Пемп что такое: Переменная магнитотерапия (ПеМП) — цены от 122 руб. в Москве, 222 адреса

СВЕЖИЕ ОБЗОРЫ

Как выбрать детские кроссовки для бега

27.06.2022

Здоровье и любовь к спорту закладываются в детстве. Именно в это время можно и нужно прививать ребёнку основы правильного образа жизни. Важную роль при…

ПОПУЛЯРНОЕ

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Чем отличаются эти молекулы?

Виктория Осински

Что такое PAMP и DAMP

Воспаление возникает в результате раздражителей, сигнализирующих о повреждении или инфекции. Воспалительная реакция может быть полезной или вредной в зависимости от типа и продолжительности раздражителей. Источник, структура и обилие этих раздражителей сильно различаются. Одной из основных категорий воспалительной стимуляции или «сигнальных нулей» является семейство молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMP), и молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP). ^1,2 Эти узоры обнаруживаются на стенках бактериальных клеток, ДНК, липопротеинах, углеводах или других структурах. Хотя многие DAMP и PAMP были идентифицированы, они стимулируют воспалительные реакции контекстно-зависимыми способами, оставляя место для гораздо большего количества исследований их сигнальных механизмов.

PAMP и DAMP: в чем разница?

PAMPs получают из микроорганизмов и, таким образом, вызывают воспаление в ответ на инфекцию. ² Одним из хорошо известных PAMP является липополисахарид (LPS), который находится на внешней клеточной стенке грамотрицательных бактерий. ³ DAMP получают из клеток-хозяев, включая опухолевые клетки, мертвые или умирающие клетки или продукты, высвобождаемые клетками в ответ на такие сигналы, как гипоксия. Поскольку они получены из материалов хозяина, DAMP вызывают так называемые стерильные воспалительные реакции. DAMP часто создаются или подвергаются воздействию в условиях травмы, ишемии или повреждения тканей и не требуют патогенной инфекции. ^2,4 Эти условия создаются при инфаркте миокарда, раке, аутоиммунных заболеваниях и атеросклерозе. ⁵

Рецепторы распознавания образов: передача сигналов после PAMP и DAMP

PAMP и DAMP связываются с рецепторами распознавания образов, которые включают Toll-подобные рецепторы (TLR), цитоплазматические NOD-подобные рецепторы (NLR), внутриклеточные индуцируемые ретиноевой кислотой ген-I)-подобные рецепторы (RLR), трансмембранные лектиновые рецепторы С-типа и отсутствующие в меланоме 2-подобные рецепторы (AIM2). ^3,5 Типы клеток, экспрессирующие рецепторы распознавания образов, включают врожденные иммунные клетки, такие как макрофаги, моноциты, дендритные клетки и тучные клетки, а также неиммунные клетки, такие как эпителиальные клетки и фибробласты. ^1,2 Связывание рецептор-лиганд распознавания образов и сопутствующие им конформационные изменения вызывают каскад нижестоящей передачи сигналов, который приводит к транскрипционным изменениям, а также к посттрансляционным модификациям. ³ В целом, взаимодействие с рецепторами распознавания образов приводит к появлению сигналов, стимулирующих рекрутирование лейкоцитов. ³

TLR4 был обнаружен в фиксированной иммерсией мышиной линии моноцитов/макрофагов RAW 264.7 с использованием крысиных моноклональных антител против мышиного TLR4 (номер по каталогу MAB2759).) при 10 мкг/мл в течение 3 часов при комнатной температуре. Клетки окрашивали с использованием вторичных антител против крысиного IgG, конъюгированных с NorthernLights™ 557 (красный; № по каталогу NL013), и контрастно окрашивали DAPI (синий). Специфическое окрашивание локализовано на поверхности клеток.

Найти мишени передачи сигналов TLR

Ответы рецепторов распознавания образов зависят от контекста

Рецепторы распознавания образов способны распознавать различные молекулярные паттерны, которые, в свою очередь, вызывают рецептор-зависимый ответ. Один рецептор распознавания образов может распознавать несколько PAMP и DAMP, а структурные и молекулярные механизмы, опосредующие то, как это происходит, все еще изучаются. ⁵ Более того, одновременная передача сигналов в одной и той же клетке может модулировать последующие ответы на взаимодействие с рецепторами распознавания образов. Например, цитокины могут стимулировать нижестоящую передачу сигналов, которая может быть комплементарной, усиливающей или ингибирующей сигнальные пути рецепторов распознавания образов. ¹ Таким образом, такие сложности делают изучение PAMP- и DAMP-индуцированных воспалительных реакций сложным, но весьма увлекательным.

Виктория Осински, докторант
University of Virginia
Victoria изучает клеточные механизмы, регулирующие рост сосудов при заболеваниях периферических артерий и ожирении.

Ссылки

1. Ньютон К., Диксит В.М. Сигнализация во врожденном иммунитете и воспалении. Колд Спринг Харб Перспект Биол. ;4(3):a006049. Опубликовано. doi:10.1101/cshperspect.a006049
2. Танг Д., Канг Р., Койн С.Б., Зех Х.Дж., Лотце М.Т. PAMP и DAMP: нулевые сигналы, которые стимулируют аутофагию и иммунитет. Иммунол Ред. 2012; 249(1): 158–175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
3. Могенсен TH. Распознавание патогенов и воспалительная сигнализация в системе врожденной иммунной защиты. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):240–273. doi: 10.1128/CMR.00046-08
4. Бьянки МЭ. DAMP, PAMP и алармины: все, что нам нужно знать об опасности. Дж. Лейкок Биол. 2007 Январь; 81 (1): 1-5.
5. Шефер Л. Сложность опасности: разнообразная природа молекулярных паттернов, связанных с повреждением. Дж. Биол. Хим. 2014;289(51):35237–35245.

PAMP и DAMP: нулевые сигналы, стимулирующие аутофагию и иммунитет

Рисунок 1

Нулевые сигналы играют решающую роль…

Рисунок 1

Сигнальные нули играют решающую роль в аутофагии и иммунитете. Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (…

Нулевые сигналы играют важную роль в аутофагии и иммунитете. Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP) служат в качестве сигнальных нулей, индуцируя аутофагию и иммунофагию в возникающем иммунном ответе перед более поздним сигналом 1 (антигенный пептид и основные молекулы гистосовместимости), сигналом 2 (костимулирующие молекулы, такие как CD80 и CD86), оба присутствуют на поверхности DCs, рекрутируемых сигналом 0s. Сигнал 3 представляет экспрессию цитокинов семейства IL-6, обеспечиваемую DC, таких как IL-12 и IL-23, которые способствуют поляризации возникающего Т-клеточного ответа. Сигнал 4 представляет собой экспрессию интегрина на ДК, определяя происхождение ДК и управляя специализированными молекулами на Т-клетках, способствуя транспорту Т-клеток в ткани. ЛПС, липополисахарид; HMGB1, групповой бокс повышенной подвижности 1; АТФ, аденозин-5′-трифосфат; PRRs, рецепторы распознавания образов; TLRs, Toll-подобные рецепторы; NLRs, NOD-подобные рецепторы; RLRs, RIG-I-подобные рецепторы; RAGE, рецептор конечных продуктов гликирования.

