Что такое метформин: Метформин — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула

Posted on by admin

Содержание

От глюкозоцентричности к патофизиологической терапии — «ИнфоМедФармДиалог»

Skip to content От глюкозоцентричности к патофизиологической терапии

От глюкозоцентричности к патофизиологической терапии

Во всем мире проблеме компенсации сахарного диабета 2‑го типа уделяется очень большое внимание. И это понятно, если учесть, что от 40 до 70% больных не достигают целевых показателей гликемии. Исследования показывают, что ранняя комбинированная терапия, учитывающая патофизиологические основы сахарного диабета, дает возможность не только снизить гликемию, но и сохранить функцию и жизнеспособность β‑клеток.

Прекратить игру в гликированный гемоглобин

А.В. ЗИЛОВ

Основная цель терапии при СД 2‑го типа заключается в компенсации углеводного обмена, однако добиться успеха в этом направлении можно лишь изменив подход к лечению заболевания. Этой теме были посвящены выступления зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, профессора, д.м.н. А.М. Мкртумяна и доцента кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.м.н. А.В. Зилова.

Анализируя причины недостижения целевых уровней гликемии при СД2, А.М. Мкртумян выделил два основополагающих тезиса – клиническую инертность и отсутствие понимания целей терапии, ее патофизио­логической основы. На современном этапе известно 11 патофизиологических сбоев, которые приводят к заболеванию. И центральное место среди них занимает инсулинорезистентность. В ее основе лежит дисфункция островкового аппарата, истощение и гибель β‑клеток.

Поэтому в основу терапии должен быть положен β‑центрический подход, обеспечивающий сохранение жизнеспособности пула островковых клеток. «Необходимо целевое воздействие на патогенез заболевания, а не «игра в гликированный гемоглобин», который следует снижать любыми путями, – отметил А.М. Мкртумян. – При СД2 явно недостаточно одного метформина, нужна комбинированная терапия. Мы должны были изменить подход к терапии этого заболевания, как только узнали об инсулинотропных гормонах, о глюкагоноподобном пептиде‑1. Эти гормоны, которые называют инкретинами, снижены у пациентов с диабетом 2‑го типа, значит, необходима в первую очередь инкретиннаправленная терапия».

К числу плюсов инкретиннаправленной терапии, по мнению А.М. Мкртумяна, относится низкий риск гипо­гликемий, хорошая переносимость, а значит, и высокая приверженность лечению. Противопоказанием к назначению является низкая скорость клубочковой фильтрации. Увеличение времени действия инкретинов за счет введения иДПП‑4 позволяет сохранить физиологический уровень собственного инсулинотропного глюкагоноподобного пептида‑1 и снизить нагрузку на β‑клетки.

«Нагрузка на β‑клетки при СД 2‑го типа слишком велика. Здесь и глюкозотоксичность, и липотоксичность, которые мы должны учитывать, – подчеркнул А.М. Мкртумян. – И на фоне инсулинорезистентности вся эта тяжесть ложится на β‑клетки, вся тяжесть, которую они пытаются в меру своих возможностей компенсировать. Постепенно их возможности истощаются, секреция снижается. А затем нарастающая глюкоза, жиры и провоспалительные цитокины окончательно их уничтожают. И эта дисфункция оказывается ключевым звеном в дебюте сахарного диабета».

Упреждающая терапия

Необратимый процесс дисфункции β‑клеток запускается после потери ими популяционной идентичности и их трансформации в другие типы. И, к сожалению, по словам А.М. Мкртумяна, мы замечаем этот процесс только тогда, когда функциональный резерв инсулинпродуцирующих клеток уже истощен примерно на 50%. Это говорит о том, что эффективную терапию следует проводить уже на ранних этапах заболевания.

В подтверждение этих слов А.М. Мкртумян привел результаты регрессионного анализа интенсивной инсулинотерапии в популяции 97 пациентов с сахарным диабетом 2‑го типа. Он показал, что пациенты с более коротким стажем диабета и более низким уровнем глюкозы натощак гораздо лучше отвечали на инсулинотерапию, чем пациенты с большей длительностью заболевания и уровнем HbA1c.

А.М. МКРТУМЯН

Как отметил А.В. Зилов, эффективность ранней терапии была подтверждена и более поздними работами. Так, исследование VERIFY показало, что комбинация вилдаглиптин+метформин у пациентов с впервые установленным СД2 и относительно низкими значениями HbА1с способствовала не только более успешному достижению гликемического контроля, но и его удержанию в течение длительного времени в сравнении со стандартной стратегией поэтапной интенсификации монотерапии. Учитывая это, совет экспертов утвердил концепцию раннего патофизиологического подхода к лечению СД2 с использованием комбинации препаратов. Было отмечено, что терапия должна быть направлена не просто на снижение уровня HbA1c, а на предотвращение/замедление прогрессирующей дисфункции β‑клеток.

