клиники Венгрии)
  Количество участников, не получающих докорма	2 683 (подтвержденная беременность)	3,069 (в 14 TH неделе беременности)
  Отбор или критерии сопоставления с добавленным и непредубированным женщинами		AGE, SOCIOECONMICAL 9002
  AGEIISTES ACTIIDES 9002.	.	Преобладание беременных женщин с высоким риском
  Первичные конечные точки (количество)	Информативное потомство (2471 против 2391)	Информативное потомство (3 056 против 3 056)
  ПЕРИОД ИССЛЕДОВАНИЯ	1 февраля 1984 — 30 апреля 1991 г.	1 мая 1993 г. — 30 апреля 1996 г.
  Оценка. Оценка апреля 9002
  Оценка апрея 9002
  .	30 апреля 1997 г.
  Конец наблюдения	30 апреля 1993 г.	30 апреля 1993 г. Общая (при рождении + внутриутробная) распространенность дефектов нервной трубки (ДНТ) у информативного потомства женщин, принимавших поливитаминные добавки, содержащие фолиевую кислоту, и не принимавших добавки (поливитамины или фолиевую кислоту) в периконцептуальный период в двух венгерских интервенционных исследованиях. 22220020 9007 Intervention trials Supplement No supplement Randomized controlled trial (RCT) Number of offspring 2,471 2,391 Ожидаемое/наблюдаемое количество NTD 6,9/0 6,7/6* ОР (с 95% ДИ) 0,07 (0,04-0,13) Контролируемые испытания с двумя кохотами (TCT) Количество потомства 3,056 3,056 Ожидаемый номер 3,056 /Ожидаемый номер № /Наблюдательный номер /8122 2 /8122 . ** или (с 95% ДИ) 0,11 (0,01-0,91) .0020 Ожидаемое/наблюдаемое количество NTDS 15,4/1 15,2/15 или (с 95% CI) 0,08 (0,01-0,47) 8898 9007.PHALINE 9002.PHALINE. (поясничный, грудопоясничный) 2, Spina bifida 2, грудопоясничный 1, пояснично-крестцовый 1 ** Анэнцефалия 1 *** Анэнцефалия 1, Spina bifida 8, грудопоясничный 1, поясничный 4, поясничный 4, пояснично-крестцовый 3 90 005 Эффективность поливитаминных добавок, содержащих фолиевую кислоту, для первичной профилактики некоторых основных групп CA в двух венгерских интервенционных исследованиях 22222220020 502 3 Isolated CA groups Hungarian intervention trials RCT TCT Pooled data No supplement (n=2,391) Дополнение (n=2471) Без дополнения (n=3056) Дополнение (n=3056) Без дополнения (n=5447) Дополнение (n=5527) Urinary tract CAs Obstructive CAs Pelvicureteric junction 4 0 13 2 17 2 Другие местоположения 1 1 6 8 7 9 0 0 2 3 2 Cystic kidney 1 1 0 2 1 3 Total 9 2 19 14 28 16 OR (95% CI) 0. 21 (0.05, 0.95) 0.71 (0.33, 1.50) 0.56 (0.30, 1.04) Cardiovascular CAs Conotruncal Ventricular septal defect 8 2 19 5 27 7 Другие 2 1 1 3 3 4 Субтотальный 10 3 20 10 3 20 9 10 3 20 9 10 3 20 9 10 3 20 9 10 3 20 9 10 0022 8 30 11 Others 10 7 30 23 40 30 Total 20 10 50 31 70 41 OR (95% CI) 0. 42 (0.19, 0.98) 0.60 (0.38, 0.96) 0.57 (0.39, 0.85) Limb reduction CAs Terminal transverse 2 1 3 1 5 2 Others 3 0 0 0 3 0 Total 5 1 3 1 8 2 OR (95% CI) 0. 19 (0.03, 1.18) 0.33 (0.01, 3.71 ) 0,25 (0,05, 1,16) Врожденный стеноз пилорического пилорического , 1.14) 0.00 (0.00, 26.8) 0.20 (0.04, 0.90) Orofacial clefts Cleft lip±palate 3 4 2 3 5 7 Posterior cleft palate 2 0 1 1 3 1 Total 5 4 3 4 8 8 OR (95% CI) 0. 77 (0.22, 2.69) 1.63 (0.31, 2.88) 0.99 (0.37, 2.63)  Table 4 Основные характеристики случаев и контролей в общих наборах данных и у матерей, которые использовали фолиевую кислоту в первом месяце беременности, т.е. предварительное восприятие 80 800022 Случаи 9002 9000 9002 9002 . набор данных (N=22 843) Применение фолиевой кислоты в первый месяц (N=684) Всего 7 данных 8 (N=38,151) Folic acid use in the first month (N=1,526) N % N % N % N % . 0025 < 25 10,945 47.9 327 47.8 17,994 47.2 746 48.9 25 – 29 7,154 31.3 236 34.5 12 885 33,8 513 33,6 > 29 4,744 20,8 121 7.7 77777777777777777777777777777777777777777тели 7777777777777777777777777777777777777777777777777тели 7777777777777777777777777777777777777777771502 267 17.5 Mean (± S.D.) 25. 4 (5.3) 25.2 (4.9) 25.4 (4.9) 25.3 (4.8) Birth order 1 1,299 62.3 429 62.7 24,184 63.4 949 62.2 ≥ 2 8,614 37.7 255 37.3 13,967 36.6 577 37.8 Mean (± S.D.) 1. 9 (1.1) 1.8 (1.1) 1.7 (0.9) 1.7 (0.9) Unmarried 1,040 4.5 28 4.1 1,217 3.2 34 2.2 Employment status Professional 1,091 8.3 74 10.8 4,353 11.4 202 13.2 Managerial 4,968 21. 7 191 27.9 10,134 26.6 479 31.4 Skilled worker 6,329 27.7 199 29.1 11,690 30.6 429 28.1 Semiskilled worker 3,869 16.9 106 15.5 5,783 15.2 203 13.3 Unskilled worker 1,503 6.6 34 5.0 1,859 4. 9 61 4.0 Housewife 2,128 9.3 36 5.3 2,038 5.3 58 3.8 Others 2,145 9.4 44 6.4 2,294 6.0 94 6.2 Пищевые добавки для беременных 1,330 5,8 45 3,4 2,509 6,9 110 4. 4 7	4

  7 9008 7 798798 7 4 7

  Набор данных HCCSCA, 1980-1996 гг., относительно приема высоких доз фолиевой кислоты в первый и второй месяц беременности.