Рисунок 2

Средства, с помощью которых аутофагия доставляет…

Рисунок 2

Средства, с помощью которых аутофагия доставляет антиген в аутолизосомы. Микроаутофагия относится к…

Средства, с помощью которых аутофагия доставляет антиген в аутолизосомы. Микроаутофагия относится к секвестрации цитозольных компонентов непосредственно лизосомами через инвагинации в пределах их пограничной мембраны. Опосредованная шаперонами аутофагия включает прямую транслокацию несвернутых белков-субстратов (KFERQ-подобный мотив) через мембрану лизосом под действием цитозольного и лизосомального шаперонного родственного белка теплового шока массой 70 кДа (Hsc70) и интегрированного мембранного рецептора, ассоциированного с лизосомой. белок типа 2А (LAMP-2A). В случае макроаутофагии груз секвестрируется внутри уникального цитозольного пузырька с двойной мембраной, аутофагосомы. Сама аутофагосома образуется за счет расширения фагофора. Аутофагосома подвергается слиянию с поздней эндосомой или лизосомой с образованием аутолизосомы, в которой секвестрированный материал разрушается. Деградация мембранных липидов и белков аутолизосомами приводит к образованию свободных жирных кислот, нуклеотидов и аминокислот, которые могут повторно использоваться клеткой для поддержания выработки митохондриальной энергии АТФ, синтеза белка и тем самым способствуют выживанию клеток. Молекулярный механизм макроаутофагии был в значительной степени обнаружен у дрожжей и центрально важных белков, называемых белками, связанными с аутофагией (ATG), хотя некоторые подобные белки у млекопитающих имеют разные названия (например, Beclin-1 = ATG6, LC3 = ATG8).

Рисунок 3

Обзор основного сигнала…

Рисунок 3

Обзор основных путей передачи сигналов, которые регулируют аутофагию и апоптоз. Общий…

Обзор основных путей передачи сигналов, которые регулируют аутофагию и апоптоз. Общие молекулярные регуляторы включают генные продукты, влияющие как на аутофагию, так и на апоптоз, а также на пути, на которые они влияют. Процесс апоптотической гибели клеток опосредуется двумя центральными путями: внешним путем, включающим рецепторы клеточной поверхности (путь рецепторов смерти), и внутренним путем, использующим митохондрии и эндоплазматический ретикулум (митохондриальный путь). Третий путь опосредуется цитолитическими Т- и NK-клетками, доставляющими перфорин/гранзимы для стимуляции апоптоза. CD95 (также называемый Fas или APO-1) индуцирует апоптоз, образуя вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC) на рецепторе, который содержит FADD, каспазу-8 и регулятор каспазы-8. Аутофагия может разрушать активную каспазу-8. Ингибирующий белок FLICE (FLIP), каспазоподобная молекула без протеолитической активности, защищает клетки от CD95-индуцированного апоптоза. FLIP может подавлять аутофагию. Внутренний митохондриальный путь активируется различными сигналами апоптоза, такими как повреждение ДНК, депривация фактора роста и окислительный стресс. Цитоплазматическая транслокация митохондриальных белков [таких как цитохром с (cyt c) и Smac/DIABLO] приводит к активации каскада каспаз и инициирует апоптоз. Ключевым событием в митохондриальном пути является пермеабилизация наружной мембраны митохондрий (MOMP), которая в основном регулируется членами семейства Bcl-2. Некоторые из членов семейства Bcl-2 (например, Bcl-2 и Bcl-XL) являются антиапоптотическими, тогда как другие (например, Bax, tBid, Bad, Bim, PUMA и Noxa) являются проапоптотическими. Митофагия является хорошо установленным механизмом, необходимым для устранения дисфункциональных митохондрий и регуляции качества митохондрий в клетках дрожжей или млекопитающих, связанных с цитозольными медиаторами, такими как NIX, Atg32, атрофия зрительного нерва 1 (OPA1), родственный динамину белок 1 (DRP1), unc- 51-подобная киназа 1 (ULK1), паркин, Pink1, потенциалзависимый анионный канал 1 (VDAC1), p62/секвестосома 1 (SQSTM1), митофузин 1 и митофузин 2. Беклин 1, ортолог дрожжей Atg6 у млекопитающих, играет центральную роль в аутофагии. Он взаимодействует с несколькими кофакторами (например, Atg14L, UVRAG, Bif-1, Rubicon, Ambra1, HMGB1, nPIST, VMP1, SLAM, IP 9).0163 3 R, PINK и Survivin), чтобы регулировать образование комплексов Beclin 1-PI3KC3, тем самым индуцируя аутофагию. Напротив, домен Bh4 беклина 1 связан с Bcl-2 или Bcl-XL и ингибируется ими. Это взаимодействие может быть нарушено фосфорилированием Bcl-2 и Beclin 1 или убиквитинированием Beclin 1. Интересно, что опосредованное каспазой расщепление Beclin 1 способствует взаимодействию между апоптозом и аутофагией. Хотя связанное с апоптозом расщепление Beclin 1 и Atg5 инактивирует аутофагию, расщепление Atg4D каспазой-3 генерирует фрагмент с повышенной аутофагической активностью. В присутствии факторов роста передача сигналов рецептора фактора роста активирует PI3KC1 на плазматической мембране. PI3KC1 активирует нижестоящую мишень AKT, что приводит к активации мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) путем ингибирования комплекса туберозного склероза 1/2 (TSC1-TSC2), что приводит к ингибированию аутофагии. Сверхэкспрессия гена гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) с помощью индуцируемого промотора противодействует PI3KC1, вызывая аутофагию. РАС оказывает двойное влияние на аутофагию. Когда он активирует PI3KC1, аутофагия ингибируется, но когда он избирательно активирует каскад RAF1-митоген-активируемая протеинкиназа (MEK)-внеклеточная сигнально-регулируемая киназа (ERK), аутофагия стимулируется. AMPK отслеживает энергетический статус клетки, измеряя соотношение AMP:ATP. Несколько восходящих киназ, включая киназу печени B1 (LKB1, которая активируется за счет истощения энергии), киназу кальция/кальмодулинкиназы-β (CaMKKβ, которая активируется цитозольным Ca ²⁺ уровни), и киназа-1, активированная TGFβ (TAK-1, которая также участвует в активации IKK), могут активировать AMPK путем фосфорилирования. Активированная AMPK способствует ингибированию киназы mTOR, которая вызывает аутофагию. NF-kB и p53 играют двойную роль в регуляции аутофагии зависимым от транскрипции и/или независимым образом. Напротив, E2F1 и FOXO3 положительно регулируют аутофагию зависимым от транскрипции образом. Ядерный HMGB1 ингибирует р53-зависимую трансактивацию с промотора Bax. Накопление цитозольного HMGB1 поддерживает аутофагию за счет высвобождения комплексов Beclin 1 и PI3KC3. RAGE-индуцированная аутофагия связана со снижением фосфорилирования mTOR и усилением взаимодействий Beclin1-PI3KC3.