Эффективность комбинации

Выбор препаратов, используемых при лечении сахарного диабета 2‑го типа, должен определяться уровнем их воздействия на патогенетические механизмы заболевания. И в этом отношении метформин и вилдаглиптин, по мнению А. М. Мкртумяна, отлично дополняют друг друга.

«Вилдаглиптин повышает собственный глюкагоноподобный пептид‑1, подавляя ДПП‑4, поэтому может считаться классическим регулятором постпрандиальной гликемии, – подчеркнул докладчик. – Метформин – это сенситайзер рецепторов инсулина. Он действует в большей степени на печень, несколько меньше – на мышцы и жировую ткань. Метформин подавляет выработку глюкозы печенью и предотвращает повышение утренней гликемии натощак. И еще один уникальный механизм: метформин повышает чувствительность рецепторов к глюкагоноподобному пептиду‑1, то есть повышает чувствительность этих рецепторов».

«Вилдаглиптин повышает собственный глюкагоноподобный пептид‑1, подавляя ДПП‑4, поэтому может считаться классическим регулятором постпрандиальной гликемии, – подчеркнул докладчик. – Метформин – это сенситайзер рецепторов инсулина. Он действует в большей степени на печень, несколько меньше – на мышцы и жировую ткань. Метформин подавляет выработку глюкозы печенью и предотвращает повышение утренней гликемии натощак.

И еще один уникальный механизм: метформин повышает чувствительность рецепторов к глюкагоноподобному пептиду‑1, то есть повышает чувствительность этих рецепторов».

О том, какие преимущества получит пациент с сахарным диабетом 2‑го типа при использовании ранней комбинированной терапии, рассказал А.В. Зилов. С учетом результатов исследования VERIFY он выделил несколько определяющих положений. Это, безусловно, увеличение времени удержания гликемического контроля (61,9 мес) в группе пациентов с ранней комбинированной терапией (метформин + вилдаглиптин) по сравнению с пациентами на монотерапии метформином (36,1 мес).

По данным исследования VERIFY, период времени от начала лечения до введения инсулинотерапии был гораздо больше у пациентов, находящихся на терапии метформин + вилдаглиптин, чем у пациентов на монотерапии метформином

«Разница составила примерно два года с того момента, когда у пациентов, находящихся на комбинированной сахароснижающей терапии, стало отмечаться ускользание эффекта по сравнению с теми пациентами, кто был на метформине», – отметил А. В. Зилов.

По его мнению, существует и еще один важный аспект ранней комбинированной терапии – не только сохранение функциональной жизнеспособности β‑клеток, но и увеличение их потенциала.

«Пациенты, изначально находящиеся на комбинации метформина и вилдаглиптина, не просто сохранили, а прирастили свой функциональный потенциал, – рассказал он. – Мы много говорим о метформине как о лидере внутри всего пула сахароснижающих препаратов, но даже при его использовании отмечается прогрессивное снижение функциональной активности β‑клеток. Поэтому, конечно, пациенты получают преимущество, когда сразу же начинают комбинированную терапию».

Ну и наконец, А.В. Зилов остановился еще на одном плюсе ранней комбинированной терапии. По данным того же исследования VERIFY, период времени от начала лечения до введения инсулинотерапии был гораздо больше у пациентов, находящихся на терапии метформин + вилдаглиптин, чем у пациентов на монотерапии метформином.

«Отсрочка интенсификации терапии третьим препаратом – это как раз и есть ответ на вопрос, будет ли эффективна патофизиологически обоснованная комбинация. Мне кажется, здесь ответ очевиден. Мы имеем преимущества на самых разных уровнях: пациентов, врачей и организаторов здравоохранения», – отметил, подводя итоги обсуждения, А.В. Зилов.

Nataliya2021-05-17T15:38:35+03:00 Page load link Go to Top

Метформин в лечении сахарного диабета типа 2 uMEDp

Метформин в настоящее время является базовым препаратом для лечения сахарного диабета (СД) типа 2. Его применение в качестве препарата первой линии связано как с высоким сахароснижающим эффектом, высоким профилем безопасности, незначительными ограничениями в использовании, так и с выраженным воздействием на факторы риска развития атеросклероза. Как следствие, на фоне приема метформина снижается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них. Кроме того, метформин показал высокую эффективность в отсрочке развития СД типа 2 у лиц с нарушением толерантности к глюкозе, особенно молодого и среднего возраста.