  8 OMPHALOCE1498 10 9008 2 29158

  	Итого	Первый месяц		POR 95% ДИ		Second month		POR 95% CI
  	No.	No.	%			No.	%
  Total controls	38,151	1,526	4. 0	referent		2,617	6.9	referent
  Neural-tube defects	1,202	32	2.7	0.68	0.47 – 0.97	66	5.5	0.80	0.62 – 1.03
  Candidate CAs
  Cleft lip ± palate	1,374	48	3.5	0.89	0.67 – 1.20	76	5. 5	0.82	0.64 – 1.03
  Posterior cleft palate	601	12	2.0	0.50	0.28 – 0.89	29	4.8	0.70	0.48 – 1.02
  Cardiovascular CAs	4,479	142	3.2	0.81	0.68 – 0.96	227	5.1	0.75	0.65 – 0.86
  Rectal/anal atresia/stenosis	220	4	1.8	0.46	0. 17 – 1.23	6	2.7	0.39	0.17 — 0,88
  Обструктивная мочевая моче0022
  Limb reduction CAs	548	15	2.7	0.69	0.41 – 1.16	33	6.0	0.89	0.62 – 1.26
  Congenital pyloric stenosis	241	11	4,6	1,16	0,63 — 2,13	11	4,6	0,65	0,35 — 1,19
  4.2	1.07	0.57 – 2.02	10	4. 2	0.60	0.32 – 1.13
  New candidate CAs
  Hypospadias	3,038	83	2,7	0,68	0,55 — 0,86	163	5,4		5,4	88 9008		5,4	8 9008		5,4	5,4	5,4	1502 0.66 – 0.92
  Poly/syndactyly	1,744	43	2. 5	0.62	0.45 – 0.84	104	6.0	0.88	0.72 – 1.08
  Multiple CAs	1,349	34	2.5	0.64	0.45 – 0.90	69	5.1	0.75	0.59 – 0.96
  Others	7,307	237	3.2	0.80	0.70 – 0.92	403	5.5	0.79	0.71 — 0,88
  Всего	22 843	684	3,0	0,76	0,70 — 0,84	0,70 — 0,84	22	0,70 — 0,84	. Таблица 6 Сравнение профилактической эффективности поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (0,8 мг) (Элевит для беременных ® ), в объединенном наборе данных двух венгерских интервенционных исследований и высокой дозы (обычно 6 мг) добавок фолиевой кислоты во время первого и второй месяц беременности в наборе данных HCCSCA. CA groups Intervention trials (multivitamin) HCCSCA (folic acid) First month Second month ИЛИ 95% CI или 95% CI или 95% CI НЕРНАЛЬНЫЙ ВАШ0008 0. 01 – 0.47 0.68 0.47 – 0.97 0.80 0.62 – 1.03 Candidate CAs Cleft lip ± palate 1,42 0,42 — 4,43 0,89 0,67 — 1,20 0,82 0,64 — 1,03 Поздний палат 224 1502 0.00 – 3.23 0.50 0.28 – 0.89 0.70 0.48 – 1.02 Cardiovascular CAs* 0.57 0.39 – 0.85 0. 81 0,68 — 0,96 0,75 0,65 — 0,86 Врожденный пилорический стеноз* 0,2098 2 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,04, , 0,208 2 9004 0,04 — 0,04 — 0,04 — 0,1502 0,2098 9002 9007 0,022 .0 1.16 0.63 – 2.13 0.65 0.35 – 1.19 Rectal/anal atresia/stenosis 0.20 0.02 – 1.69 0.46 0.17 – 1.23 0.39 0.17 – 0.88 Obstructive urinary CAs 0.19 0. 04 – 0.86 0.64 0.37 – 1.12 0.70 0.46 – 1.06 Limb reduction CAs 0.25 0.05 – 1.16 0.69 0.41 – 1.16 0.89 0.62 – 1.26 Omphalocele 2.01 0.44 – 10.81 1.07 0.57 – 2.02 0.60 0.32 – 1.13 New candidate CAs Hypospadias 0.62 0.32 – 1.53 0.68 0. 55 – 0.86 0.78 0.66 – 0.92 Poly/syndactyly 0.73 0.24 – 2.31 0.62 0.45 – 0.84 0.88 0.72 – 1.08 Multiple CAs 0.89 0.47 – 1.68 0.64 0.45 – 0.90 0,75 0,59 — 0,96 Эндрю Э. Чизель , доктор медицинских наук, PhD — научный директор Foundation For Community Control of Herationaly Diseases, Budapest, и профессор. Генетика, Университет наук Этвеша Лоранда. Он был президентом Европейского общества экологических мутагенов, одним из основателей Международного информационного центра систем мониторинга врожденных дефектов и директором Сотрудничающего центра ВОЗ по общественному контролю над наследственными заболеваниями. Leave a Reply Cancel Reply Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong> Имя * Email * Сайт