Рисунок 4

Роль TLR s,…

Рисунок 4

The role of TLR s, RLR s, and NLR s in PAMP and…

Роль TLR с, РЛР с и NLR с в ПАМП и DAMP распознавание. (A) Сигнальные пути, запускаемые патоген-ассоциированным молекулярным паттерном (PAMP) и молекулами молекулярного паттерна, ассоциированным с повреждением (DAMP). Липополисахарид (LPS) активирует как миелоидный фактор дифференцировки 88 (MyD88), так и TIR-домен-содержащий адаптер-индуцирующий интерферон-β (TRIF)-зависимый путь Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). MyD88-зависимый путь отвечает за активацию NF-kB и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), которая контролирует индукцию провоспалительных цитокинов. TRIF-зависимый путь активирует IRF3 с помощью TANK-связывающей киназы 1 (TBK1)/IKKε, которая необходима для индукции IFN-индуцируемых генов. TLR1-TLR2 и TLR2-TLR6 распознают бактериальный триацилированный липопептид или диациллипопептид, соответственно, и привлекают адаптерный белок TIR (TIRAP) и MyD88 на плазматической мембране для активации MyD88-зависимого пути. TLR5 распознает флагеллин и активирует MyD88-зависимый путь. TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9находятся в эндосоме и распознают dsRNA, ssRNA, CpG ДНК или митохондриальную ДНК (Mit DNA) соответственно. Они привлекают TRIF или MyD88 для активации пути IRF3 или IRF7. Все иммуногенные нуклеиновые кислоты связываются с указанными цитозольными ДНК-сенсорами или РНК-сенсорами, включая ретиноид-индуцируемые рецепторы гена I (RIG-I), подобные рецепторам (RLR), которые необходимы для последующего распознавания специфическими паттерн-распознающими рецепторами для активации врожденных иммунных ответов. DAMP, такие как HMGB1, белки S100 (S100) и белки теплового шока (HSP), распознают рецептор конечных продуктов усиленного гликирования (RAGE), TLR4 или запускающий рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-1 (TREM-1), и активируют MyD88. Путь -MAPK-NF-κB. HMGB1 и RAGE активируют TLR9-MyD88-зависимый путь, который способствует аутоиммунному патогенезу. CD24 является негативным рецептором для ингибирования DAMP-индуцированного пути TLR4. Связывание АТФ рецептора P2X ₇ и мочевой кислоты, а также асбеста и квасцов увеличивает активацию каспазы-1 инфламмасомой NALP3 и другими нуклеотид-связывающими доменами олигомеризации (NOD)-подобными рецепторами (NLR), что способствует секреции ИЛ-1β и ИЛ-18. Опосредованная PAMP и DAMP передача сигналов и индукция врожденного иммунного ответа обычно приводят к разрешению инфекции, но также могут вызывать хроническое воспаление или аутоиммунитет, изменяя различные механизмы гибели и выживания клеток. (B) Митохондрии в клетках млекопитающих удаляются путем аутофагии через адаптер NIX во время элиминации митохондрий в процессе развития или с помощью PTEN-индуцированной предполагаемой киназы 1 (Pink1) и опосредованного паркином убиквитинирования (Ub) потенциал-зависимого анионного канала 1 (VDAC1) распознается адаптером p62 для удаления стрессированных (например, деполяризованных или поврежденных) митохондрий. (C) Внутриклеточные бактерии, подвергшиеся воздействию цитозоля, модифицируются убиквитином (Ub) и распознаются аутофагическими адаптерами p62 или ядерным точечным белком 52 (NDP52)/TBK1 для секвестрации в аутофагосомы и последующей элиминации.

Рисунок 5

Мобильные изменения и HMGB 1…

Рисунок 5

Клеточные изменения и высвобождение HMGB 1 с аутофагией, апоптозом и некрозом. …

Сотовая связь и HMGB 1 высвобождение наблюдается с аутофагией, апоптозом и некрозом. Прототип DAMP, белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1), высвобождается с устойчивой аутофагией, поздним апоптозом и некрозом. Восстанавливаемый HMGB1 связывается с рецептором конечных продуктов усиленного гликирования (RAGE), индуцируя беклин-1-зависимую аутофагию, и связывает как RAGE, так и Toll-подобный рецептор 2 (TLR2), TLR4 и TLR9, активируя NF-κB и способствуя воспалению. Напротив, окисленный HMGB1 увеличивает зависимый от каспазы 3 апоптоз и толерантность путем связывания CD24 или других неизвестных рецепторов.

Рисунок 6

Сигнальные пути, запускаемые LPS…

Рисунок 6

Сигнальные пути, запускаемые LPS и HMGB 1 при аутофагии/иммунофагии. Воспалительная реакция,…

Сигнальные пути, активируемые ЛПС и HMGB 1 в аутофагии/иммунофагии. Воспалительный ответ, включая привлечение и миграцию иммунных клеток к очагу инфекции и высвобождение цитокинов, опосредуется липополисахаридом (ЛПС). ЛПС, связанный с ЛПС-связывающим белком (LBP), презентуется CD14. CD14 направляет комплекс LPS-LBP к TLR4, а LPS в сочетании с вспомогательной молекулой MD2 активирует передачу сигналов TLR4. LPS индуцирует активацию рецептора фактора некроза опухоли (TNFR), ассоциированного с фактором 6 (TRAF6)-p38 MAPK, и индуцирует экспрессию TNF-α и Beclin 1 с помощью NF-kB. NF-kB ингибирует TNF-α-индуцированную аутофагию. Множественные средства для стимулирования продукции АФК сходятся на митохондриях или, альтернативно, НАДФН-оксидазах, таких как NOX2 и NOX4. Это, в свою очередь, приводит к активации аутофагии посредством активации Atg4, что в конечном итоге снижает связывание Beclin 1 с Bcl-2. TRIF-зависимый и/или MyD88-зависимый путь TLR4 необходим для LPS-индуцированной аутофагии в макрофагах. Более того, убиквитинирование Beclin1, опосредованное TRAF6, усиливает аутофагию, индуцированную TLR4. HMGB1 связывает стерильное повреждение и иммунитет, вызванный инфекцией. Стимулы, которые усиливают активные формы кислорода, способствуют цитозольной транслокации HMGB1 и тем самым усиливают аутофагический поток. HMGB1 непосредственно взаимодействует с Beclin1, замещая Bcl-2, требующий цистеинов в положениях C23 и C45 внутри HMGB1. Взаимодействие HMGB1/RAGE активирует параллельные сигнальные пути, включая активацию ERK1/2 и NF-κB. Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK), такие как JNK1 и ERK1/2, также фосфорилируют Bcl-2, вызывая последующую диссоциацию комплекса Beclin 1-Bcl-2. Примечательно, что DAPK фосфорилирует Beclin 1, способствуя диссоциации Beclin 1 от Bcl-2 подобных белков, что, в свою очередь, вызывает аутофагию. Активация фагоцитарной NADPH-оксидазы (NOX2) с помощью HMGB1 требует экспрессии TLR4; активация других NADPH-оксидаз и взаимодействие с TLR менее ясны. Таким образом, PAMPs (LPS) и DAMPs (HMGB1) управляют аутофагией/иммунофагией, регулируя функции иммунных, стромальных и опухолевых клеток.

PAMP и DAMP в качестве триггеров для DIC | Journal of Intensive Care

PAMPs и DAMPs как триггеры для DIC

Скачать PDF

Скачать PDF

• Обзор
• Открытый доступ
• Опубликовано: 31 декабря 2014 г.

• Такаши Ито ^1,2  

Журнал интенсивной терапии том 2 , номер статьи: 65 (2014) Процитировать эту статью

• 9496 Доступ

• 77 цитирований

• 1 Альтметрический

• Сведения о показателях

Abstract

Тромбоз обычно считается опасным, поскольку он нарушает кровоснабжение органов. Однако недавние исследования показали, что тромбоз при определенных обстоятельствах играет важную физиологическую роль в ранней иммунной защите от вторжения патогенов. Эту защитную роль тромбоза теперь называют иммунотромбозом. Активированные моноциты и нейтрофилы являются двумя основными индукторами иммунотромбоза. Моноциты и нейтрофилы активируются, когда они обнаруживают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP). Обнаружение PAMPs и DAMPs запускает экспрессию тканевого фактора на моноцитах и ​​высвобождение нейтрофильной внеклеточной ловушки (NET) нейтрофилами, способствуя иммунотромбозу. Хотя опосредованный тканевым фактором и NET-опосредованный иммунотромбоз играет роль в ранней защите хозяина от бактериальной диссеминации, неконтролируемый иммунотромбоз может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови.

Введение

Кровь должна поддерживаться в жидком состоянии в физиологических условиях, но затем переходить в твердое состояние после повреждения сосудов. Это уравновешивающее действие осуществляется тромбоцитами, факторами свертывания, антикоагулянтами, фибринолитическими факторами, эндотелиальными клетками и, возможно, лейкоцитами, которые поддерживают динамическое равновесие, обеспечивающее надлежащий кровоток [1]. Нарушение этого хорошо отрегулированного баланса приводит к патологическим состояниям, таким как тромбозы и кровотечения.