 
Появившийся не так давно метформин пролонгированного действия (препарат Глюкофаж Лонг) характеризуется не только высокой эффективностью в отношении нормализации гликемии, но и меньшим количеством побочных эффектов. 

Рис. 1. Этапы развития СД типа 2

Рис. 2. Терапевтические цели по уровню HbA1c при СД типа 2

Таблица 1. Эффективность сахароснижающих препаратов в отношении гликемии

Таблица 2. Снижение риска развития сосудистой патологии у пациентов с СД типа 2 на фоне приема различных препаратов

Рис. 3. Снижение риска развития СД типа 2 в исследовании DPP в зависимости от возраста пациентов (А), гликемии натощак (Б), индекса массы тела (В)

Cахарный диабет (СД) – группа заболеваний, характеризующихся гипергликемией и развивающихся в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999).

Во всех странах катастрофически растет заболеваемость СД. Так, в 2000 г. в мире насчитывалось более 160 млн пациентов, в 2015 г. их количество, по данным Международной федерации диабета, составило более 387 млн [1].

В Российской Федерации на 2015 г. зарегистрировано около 4 млн больных СД типа 2 [2].

Основные механизмы развития заболевания – резистентность к инсулину и нарушение его секреции. В настоящее время широко обсуждаются и такие механизмы, как нарушение инкретинового ответа и повышенная реабсорбция почками глюкозы. Они рассматриваются в качестве дополнительных препятствий нормализации уровня глюкозы в крови у данной категории пациентов.

СД типа 2, прежде всего инсулинорезистентность, является составной частью метаболического синдрома наряду с висцеральным ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией. К типичным проявлениям метаболического синдрома также относят нарушение фибринолитических свойств крови – гиперфибриногенемию, повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1, микроальбуминурию и гиперурикемию.

Необходимо отметить, что метаболический синдром и СД типа 2 – ведущие причины смерти в развитых странах Европы и Северной Америки.

Развитие заболевания происходит поэтапно (рис. 1). Финал – стойкое снижение секреции инсулина. В этой связи одна из основных задач терапии – не только поддержание нормогликемии, но и сохранение резервных возможностей бетка-клеток поджелудочной железы.

Поскольку нарушение углеводного обмена не единственное проявление СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация заболевания осуществляется по нескольким направлениям. Первоочередное и важнейшее – нормализация гликемии – уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) или достижение целевых значений (рис. 2). Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS доказало, что снижение гликемии способствует профилактике прогрессирования и развития всех осложнений СД типа 2. Так, уменьшение уровня HbA1c на 0,9% снижает общую смертность на 21%, сердечно-сосудистую – на 14%, риск нарушений микроциркуляторного русла – на 37%.

При уменьшении значений HbA1c на 2 и 3% риск смерти у больных СД типа 2 сокращается на 42 и 63% соответственно. Следует отметить, что в группе пациентов с избыточным весом и ожирением, получавших метформин, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний – ишемической болезни сердца, инсульта снизилась на 39 и 41% соответственно. Пролонгация наблюдения за пациентами показала, что указанные тенденции в группе получавших метформин сохранялись. Данное обстоятельство чрезвычайно важно: СД типа 2 сегодня относят к сердечно-сосудистым заболеваниям [3–5]. Риск сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них у пациентов с СД типа 2 аналогичен таковому у пациентов с коронарным атеросклерозом или перенесенным инфарктом миокарда. Именно поэтому, подбирая терапию, необходимо учитывать ее потенциальное влияние на полиэтиологичность развития атеросклероза.

На начальных этапах СД типа 2, в отсутствие клинических симптомов и при умеренном повышении гликемии (до 8–10 ммоль/л), в качестве основного метода лечения можно рассматривать диету. Однако практика показывает, что через несколько месяцев от дебюта заболевания фармакологическое лечение требуется уже большинству пациентов. В связи с этим консенсусным решением экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (2006) рекомендовано назначать фармакотерапию сразу после постановки диагноза [6].

Действующие рекомендации Российской ассоциации эндокринологов дают четкие указания по старту и виду фармакотерапии при СД типа 2.

Препаратами первой линии являются бигуаниды. Единственный препарат данной группы, применяемый при СД типа 2, – метформин. Безопасность метформина по сравнению с другими бигуанидами объясняется иной химической структурой.

Метформин используется в лечении СД типа 2 с 1957 г. К настоящему времени по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее. В конце прошлого десятилетия установлено опосредованное влияние метформина на улучшение инкретинового эффекта у больных СД типа 2.