Обзор

Основные механизмы гемостаза

Тромбоциты и факторы свертывания крови являются двумя основными участниками гемостаза. Тромбоциты и факторы свертывания циркулируют в крови и активируются в местах повреждения сосудов. Тромбоциты контролируют повреждение сосудов с помощью датчиков клеточной поверхности для субэндотелиального коллагена и фактора фон Виллебранда, связанного с коллагеном. Вовлечение субэндотелиального матрикса тромбоцитами приводит к последовательности реакций, включающих адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, что приводит к образованию тромбоцитарного тромба [2]. Факторы свертывания крови, в частности фактор свертывания крови VII, ищут места повреждения сосудов, где экспонируется фактор субэндотелиальной ткани. Связывание фактора свертывания крови VIIa с тканевым фактором приводит к каскаду реакций свертывания крови, что приводит к образованию тромбина и последующему отложению фибрина в местах повреждения сосудов (рис. 1). Образование тромбоцитарного тромба и отложение фибрина происходят одновременно, поскольку тромбин активирует тромбоциты, а активированные тромбоциты экспонируют фосфатидилсерин на поверхности своей мембраны, чтобы обеспечить каркас для ферментных комплексов свертывания крови [3].

Основные механизмы коагуляции. Фактор свертывания крови VII ищет участки повреждения сосудов, где экспонируется фактор субэндотелиальной ткани. Тканевой фактор экспрессируется на поверхности фибробластов и перицитов в субэндотелиальном пространстве. Связывание фактора свертывания крови VIIa с тканевым фактором приводит к каскаду реакций свертывания крови, ведущих к образованию тромбина (путь инициации). Как только в этом пути образуются небольшие количества тромбина, тромбин играет решающую роль в фазах амплификации и распространения коагуляции, активируя факторы свертывания крови V, VIII и XI (путь амплификации). Это приводит к всплеску образования дополнительного тромбина, необходимого для образования достаточного количества фибрина и герметизации участков повреждения сосудов. Фактор свертывания XIII затем сшивает волокна фибрина, что является фундаментальным процессом для стабилизации фибриновых сгустков. Контактная активация фактора свертывания крови XII, другого важного триггера свертывания в лабораторных тестах, не считается существенной для гемостаза.

Изображение полного размера

В системе гемостаза образование тромбина запускается комплексом фактор VIIa-тканевой фактор, индуктором так называемого внешнего пути. Как только на этом пути образуются небольшие количества тромбина, тромбин играет решающую роль в фазах амплификации и распространения коагуляции, так называемом внутреннем пути, путем активации факторов свертывания крови V, VIII и XI (рис. 1) [1]. Это приводит к всплеску образования дополнительного тромбина, необходимого для образования достаточного количества фибрина и герметизации участков повреждения сосудов. Фактор свертывания XIII затем сшивает волокна фибрина, что является фундаментальным процессом для стабилизации фибриновых сгустков. Контактная активация фактора свертывания крови XII, еще одного важного триггера свертывания в лабораторных тестах, не считается существенной для гемостаза, поскольку наследственный дефицит фактора XII не связан с аномальным кровотечением [4], [5]. Однако фактор XII может быть вовлечен в патологический тромбоз [6]-[8] и может быть уникальной лекарственной мишенью, подходящей для предотвращения тромбоза, не влияя на нормальный гемостаз [5].

Распространение гемостатической пробки может быть остановлено, когда она достигает интактного эндотелия. Эндотелиальные клетки экспрессируют несколько антикоагулянтов, в том числе тромбомодулин (ТМ), ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) и гепарансульфат (рис. 2) [9], [10]. При связывании с ТМ тромбин теряет способность активировать тромбоциты, фибриноген и факторы свертывания крови V, VIII, XI и XIII [11]. Кроме того, комплекс тромбин-ТМ активирует протеин С, который, в свою очередь, останавливает образование тромбина путем инактивации факторов свертывания крови Va и VIIIa. Эндотелиальные клетки также синтезируют и экспонируют на своей поверхности гепарансульфатные протеогликаны, которые связываются с TFPI и антитромбином (АТ), ингибируя комплекс фактор VIIa-тканевой фактор, фактор Ха и активность тромбина [10]. Таким образом, эндотелиальные клетки играют роль в регуляции пространственной локализации гемостатических пробок. Нарушение этого хорошо отрегулированного баланса приводит к образованию тромбов внутри кровеносных сосудов (т. е. к тромбозу) [1].

Антикоагулянтные свойства эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки экспрессируют несколько антикоагулянтов, в том числе тромбомодулин (ТМ), ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) и гепарансульфат. При связывании с ТМ тромбин теряет способность активировать тромбоциты, фибриноген и факторы свертывания крови V, VIII, XI и XIII. Кроме того, комплекс тромбин-ТМ активирует протеин С, который, в свою очередь, останавливает образование тромбина путем инактивации факторов свертывания крови Va и VIIIa. Эндотелиальные клетки также синтезируют и экспонируют на своей поверхности гепарансульфатные протеогликаны, которые связываются с TFPI и антитромбином (АТ), ингибируя комплекс фактор VIIa-тканевой фактор, фактор Ха и активность тромбина. IIa тромбин, PS белок S.

Увеличить

Иммунотромбоз

Тромбоз микрососудов является частым осложнением критических состояний, таких как сепсис, травма и злокачественное новообразование [12]. Тромбоз обычно считается вредным, поскольку он нарушает кровоснабжение органов. Однако недавние исследования показали, что тромбоз при определенных обстоятельствах играет важную физиологическую роль в иммунной защите [13], [14]. Эту защитную роль тромбоза теперь называют иммунотромбозом [13].

Образование тромбов и врожденный иммунитет тесно связаны [15]. При повреждении многоклеточные организмы сталкиваются с двумя основными кризисами: кровотечением и инфекцией. Чтобы преодолеть эти кризисы, многоклеточные организмы разработали системы гемостаза и иммунные системы. У мечехвоста в их открытой системе кровообращения циркулирует один тип гемоцитов, который играет важную роль как в гемостазе, так и во врожденном иммунитете [16]. Гемоциты выделяют прокоагулянтные зимогены сериновых протеаз, когда обнаруживают липополисахарид (ЛПС) на своей поверхности. Активация этих зимогенов запускает каскад коагуляции, который в конечном итоге превращает коагулоген в нерастворимые коагулиновые гели [17]. Сгустки коагулина важны не только для герметизации поврежденных участков, но также для захвата вторгшихся патогенов и поддержки противомикробной защиты. Таким образом, гемоциты мечехвоста могут обнаруживать ЛПС и реагировать на них, поддерживая гемостаз и защиту хозяина от вторжения патогенов. Гемоциты мечехвоста теперь используются для лабораторных измерений эндотоксинов.

Системы свертывания крови у млекопитающих также играют важную роль в иммунной защите. У мышей с дефицитом фибриногена наблюдается нарушение продукции цитокинов, подавление рекрутирования нейтрофилов, повышенная бактериальная нагрузка и повышенная смертность после бактериальной инокуляции [18], [19]. Кроме того, мыши, предварительно обработанные антикоагулянтами, такими как кумадин или гирудин, также демонстрируют повышенную бактериальную нагрузку и смертность после бактериальной инокуляции [18], [20]. Эти фенотипы указывают на защитную роль систем свертывания крови во время ранней защиты хозяина от бактериальной диссеминации. У человека системы свертывания также активируются при инфекции [21]. Однако еще предстоит определить, улучшает или ухудшает антикоагулянтная терапия клинические исходы у пациентов с инфекционными заболеваниями.

Тромбоциты играют важную роль в борьбе с инфекциями. При бактериальной инфекции тромбоциты быстро накапливаются на поверхности бактерий, захваченных клетками Купфера [22]. Опосредованное тромбоцитами покрытие бактерий ограничивает их выход из клеток Купфера. Это событие предшествует рекрутированию лейкоцитов и способствует ранней защите хозяина от инфекции у мышей. Тромбоциты способны высвобождать антимикробные молекулы и провоспалительные медиаторы, которые могут дополнительно поддерживать защиту хозяина от инфекции [23]. У людей тромбоцитопения все чаще признается независимым фактором риска серьезных инфекций [23]. Кроме того, антитромбоцитарная терапия может быть связана с увеличением частоты внебольничной пневмонии [24], хотя она также может быть связана с лучшими результатами у пациентов с тяжелыми инфекциями [25], [26]. Эти наблюдения позволяют предположить, что тромбоциты могут играть важную роль в ранней защите хозяина от вторжения патогенов до развития инфекционных заболеваний, но могут быть вредными, если инфекции прогрессируют до тяжелых форм с недостаточностью органов.