При СД типа 2 повышение продукции глюкозы печенью в ночные и ранние утренние часы приводит к повышению гликемии натощак. Основа данного процесса – инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные портальные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Метформин блокирует ключевые ферменты глюконеогенеза и гликогенолиза – пируват-карбоксилазу, глюкозо-6-фосфатазу и др., увеличивает синтез гликогена. Это приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды были основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Причина ее развития при СД типа 2 – нарушение механизмов пострецепторного действия инсулина. В результате снижается транслокация внутриклеточных транспортеров глюкозы, ее поступление в клетку и нарастает гликемия. Метформин воздействует как на рецепторы инсулина, повышая их аффинность, так и на киназную активность и фосфорилирование бета-субъединиц рецептора, усиливая их. Кроме того, усиливается синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию транспортеров глюкозы, что приводит к увеличению ее поглощения клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности способствует нормализации метаболизма и поглощения глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью. Как следствие, предотвращается развитие гипергликемии и поздних осложнений СД типа 2.

Антигипергликемический эффект метформина обусловлен также его влиянием на желудочно-кишечный тракт. Препарат способствует активации анаэробного гликолиза в тонкой кишке. Поступившая с пищей глюкоза превращается в лактат, который поступает в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Очень важно, что такое превращение не имеет системного действия, поэтому риск развития лактатацидоза не увеличивается. Еще один механизм воздействия метформина на прандиальную гликемию – через глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Доказано, что применение метформина пациентами с СД типа 2 и/или избыточной массой тела приводит к снижению уровня триглицеридов (до 30–45%), свободных жирных кислот (на 10–17%), замедлению липогенеза.

Клиническое и метаболическое действие метформина подтверждено не только в исследовании UKPDS, но и в других исследованиях (табл. 1 и 2).

Особое место отводится метформину и в профилактике развития СД типа 2. Так, результаты исследования DPP продемонстрировали снижение частоты развития заболевания на 31% в группе, получавшей метформин в дозе 850 мг два раза в сутки [7]. При этом отмечено, что эффективность метформина в отношении снижения риска перехода патологического процесса из стадии «нарушение толерантности к глюкозе» (НТГ) в стадию «СД типа 2» существенно повышается с увеличением массы тела и уменьшением возраста пациентов (рис. 3).

Лечение метформином следует начинать с дозы 500 мг (один раз в сутки во время ужина или на ночь). Максимальная доза – до 2,5–3 г/сут (в несколько приемов). Для метформина пролонгированного действия максимальная суточная доза – три таблетки по 750 мг, режим приема – однократно во время или после ужина.

В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендовано назначать при тяжелой сердечно-сосудистой патологии, гипоксии любой этиологии и нарушениях функции печени. Необходимо отметить, что за последние годы не зафиксировано случаев фатального лактатацидоза.

В среднем частота развития лактатацидоза при приеме метформина составляет 0,03 случая на 1000 пациенто-лет. Установленные за последние десять лет случаи связаны с нарушением режима приема препарата. Связь между дозой метформина и развитием лактатацидоза не установлена.

У пожилых пациентов возможно снижение терапевтической дозы препарата в связи со снижением функции почек (инструкция по применению препарата Глюкофаж Лонг за 2015 г.).

Необходимо отметить, что на сегодняшний день показания к применению метформина расширены. Препарат можно принимать в дозе до 1000 мг/сут при хронической болезни почек на стадии 3А и 3Б, однако на стадии 3Б начинать им лечение не рекомендуется. Препарат можно использовать у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью.

Таким образом, метформин является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак. Монотерапию метформином также можно проводить при незначительном (на 2–3 ммоль/л) превышении целевых показателей постпрандиальной гликемии у пациентов на диетотерапии. При высоких значениях гликемии целевые показатели, как правило, не достигаются и наиболее оптимальным представляется использование комбинаций препаратов, основу которых составляет метформин.

Последние десять лет в клинической практике применяется метформин замедленного высвобождения – Глюкофаж Лонг. Особенностью данной формы препарата является пролонгированное действие, что обеспечивает высокую эффективность (при приеме один раз в сутки) [8], лучшую переносимость терапии. Как следствие, повышается приверженность пациентов лечению. 

Механизм действия метформина: рассказ о двух сайтах | Diabetes Care

Skip Nav Destination

Комментарий| 12 января 2016 г.

Жуйшэн Сун

Автор, ответственный за переписку: Руйшэн Сонг, [email protected].