На сегодняшний день предложено четыре механистических модели того, как иммунотромбоз обеспечивает защиту от вторжения патогенов (рис. 3) [13]. Во-первых, иммунотромбоз ограничивает микробную диссеминацию, задерживая микробы в тромбах. В связи с этим фактор свертывания крови XIII сшивает бактерии с фибриновыми волокнами, что приводит к иммобилизации и гибели бактерий внутри сгустка [27]. Во-вторых, тромбы образуют защитные баррикады внутри и/или вокруг кровеносных сосудов, которые ограничивают движение микробов в сосуды и из них [20]. В-третьих, фибрин, фибриноген и продукты деградации фибрина/фибриногена способствуют привлечению и активации лейкоцитов, таких как нейтрофилы и макрофаги, координируя клеточные иммунные реакции на патогены в очагах инфекции [28]. В-четвертых, внутрисосудистые тромбы образуют отдельный компартмент, в котором концентрируются антимикробные пептиды и которые имеют повышенные возможности для контакта с патогенами. Антимикробные пептиды могут высвобождаться не только лейкоцитами, но и тромбоцитами и системами свертывания в процессе иммунотромбоза [23], [29].].

Четыре механистические модели, объясняющие, как иммунотромбоз обеспечивает защиту от вторжения патогенов. (1) Иммунотромбоз ограничивает микробную диссеминацию, удерживая микробы внутри тромбов. (2) Тромбы образуют защитные баррикады внутри и/или вокруг кровеносных сосудов, которые ограничивают движение микробов в сосуды и из них. (3) Фибрин, фибриноген и продукты деградации фибрина/фибриногена способствуют рекрутированию и активации лейкоцитов, таких как нейтрофилы и макрофаги, координируя клеточный иммунный ответ на патогены в очагах инфекции. (4) Внутрисосудистые тромбы образуют отдельный компартмент, в котором концентрируются антимикробные пептиды и которые имеют повышенные возможности для контакта с патогенами.

Изображение полного размера

Триггеры иммунотромбоза

Что такое триггеры иммунотромбоза? В ходе инфекций тромбоциты и факторы свертывания крови могут активироваться даже при отсутствии контакта с субэндотелиальным коллагеном и тканевым фактором. В настоящее время широко распространено мнение, что вместо субэндотелиального коллагена и тканевого фактора триггерами иммунотромбоза могут служить нейтрофилы и моноциты (рис. 4) [13].

Триггеры иммунотромбоза. Обнаружение PAMPs и DAMPs запускает высвобождение NET нейтрофилами и экспрессию тканевого фактора на моноцитах, способствуя иммунотромбозу. НЭО способны активировать фактор свертывания крови XII, инактивировать антикоагулянтный TFPI и обеспечивать каркас для связывания и агрегации тромбоцитов, что способствует образованию тромбов. Часть тканевого фактора, ассоциированного с моноцитами, высвобождается в виде микрочастиц и доставляется в развивающиеся тромбы.

Изображение полного размера

Моноциты являются потенциальным источником тканевого фактора в циркулирующей крови [30]. В отличие от субэндотелиального тканевого фактора, конститутивно экспрессируемого на фибробластах и ​​перицитах, экспрессия моноцитарно-ассоциированного тканевого фактора обычно очень низка и увеличивается в ответ на стимулы патогенов [31]. Генетическое снижение экспрессии тканевого фактора на лейкоцитах снижает индуцированную липополисахаридом генерацию тромбина [32,33], что позволяет предположить, что тканевой фактор на лейкоцитах активирует коагуляцию в ответ на стимулы патогенов. Кроме того, низкая экспрессия тканевого фактора приводит к бактериальной диссеминации и плохим результатам после бактериальной инокуляции [18]. Эти данные указывают на то, что тканевой фактор, ассоциированный с моноцитами, является важным индуктором иммунотромбоза.

Нейтрофилы и нейтрофильные внеклеточные ловушки (НЭО) являются другими индукторами иммунотромбоза [13]. В ответ на стимулы патогенов нейтрофилы инициируют программу, включающую перестройку ядерной и гранулярной архитектуры, что приводит к внеклеточному высвобождению NET. NET состоят из паутинообразных структур ДНК и антимикробных белков, таких как гистоны, нейтрофильная эластаза и миелопероксидаза, и обладают способностью захватывать и убивать микробы [34], [35]. НЭО также способны активировать фактор свертывания крови XII [8], инактивировать антикоагулянт TFPI [20] и обеспечивать основу для связывания и агрегации тромбоцитов [36], что способствует образованию тромбов [37]. Блокирование активности NET ДНКазой или антителами против ДНК-гистоновых комплексов приводит к уменьшению тромбообразования [20], [38], [39]. ] и повышенной микробной диссеминации [20], [40]-[42], что указывает на то, что НЭО играют критическую роль в иммунотромбозе.

PAMPs и DAMPs

Как упоминалось выше, активированные моноциты и нейтрофилы являются двумя основными индукторами иммунотромбоза. Поэтому возникает следующий вопрос: что активирует моноциты и нейтрофилы, вызывая иммунотромбоз? Причиной могут быть патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP).

Адаптивная иммунная система, состоящая из Т- и В-лимфоцитов, отслеживает чужеродные антигены с помощью антигенспецифических рецепторов. Самореактивные лимфоциты удаляются в раннем возрасте, а остаточные лимфоциты создают систему наблюдения за чужеродными антигенами. Хотя эта система является высокоспецифичной и эффективной для элиминации чужеродных антигенов, она не идеальна, поскольку иммунный ответ против безвредных чужеродных компонентов, таких как плод или пищевые продукты, может быть вредным, и его следует избегать [43]. Клетки врожденного иммунитета, включая моноциты и нейтрофилы, используют другую систему наблюдения. Они отслеживают общие молекулярные паттерны микробов (PAMP) и/или молекулы из поврежденных клеток происхождения (DAMP) с помощью рецепторов распознавания паттернов (PRR) и активируют адаптивную иммунную систему только в том случае, если обнаруживают PAMP и/или DAMP. Таким образом, врожденная и адаптивная иммунные системы развивают взаимодополняющие отношения, и общая иммунная система создает систему наблюдения за инфекционными чужеродными и/или повреждающими чужеродными антигенами [43], [44].

PAMPs, содержащие молекулярные структуры, уникальные для микробов, подлежат врожденному иммунному мониторингу со стороны хозяина. Например, компоненты клеточной стенки, такие как LPS и β-глюкан, или жгутиковые компоненты, такие как флагеллин, распознаются как PAMP, а обнаружение PAMP с помощью PRR запускает провоспалительные и антимикробные реакции в клетках врожденного иммунитета [45]. Обнаружение PAMP также запускает экспрессию тканевого фактора на моноцитах [30], [33] и высвобождение NET нейтрофилами [38], способствуя иммунотромбозу.