Diabetes Care 2016;39(2):187–189

https://doi.org/10.2337/dci15-0013

PubMed:

26798149

3 Connected Content0003

Был опубликован комментарий: Первичный гипогликемический эффект метформина находится в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических и 12-недельных исследований дозирования

  • Разделенный экран
  • Взгляды
    • Содержание артикула
    • Рисунки и таблицы
    • Видео
    • Аудио
    • Дополнительные данные
    • Экспертная оценка
  • PDF
  • Делиться
    • Фейсбук
    • Твиттер
    • LinkedIn
    • MailTo

  • Иконка Цитировать Цитировать

  • Получить разрешения

Цитирование

Жуйшэн Песня; Механизм действия метформина: рассказ о двух сайтах. Diabetes Care 1 февраля 2016 г.; 39 (2): 187–189. https://doi.org/10.2337/dci15-0013

Скачать файл цитаты:

  • Рис (Зотеро)
  • Менеджер ссылок
  • EasyBib
  • Подставки для книг
  • Менделей
  • Бумаги
  • КонецПримечание
  • РефВоркс
  • Бибтекс
поиск панели инструментов

Расширенный поиск

Метформин (диметилбигуанид) фигурирует в качестве текущего фармакологического средства первой линии для лечения диабета 2 типа (СД2) почти во всех руководствах и рекомендациях по всему миру. Известно, что антигипергликемический эффект метформина в основном связан с ингибированием продукции глюкозы печенью, и, следовательно, печень, по-видимому, является основным местом действия метформина. Однако в этом выпуске Diabetes Care , Fineman и коллеги (1) продемонстрировали удивительные результаты своих клинических испытаний, которые предполагают, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека.

Метформин — пероральный препарат, используемый для снижения концентрации глюкозы в крови у пациентов с СД2, особенно у пациентов с избыточным весом и ожирением, а также у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакологически метформин относится к классу бигуанидов противодиабетических препаратов. Историю бигуанидов можно проследить с момента использования Galega officinalis (широко известная как galega) для лечения диабета в средневековой Европе (2). Гуанидин, активный компонент галеги, является исходным соединением, используемым для синтеза бигуанидов. Среди трех основных бигуанидов, введенных для лечения диабета в конце 1950-х годов, метформин (рис. 1А) имеет превосходный профиль безопасности и хорошо переносится. Два других бигуанида, фенформин и буформин, были изъяты из употребления в начале 1970-х годов из-за риска лактоацидоза и повышенной сердечной смертности. Заболеваемость лактоацидозом при применении метформина в терапевтических дозах встречается редко (менее трех случаев на 100 000 пациенто-лет) и не выше, чем при терапии неметформином (3). Основные клинические преимущества метформина включают специфическое снижение продукции глюкозы печенью с последующим улучшением периферической чувствительности к инсулину и замечательную сердечно-сосудистую безопасность, но без увеличения секреции инсулина островковыми клетками, увеличения веса или риска гипогликемии. Более того, метформин также продемонстрировал преимущества в снижении риска рака и улучшении прогноза рака (4,5), а также в противодействии сердечно-сосудистым осложнениям, связанным с диабетом (6).

Рисунок 1

Увеличить Загрузить слайд

Механизм действия метформина у человека. A : Химическая структура гуанидина и метформина (диметилбигуанид). Схематические диаграммы, показывающие фармакокинетику Met XR ( B ) и Met DR ( C ) при пероральном введении и основные механизмы их соответствующих антигипергликемических эффектов. Bio-Avail., биодоступность; HGP, выход глюкозы печенью; LG Accum., скопление в нижней кишке; Met GLP, эффективность метформина в отношении снижения уровня глюкозы; ?, неизвестный.

Рисунок 1

Увеличить Загрузить слайд

Механизм действия метформина у человека. A : Химическая структура гуанидина и метформина (диметилбигуанид). Схематические диаграммы, показывающие фармакокинетику Met XR ( B ) и Met DR ( C ) при пероральном введении и основные механизмы их соответствующих антигипергликемических эффектов. Bio-Avail., биодоступность; HGP, выход глюкозы печенью; LG Accum., скопление в нижней кишке; Met GLP, эффективность метформина в отношении снижения уровня глюкозы; ?, неизвестный.

Закрытая модель

Хотя метформин широко назначался пациентам с СД2 более 50 лет и был признан безопасным и эффективным как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными противодиабетическими средствами и инсулином, механизм действия метформина исследована лишь частично и остается спорной. У млекопитающих пероральная биодоступность метформина составляет примерно 50%, он всасывается через верхний отдел тонкого кишечника (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) (7), затем доставляется в печень, циркулирует по существу в несвязанном состоянии и, наконец, выводится почками. Обратите внимание, что метформин не метаболизируется и поэтому остается неизменным на протяжении всего пути в организме. Концентрация метформина в печени в 3–5 раз выше, чем в воротной вене (40–70 мкмоль/л) после однократного терапевтического приема (20 мг/кг/сут у человека или 250 мг/кг/сут у мышей). (3,8), а метформин в общем кровотоке составляет 10–40 мкмоль/л (8). Поскольку антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием продукции глюкозы печенью, а концентрация метформина в гепатоцитах намного выше, чем в крови, предполагается, что печень является основным местом действия метформина. Действительно, печень до сих пор была в центре внимания большинства исследований метформина, и предполагаемые печеночные механизмы метформина включают активацию AMPK через киназу печени B1 и снижение энергетического заряда (9).,10), ингибирование индуцированной глюкагоном продукции цАМФ путем блокирования аденилатциклазы (11), повышение отношения АМФ/АТФ путем ограничения NADH-кофермента Q-оксидоредуктазы (комплекс I) в митохондриальной цепи переноса электронов (12) (хотя и при высоких концентрациях метформина, ~5 ммоль/л), и, совсем недавно, снижение метаболизма лактата и глицерина до глюкозы посредством окислительно-восстановительного изменения путем ингибирования митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы (13).

Следует отметить, что оставшиеся ~50% неабсорбированного метформина накапливаются в слизистой оболочке дистального отдела тонкой кишки в концентрациях, в 30–300 раз превышающих концентрации в плазме (14), и в конечном итоге выводятся с калом. . Однако у людей влияние метформина на кишечник остается в значительной степени неясным, хотя в экспериментах на животных было предложено несколько предположений, включая замедление всасывания глюкозы в кишечнике (15), увеличение продукции лактата энтероцитами (15), усиление секреции желудочно-кишечных гормонов или пептидов, содержащих глюкагон. такие как пептид 1 (16), метаболизм желчных кислот (17) и потенциальная роль кишечной микробиоты (18). Интересно, что Cabreiro et al. (19) недавно продемонстрировали, что метформин регулирует системный метаболизм и замедляет старение у Caenorhabditis elegans путем изменения микробного метаболизма фолиевой кислоты и метионина, что подразумевает важную роль метформина в микробиоте кишечника, влияющую на системный метаболизм высших организмов, таких как человек. Теперь Fineman и его коллеги (1) представили клинические данные, свидетельствующие о том, что основной эффект метформина проявляется в кишечнике человека. В своем отчете они описали новый состав метформина, а именно метформин с отсроченным высвобождением (Met DR). Эти таблетки метформина содержат ядро ​​из гидрохлорида метформина с немедленным высвобождением, покрытое запатентованной энтеросолюбильной оболочкой, которая предназначена для задержки высвобождения метформина до тех пор, пока pH не достигнет 6,5 в дистальном отделе тонкой кишки или за ее пределами, где абсорбция метформина очень низкая. Таким образом, биодоступность лекарственного средства будет значительно снижена по сравнению с доступными в настоящее время препаратами метформина Met IR (немедленного высвобождения) и Met XR (пролонгированного высвобождения), и, следовательно, может быть достигнут поразительный контраст концентраций метформина в кишечнике и плазме. . Воспользовавшись этим, они предположили, что воздействие метформина на кишечник, а не на кровообращение, объясняет большую часть его антигипергликемического эффекта.