DAMP представляют собой эндогенные молекулы, которые обычно находятся внутри клеток, если только они не высвобождаются при повреждении. В нормальных условиях DAMP скрыты от распознавания клетками врожденного иммунитета. Однако в условиях клеточного стресса или повреждения DAMP могут высвобождаться во внеклеточное пространство из поврежденных клеток, активируя клетки врожденного иммунитета [46]. Прототипы DAMP включают ядерные белки, такие как блок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) [47], [48] и гистоны [49], пуриновые метаболиты, такие как АТФ [50], [51] и мочевая кислота [52], [53]. и митохондриальные компоненты, такие как формилпептиды и митохондриальная ДНК [54]. Обнаружение этих DAMP с помощью PRR, таких как Toll-подобные рецепторы и инфламмасомы, запускает воспаление, что важно для эрадикации вторгшихся патогенов, удаления мертвых клеток и регенерации поврежденной ткани [55]. DAMP также вызывают внутрисосудистое тромбообразование [50], возможно, индуцируя экспрессию тканевого фактора на моноцитах [56], повышая прокоагулянтную активность тканевого фактора [57], [58] и способствуя агрегации тромбоцитов [59]. ].

Неконтролируемый иммунотромбоз

Хотя иммунотромбоз может быть важен для ранней защиты хозяина от бактериальной диссеминации, неконтролируемый иммунотромбоз может нанести вред хозяину. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) встречается у 25-50% пациентов с сепсисом и связано с неблагоприятными исходами [12], [60]. ДВС-синдром характеризуется распространенным тромбозом микрососудов с истощением факторов свертывания крови и тромбоцитов [61]. Тканевой фактор, ассоциированный с моноцитами, и НЭО, происходящие из нейтрофилов, являются предрасполагающими факторами для ДВС-синдрома [20], [32], [38], [40], [62], что указывает на то, что ДВС-синдром может быть поздней стадией иммунотромбоза, при котором иммунная система больше не может ограничивать распространение PAMP/DAMP, и иммунотромбоз становится подавленным [13].

Как упоминалось выше, коагуляция, индуцированная тканевым фактором, важна для предотвращения диссеминации бактерий [18]. Однако чрезмерная коагулопатия может быть вредной [63], а фармакологическое ингибирование тканевого фактора или генетическое снижение экспрессии тканевого фактора часто спасает животных от летальной коагулопатии, связанной с сепсисом [32, 33, 62]. Точно так же устранение НЭО может уменьшить повреждение органов [38], [40], хотя НЭО важны для предотвращения диссеминации бактерий [40]-[42]. Эти результаты подтверждают концепцию о том, что иммунотромбоз может быть вредным, если он становится подавленным.

То же самое относится и к DAMP. Хотя DAMP играют положительную роль в иммунитете и восстановлении тканей [44, 64], чрезмерное количество DAMP может быть вредным. Уровни HMGB1 в сыворотке и плазме повышены у пациентов с сепсисом и/или ДВС-синдромом [65,66] и коррелируют с показателями ДВС-синдрома. Внеклеточный HMGB1 стимулирует экспрессию тканевого фактора на моноцитах, ингибирует активацию протеина С и способствует развитию тромбоза микрососудов [56]. Антитела или антагонисты, способные нейтрализовать HMGB1, уменьшают повреждение органов и улучшают выживаемость септических мышей [65], [67], [68], указывая на то, что чрезмерная циркуляция HMGB1 в крови вредна. Уровни гистонов в плазме также повышены у пациентов с сепсисом и ДВС-синдромом [69]. ],[70]. Внеклеточные гистоны запускают агрегацию тромбоцитов, отложение фибрина, тромботическую окклюзию микрососудов и истощение факторов свертывания крови и тромбоцитов [70]. Внеклеточная внеклеточная ДНК (вкДНК) также действует как DAMP [71]. Уровни вкДНК в плазме повышены у пациентов с тяжелым сепсисом, особенно у невыживших, и имеют лучшую прогностическую значимость, чем оценки острого состояния физиологии и хронического состояния здоровья (APACHE) II, оценки полиорганной недостаточности (SOFA) и другие биомаркеры [72]. Большая часть вкДНК плазмы происходит от хозяина [72], [73], хотя некоторые происходят от бактерий, грибов и вирусов. вкДНК является основным структурным компонентом НЭО, и вкДНК/НЭО могут способствовать образованию тромбина, частично за счет активации фактора свертывания крови XII [39].],[74]. Истощение вкДНК/НЭО при обработке ДНКазой препятствует раннему иммунному ответу [75], что позволяет предположить, что опосредованный вкДНК иммунотромбоз может играть важную роль в ранней защите хозяина от бактериальной диссеминации.

При септических состояниях нарушается прокоагулянтно-антикоагулянтный баланс. В то время как прокоагулянтная активность, связанная с тканевым фактором и NET, увеличивается во время сепсиса, антикоагулянтные белки, такие как TM, протеин C и AT, могут быть серьезно нарушены [60, 76, 78]. Кроме того, фибринолиз ослабляется при септических состояниях, частично за счет повышенного высвобождения ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) из эндотелиальных клеток [60]. Таким образом, нарушение прокоагулянтно-антикоагулянтного баланса с увеличением прокоагулянтного тканевого фактора и НЭО и снижением антикоагулянтной и фибринолитической активности является ключевым признаком сепсис-ассоциированного ДВС-синдрома.

Варианты терапии ДВС-синдрома

Краеугольным камнем лечения ДВС-синдрома остается лечение основных причин, таких как сепсис, в большинстве западных стран [61]. Соответственно, ДВС-синдром не упоминается в рекомендациях кампании Surviving Sepsis Campaign, включающих международные рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока [79]. Следовательно, антикоагулянты могут использоваться для лечения сепсиса, но не для самого ДВС-синдрома в этих странах.

Активированный протеин С (APC) — это природный антикоагулянт, который может ослаблять образование тромбина путем инактивации факторов свертывания крови Va и VIIIa (рис. 2). APC также оказывает цитопротекторное действие, частично за счет активации рецептора 1, активируемого протеазой эндотелиальных клеток [80]. Дротрекогин альфа (активированный), рекомбинантный APC человека (rhAPC), раньше был единственным одобренным препаратом, который значительно повышал выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом на основе широкомасштабного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования. исследование (исследование PROWESS) [81]. Однако первоначальный успех не был воспроизведен в последующих исследованиях дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом и низким риском смерти [82], у детей с тяжелым сепсисом [83] и у пациентов с септическим шоком [84]. препарат в настоящее время снят с рынка [85]. Возможные причины этой неудачи включают повышенный риск серьезного кровотечения в группе rhAPC и более низкие показатели смертности в группе плацебо по сравнению с исходным исследованием PROWESS, что затрудняет демонстрацию положительных эффектов rhAPC.

TM представляет собой кофактор антикоагулянта, который превращает тромбин в генератор APC (рис. 2). Поскольку ТМ необходим для предотвращения внутрисосудистого свертывания крови [86], а его экспрессия снижается во время сепсиса [76], замена рекомбинантным растворимым ТМ человека (rhsTM) является перспективным методом лечения пациентов с сепсисом и ДВС-синдромом. Хотя антикоагулянтное действие TM в основном опосредовано APC, лечение rhsTM может иметь некоторые преимущества по сравнению с rhAPC. Во-первых, rhsTM может иметь меньший риск геморрагических осложнений, чем rhAPC, потому что он является кофактором и не действует как антикоагулянт при отсутствии тромбина [87]. Во-вторых, независимые от APC действия rhsTM могут принести пользу. Эти действия включают секвестрацию PAMP [88], DAMP [68], [70], [89].] и дополняет [90] через лектиноподобный домен rhsTM [91]. В рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами для оценки частоты разрешения ДВС-синдрома rhsTM значительно превосходил гепарин в улучшении ДВС-синдрома [92]. 28-дневная смертность оценивалась как вторичная конечная точка исследования и составила 28,0% для группы rhsTM и 34,6% для группы гепарина (разница: -6,6%; 95% ДИ: от -24,6 до 11,3) у пациентов с ДВС-синдромом. и инфекции. Таким образом, rhsTM был одобрен в Японии для лечения ДВС-синдрома, хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, что rhsTM улучшает клинические исходы у пациентов с сепсис-ассоциированным ДВС-синдромом. Постмаркетинговые ретроспективные обсервационные исследования показали, что терапия rhsTM может быть связана с лучшими результатами [9].3]-[95], и в настоящее время проводится международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 3 для rhsTM. В этом исследовании планируется оценить пациентов с тяжелым сепсисом и коагулопатией на том основании, что уровень смертности пациентов с сепсисом без органной дисфункции относительно низок, и, таким образом, трудно оценить эффективность лечения по сравнению со смертностью у этих пациентов, и что пациенты с коагулопатией могут получить больше пользы от антикоагулянтной терапии [96].