Чтобы проверить эту гипотезу, Файнман и его коллеги (1) провели два исследования. Исследование 1 представляло собой рандомизированное четырехпериодное перекрестное фармакокинетическое исследование с участием 20 субъектов (ИМТ 25–35 кг/м 2 ), и каждый субъект в рандомизированной последовательности получал 1-дневную дозу для каждого из четырех видов лечения: 500 мг Met DR два раза в день, 1000 мг Met DR два раза в день, 1000 мг Met IR два раза в день и 2000 мг Met XR QD. Обработки были разделены интервалом вымывания от 3 до 7 дней. Концентрации метформина в плазме измеряли в течение 36,5 часов (включая пять стандартных приемов пищи). Фармакокинетические параметры определяли с помощью некомпартментного анализа. Исследование 1 было построено так, чтобы иметь 90% мощность для обнаружения разницы площади под кривой не менее 25% между 1000 мг Met DR BID и 2000 мг Met XR QD. Исследование 2 представляло собой 12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование доза-ответ фазы 2, проведенное у 240 пациентов с СД2, и субъекты были рандомизированы в шесть групп лечения, состоящих из плацебо или 600, 800 или 1000 мг Met DR QD в утром или 1000 или 2000 мг Met XR QD вечером (положительные ссылки). Первичной конечной точкой было изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) через 4 недели лечения, а вторичной конечной точкой были изменения ГПН через 4, 8 и 12 недель лечения. Соответственно, метформин натощак (1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделя) и HbA 9 в плазме0147 1c и лактат (12 неделя) также измеряли. Размер выборки из 40 субъектов на группу обеспечил ~80% мощности для обнаружения разницы в значениях FPG на 4 неделе между по крайней мере одной группой Met DR и плацебо. Результаты были такими, как они ожидали (рис. 1B и C). В исследовании 1 биодоступность Met DR два раза в день составляла примерно 50% (1000 мг) от биодоступности Met IR и Met XR после однодневной дозы. В исследовании 2, во-первых, как Met DR, так и Met XR продемонстрировали четкую дозозависимую реакцию, а во-вторых, все виды лечения Met DR (600, 800 или 1000 мг QD) вызывали не только статистически значимое, клинически значимое и устойчивое снижение ГПН. в течение 12 недель по сравнению с плацебо, но также более сильное снижение FPG, чем у Met XR (1000 мг QD), в то время как концентрации метформина в плазме были намного ниже, чем у Met XR. В результате у Met DR было обнаружено увеличение гипогликемической активности примерно на 40% по сравнению с Met XR (рис. 1B). В-третьих, уровни лактата в плазме были значительно снижены в группах Met DR, хотя они были в пределах нормы во всех группах. В-четвертых, изменения уровня HbA 9 за вычетом плацебо.0147 1c соответствовали изменениям FPG. Кроме того, как и доступный в настоящее время метформин, Met DR в целом хорошо переносился, а нежелательные явления соответствовали опубликованной информации о назначении.

Эти наблюдения Fineman et al. (1) важны, потому что они впервые продемонстрировали у людей, что эффект метформина, селективно смещенный в сторону кишечника, на самом деле даже сильнее, чем системный эффект, при котором печеночный эффект считается доминирующим и, следовательно, концептуально предполагалось, что кишечник является основным местом действия метформина. Демонстрация ясна и прямолинейна, и результаты могут оказать большое влияние не только на наше понимание механизма действия метформина у людей, но и на будущую терапию метформином в клинике, например, использование высвобождаемого кишечником метформина (Met DR) вместо текущего препарат (Met XR). Кроме того, достижение низкой экспозиции метформина в плазме с помощью Met DR может быть особенно полезным у пациентов с состояниями, которые повышают опасный для жизни риск лактоацидоза, связанного с метформином, включая почечную недостаточность, сердечную дисфункцию, печеночную недостаточность или интеркуррентные заболевания, такие как обезвоживание. Несмотря на обсуждаемые здесь сильные стороны, по признанию авторов, у их статьи все еще есть ограничения. Во-первых, исследование эффективности дозировки, проведенное Файнманом и его коллегами, было краткосрочным (12 недель), хотя для статьи оно кажется достаточно продолжительным. По-прежнему требуется более длительное исследование для более тщательной проверки безопасности, переносимости и побочных эффектов Met DR для будущего клинического применения. Во-вторых, механизм, лежащий в основе поразительного эффекта Met DR, неизвестен. Как эффект кишечника влияет на весь организм? И участвует ли печень в кишечном механизме действия метформина? Результаты, полученные Fineman и его коллегами, не могут исключить системный эффект, поскольку биодоступность Met DR не равна нулю, несмотря на то, что она низкая. На самом деле вполне возможно, что определенное значение системной экспозиции может иметь важное значение для действия метформина. Тем не менее, метформин все еще работает даже после того, как эффект кишечника устраняется внутривенным введением (13), что указывает на то, что воздействие метформина на кишечник может быть исключено из-за эффекта снижения уровня глюкозы метформина. Тем не менее Fineman и его коллеги (1) разработали новый метформин Met DR для высвобождения из кишечника и впервые продемонстрировали, что основной эффект метформина проявляется в кишечнике человека, по крайней мере, при пероральном введении. В конечном счете, эти интересные результаты предложили не только концептуальный прогресс в понимании механизма действия метформина у людей, но и нижние отделы кишечника как многообещающую мишень для будущих исследований метформина.

См. сопроводительную статью, с. 198.

Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, связанных с этой статьей, не сообщалось.

1.

Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, et al. Первичный сахароснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических и 12-недельных исследований диапазона доз. Diabetes Care 2016;39:198–205

2.

Panzram

 

G

.

Смертность и выживаемость при сахарном диабете 2 типа (инсулинозависимом)

.

Диабетология

 

1987

;

30

:

123

–

131

[В паблике]

3.

FORETZ

M

,

Guigas

B

,

Бертран

,

0004 L

,

Поллак

 

M

,

Фиолетовый

 

3 B

4

4 B

4 .

Метформин: от механизмов действия к терапии

.

Cell Metab

 

2014

;

20

:

953

–

966

[В паблике]

4.

Поллак

 

МН

.

Изучение метформина для профилактики и лечения рака: конец начала

.

Рак Дисков

 

2012

;

2

:

778

–

790

[В паблике]

5.

Viollet

B

,

Guigas

B

,

Sanz Garcia

N

,

Leclerc

J

,

Foretz

M

,

Andreelli

F

.

Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина: обзор

.

Clin Sci (Лондон)

 

2012

;

122

:

253

–

270

[В паблике]

6.

Группа проспективного исследования диабета в Великобритании (UKPDS)

.

Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и сахарным диабетом 2 типа (UKPDS 34)

.

Ланцет

 

1998

;

352

:

854

–

865

[В паблике]

7.

Грэм

 

ГГ

,

Пунт

 

J

,

Арора

 

M

.

Клиническая фармакокинетика метформина

.

Clin Pharmacokinet

 

2011

;

50

:

81

–

98

[В паблике]

8.

He

 

L

,

Вондисфорд

 

FE

.

Действие метформина: концентрация имеет значение

.

Cell Metab

 

2015

;

21

:

159

–

162

[В паблике]

9.

Shaw

RJ

,

Lamia

Ka

,

Vasquez

 

D

и др.

Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина

.

Наука

 

2005

;

310

:

1642

–

1646

[В паблике]

10.

Чжоу

 

G

,

Майерс

 

R

,

03

Li

 

Y

и др.

Роль АМФ-активируемой протеинкиназы в механизме действия метформина

.

Дж. Клин Инвест

 

2001

;

108

:

1167

–

1174

[В паблике]

11.

Миллер

 

РА

,

Чу

 

Q

,

Xie

 

J

,

Foretz

 

M

,

Viollet

 

B

,

Birnbaum

 

MJ

.

Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона печенью за счет снижения продукции циклического АМФ

.

Природа

 

2013

;

494

:

256

–

260

[В паблике]

12.

El-Mir

 

MY

,

Nogueira

 

V

,

Fontaine

 

E

,

Avéret

 

N

, .

Диметилбигуанид ингибирует клеточное дыхание за счет косвенного воздействия на комплекс дыхательной цепи I

.

J Biol Chem

 

2000

;

275

:

223

–

228

[В паблике]

13.

Madiraju

AK

,

Erion

DM

,

Rahimi

 

Y

и др.

Метформин подавляет глюконеогенез путем ингибирования митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы

.

Природа

 

2014

;

510

:

542

–

546

[В паблике]

14.

Бейли

 

CJ

,

Уилкок

 

C

,

Скарпелло

 

JH

.

Метформин и кишечник

.

Диабетология

 

2008

;

51

:

1552

–

1553

[В паблике]

15.

Бейли

 

CJ

,

Тернер

 

RC

3 90.

Метформин

.

N Engl J Med

 

1996

;

334

:

574

–

579

[В паблике]

16.

Mulherin

 

AJ

,

Oh

 

AH

,

Kim

 

H

,

Grieco

 

A

,

Лауфер

 

LM

,

Брубейкер

 

PL

.

Механизмы, лежащие в основе индуцированной метформином секреции глюкагоноподобного пептида-1 L-клетками кишечника

.

Эндокринология

 

2011

;

152

:

4610

–

4619

[В паблике]

17.

Залог

 

F

,

Бертье

 

A

,

Bouchaert

 

E 900 04 E 900 04

Метформин влияет на гомеостаз желчных кислот посредством перекрестных помех AMPK-FXR

.

Дж. Клин Инвест

 

2014

;

124

:

1037

–

1051

[В паблике]

18.

Ли

 

Н

,

Ко

 

Г

.

Влияние метформина на улучшение метаболизма и микробиоту кишечника

.

Appl Environ Microbiol

 

2014

;

80

:

5935

–

5943

[В паблике]

19.

Кабрейро

 

F

,

Au

 

C

,

Леунг

 

KY

, и др.

Метформин замедляет старение у C. elegans, изменяя микробный метаболизм фолиевой кислоты и метионина

.

Сотовый

 

2013

;

153

:

228

–

239

[В паблике]

Что такое метформин? | Лекарство от диабета

Хотите обсудить лекарства от диабета?