AT является наиболее распространенным антикоагулянтным белком, циркулирующим в крови. АТ быстро истощается на ранних стадиях сепсиса за счет снижения синтеза, увеличения разрушения и усиления клиренса за счет образования комплекса тромбин-АТ (ТАТ) [77], [78]. АТ обладает противовоспалительными и антикоагулянтными свойствами. Гепарин усиливает антикоагулянтную активность АТ, но может уменьшать противовоспалительное действие АТ [97]. Эффекты лечения высокими дозами АТ у пациентов с тяжелым сепсисом изучались в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 3 фазы KyberSept [9]. 8]. Однако было показано, что высокие дозы АТ не влияли на 28-дневную смертность от всех причин и были связаны с повышенным риском кровотечения при введении с гепарином. Имеются данные, свидетельствующие о терапевтических преимуществах АТ в подгруппах пациентов, не получающих сопутствующую терапию гепарином и осложненных ДВС-синдромом [98]-[100]. Эффективность и безопасность АТ требуют подтверждения в дальнейших исследованиях.

Выводы

Иммунотромбоз играет важную роль в ранней иммунной защите от вторжения патогенов. ДВС-синдром считается поздней стадией иммунотромбоза, когда иммунная система больше не способна ограничивать распространение PAMP/DAMP, и иммунотромбоз становится подавленным. На этой стадии тромбоз опасен, поскольку вызывает полиорганную недостаточность. Хотя антикоагулянты, такие как АРС, ТМ и АТ, являются многообещающими вариантами лечения сепсис-ассоциированного ДВС-синдрома, ни один из них не улучшает исходы у пациентов с сепсисом. Ключом к успеху может быть правильный выбор пациентов, правильное время и правильные дозы.

Сокращения

PAMP:

патоген-ассоциированные молекулярные паттерны

ДАМП:

молекулярных паттернов, связанных с повреждением

СЕТИ:

нейтрофильные внеклеточные ловушки

ДИК:

диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ТМ:

тромбомодулин

ТФПИ:

ингибитор пути тканевого фактора

по телефону:

антитромбин

ЛПС:

липополисахарид

ПРР:

рецепторы распознавания образов

HMGB1:

Групповой ящик высокой мобильности 1

вкДНК:

бесклеточная ДНК

АПАШ II:

Оценка острой физиологии и хронического состояния здоровья II

ДИВАН:

Оценка последовательной органной недостаточности

ПАИ-1:

ингибитор активатора плазминогена типа 1

АПК:

активированный протеин С

rhAPC:

рекомбинантный человеческий активированный белок С

праваяTM:

человеческий растворимый тромбомодулин рекомбинантный

ТАТ:

тромбин-антитромбиновый комплекс

Ссылки

1. «>

   Борисов Дж.И., Спронк Х.М., тен Кате Х.: Система гемостаза как модулятор атеросклероза. N Engl J Med 2011, 364: 1746-1760. 10.1056/NEJMra1011670

   КАС Статья пабмед Google ученый

2. Джексон С.П., Несбитт В.С., Кулкарни С.: Сигнальные события, лежащие в основе образования тромбов. J Thromb Haemost 2003, 1: 1602-1612. 10.1046/j.1538-7836.2003.00267.x

   CAS Статья пабмед Google ученый

3. Фьюри Б, Фьюри БК: Механизмы тромбообразования. N Engl J Med 2008, 359: 938-949. 10.1056/NEJMra0801082

   КАС Статья пабмед Google ученый

4. Ratnoff OD, Colopy JE: Семейный геморрагический признак, связанный с дефицитом фракции плазмы, способствующей образованию тромбов. J Clin Invest 1955, 34: 602-613. 10.1172/ДЖКИ103109

   КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

5. Colman RW: Являются ли гемостаз и тромбоз двумя сторонами одной медали? J Exp Med 2006, 203: 493-495. 10.1084/джем.20060217

   КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

6. Renne T, Pozgajova M, Gruner S, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, Gailani D, Nieswandt B: Дефектное тромбообразование у мышей, лишенных фактора свертывания крови XII. J Exp Med 2005, 202: 271-281. 10.1084/джем.20050664

   КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

7. Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, Renne C, Gailani D, Nieswandt B, Renne T: Воздействие на фактор свертывания крови XII обеспечивает защиту от патологического тромбоза при церебральной ишемии, не влияя на гемостаз. J Эксперт Мед 2006, 203: 513-518. 10.1084/джем.20052458

   КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

8. фон Брюль М.Л., Старк К., Стейнхарт А., Чандраратне С., Конрад И., Лоренц М., Хандога А., Тирницериу А., Колетти Р., Коллнбергер М., Бирн Р.А., Лайтинен И., Вальх А., Брилл А., Пфайлер С., Манукян Д., Браун С., Ланге П., Риггер Дж., Уэр Дж., Эккарт А., Хайдари С., Руделиус М., Шульц С., Эхтлер К., Бринкманн В., Швайгер М., Прейснер К.Т., Вагнер Д.Д., Макман Н., et al .: Моноциты, нейтрофилы и тромбоциты взаимодействуют, чтобы инициировать и распространять венозный тромбоз у мышей in vivo. J Exp Med 2012, 209: 819-835. 10.1084/jem.20112322

   Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

9. Aird WC: Пространственная и временная динамика эндотелия. J Thromb Haemost 2005, 3: 1392-1406. 10.1111/j.1538-7836.2005.01328.x

   КАС Статья пабмед Google ученый

10. Pober JS, Sessa WC: Эволюция функций эндотелиальных клеток при воспалении. Nat Rev Immunol 2007, 7: 803-815. 10.1038/нри2171

    КАС Статья пабмед Google ученый

11. Esmon CT: Регуляция естественных антикоагулянтных путей. Science 1987, 235: 1348-1352. 10.1126/наука.3029867

    CAS Статья пабмед Google ученый

12. Levi M, Ten Cate H: Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. N Engl J Med 1999, 341: 586-592. 10.1056/NEJM199

13. 3410807

    КАС Статья пабмед Google ученый

14. «>

    Энгельманн Б, Массберг С: Тромбоз как внутрисосудистый эффектор врожденного иммунитета. Nat Rev Immunol 2013, 13: 34-45. 10.1038/нри3345

    КАС Статья пабмед Google ученый

15. Pfeiler S, Massberg S, Engelmann B: Биологическая основа и патологическое значение тромбоза микрососудов. Thromb Res 2014, 133 (Приложение 1):S35-S37. 10.1016/j.thromres.2014.03.016

    Артикул пабмед Google ученый

16. Delvaeye M, Conway EM: ​​ Коагуляция и врожденные иммунные реакции: можем ли мы рассматривать их отдельно? Кровь 2009, 114: 2367-2374. 10.1182/кровь-2009-05-199208

    CAS Статья пабмед Google ученый

17. Muta T, Iwanaga S: Роль коагуляции гемолимфы во врожденном иммунитете. Curr Opin Immunol 1996, 8: 41-47. 10.1016/С0952-7915(96)80103-8

    КАС Статья пабмед Google ученый

18. Cerenius L, Soderhall K: Коагуляция у беспозвоночных. J Innate Immun 2011, 3: 3-8. 10.1159/000322066

    Артикул пабмед Google ученый

19. Луо Д., Саба Ф.М., Куммер Л.В., Плуг Э.Ф., Макман Н., Гайлани Д., Смайли С.Т.: Защитная роль фибрина, тканевого фактора, ингибитора активатора плазминогена-1 и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, но не фактора XI, во время защиты от грамотрицательной бактерии Yersinia enterocolitica. J Immunol 2011, 187: 1866-1876. 10.4049/jиммунол.1101094

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

20. Сунь Х. , Ван Х., Деген Дж.Л., Гинзбург Д.: Снижение образования тромбина повышает восприимчивость хозяина к стрептококковой инфекции группы А. Кровь 2009, 113: 1358-1364. 10.1182/кровь-2008-07-170506

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

21. Массберг С., Граль Л., фон Брюль М.Л., Манукян Д., Пфайлер С., Гусманн С., Бринкманн В., Лоренц М., Биджеков К., Хандагале А.Б., Конрад И., Кеннеркнехт Э., Регес К., Холденридер С., Браун С., Райнхардт К., Спаннагл М., Прейснер К.Т., Энгельманн Б.: Реципрокная связь процессов свертывания крови и врожденного иммунитета посредством нейтрофильных сериновых протеаз. Nat Med 2010, 16: 887-896. 10.1038/нм.2184

    КАС Статья пабмед Google ученый

22. Günther A, Mosavi P, Heinemann S, Ruppert C, Muth H, Markart P, Grimminger F, Walmrath D, Temmesfeld-WollbrÜck B, Seeger W: Образование альвеолярного фибрина, вызванное повышенной прокоагулянтной и сниженной фибринолитической способностью при тяжелых пневмония. Am J Resp Crit Care Med 2000, 161: 454-462. 10.1164/ajrccm.161.2.9712038

    Артикул пабмед Google ученый

23. Wong CH, Jenne CN, Petri B, Chrobok NL, Kubes P: Зародышеобразование тромбоцитов с переносимыми кровью патогенами на клетках Купфера предшествует другому врожденному иммунитету и способствует элиминации бактерий. Нат Иммунол 2013, 14: 785-792. 10.1038/ni.2631

    КАС Статья пабмед Google ученый

24. Виейра-де-Абреу А., Кэмпбелл Р.А., Вейрих А.С., Циммерман Г.А.: Тромбоциты: универсальные эффекторные клетки гемостаза, воспаления и иммунного континуума. Семин Иммунопатол 2012, 34: 5-30. 10.1007/s00281-011-0286-4

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

25. «>

    Гросс А.К., Данн С.П., Феола Д.Дж., Мартин К.А., Чарниго Р., Ли З., Абдель-Латиф А., Смит С.С.: Лечение клопидогрелом, частота и тяжесть внебольничной пневмонии в когортном исследовании и метаанализе антитромбоцитарной терапии при пневмонии и критических состояниях. J Тромб Тромболизис 2013, 35: 147-154. 10.1007/s11239-012-0833-4

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

26. Winning J, Reichel J, Eisenhut Y, Hamacher J, Kohl M, Deigner HP, Claus RA, Bauer M, Lösche W: Антитромбоцитарные препараты и исход тяжелой инфекции: клиническое воздействие и основные механизмы. Тромбоциты 2009, 20: 50-57. 10.1080/0

    00802503368

    КАС Статья пабмед Google ученый

27. Виннинг Дж., Нойманн Дж., Коль М., Клаус Р.А., Рейнхарт К., Бауэр М., Лоше В. : Антитромбоцитарные препараты и исход при смешанной госпитализации в отделение интенсивной терапии. Crit Care Med 2010, 38: 32-37. 10.1097/ККМ.0б013е3181б4275к

    КАС Статья пабмед Google ученый

28. Loof TG, Morgelin M, Johansson L, Oehmcke S, Olin AI, Dickneite G, Norrby-Teglund A, Theopold U, Herwald H: Коагуляция, наследственный каскад сериновых протеаз, выполняет новую функцию в ранней иммунной защите . Кровь 2011, 118: 2589-2598. 10.1182/кровь-2011-02-337568

    CAS Статья пабмед Google ученый

29. Flick MJ, Du X, Witte DP, Jirouskova M, Soloviev DA, Busuttil SJ, Plow EF, Degen JL: Взаимодействие лейкоцитов с фибрином (огеном) через рецептор интегрина alphaMbeta2/Mac-1 имеет решающее значение для воспаления хозяина реакция в естественных условиях. Дж Клин Инвест 2004, 113: 1596-1606. 10.1172/ДЖКИ20741

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

30. Фрик И.М., Акессон П., Хервальд Х., Моргелин М., Мальмстен М., Наглер Д.К., Бьорк Л.: Контактная система – новая ветвь врожденного иммунитета, генерирующая антибактериальные пептиды. EMBO J 2006, 25: 5569-5578. 10.1038/sj.emboj.7601422

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

31. Rivers RP, Hathaway WE, Weston WL: Эндотоксин-индуцированная коагулянтная активность моноцитов человека. Br J Haematol 1975, 30: 311-316. 10.1111/j.1365-2141.1975.tb00547.x

    CAS Статья пабмед Google ученый

32. Егорина Е.М., Совершаев М. А., Бьоркёй Г., Грубер Ф.Х.Е., Олсен Дж.О., Пархами-Серен Б., Манн К.Г., Остеруд Б.: Внутриклеточное и поверхностное распределение тканевого фактора моноцитов: приложение к межсубъектной изменчивости. Артериосклеры Тромб Васк Биол 2005, 25: 1493-1498. 10.1161/01.АТВ.0000168413.29874.д7

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

33. Pawlinski R, Pedersen B, Schabbauer G, Tencati M, Holscher T, Boisvert W, Andrade-Gordon P, Frank RD, Mackman N: Роль тканевого фактора и рецепторов, активируемых протеазами, в мышиной модели эндотоксемии. Кровь 2004, 103: 1342-1347. 10.1182/кровь-2003-09-3051

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

34. Pawlinski R, Wang JG, Owens AP 3rd, Williams J, Antoniak S, Tencati M, Luther T, Rowley JW, Low EN, Weyrich AS, Mackman N: Гематопоэтические и негематопоэтические клеточные тканевые факторы активируют каскад коагуляции в эндотоксемические мыши. Кровь 2010, 116: 806-814. 10.1182/кровь-2009-12-259267

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

35. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A: Нейтрофильные внеклеточные ловушки убивают бактерии. Наука 2004, 303: 1532-1535. 10.1126/наука.10

    CAS Статья пабмед Google ученый

36. Brinkmann V, Zychlinsky A: Благотворное самоубийство: почему нейтрофилы умирают, чтобы образовать NET. Nat Rev Microbiol 2007, 5: 577-582. 10.1038/нрмикро1710

    CAS Статья пабмед Google ученый

37. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, Schatzberg D, Monestier M, Myers DD Jr, Wrobleski SK, Wakefield TW, Hartwig JH, Wagner DD: Ловушки внеклеточной ДНК способствуют тромбозу. Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107: 15880-15885. 10.1073/пнас.1005743107

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

38. Martinod K, Wagner DD: Тромбоз: запутался в сетях. Кровь 2014, 123: 2768-2776. 10.1182/кровь-2013-10-463646

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

39. Clark SR, Ma AC, Tavener SA, McDonald B, Goodarzi Z, Kelly MM, Patel KD, Chakrabarti S, McAvoy E, Sinclair GD, Keys EM, Allen-Vercoe E, Devinney R, Doig CJ, Green FH , Kubes P: Тромбоцитарный TLR4 активирует внеклеточные ловушки нейтрофилов для захвата бактерий в септической крови. Nat Med 2007, 13: 463-469. 10.1038/нм1565

    КАС Статья пабмед Google ученый

40. «>

    Gould TJ, Vu T, Swystun LL, Dwivedi D, Mai S, Weitz JI, Liaw PC: Внеклеточные ловушки нейтрофилов способствуют образованию тромбина посредством тромбоцит-зависимых и тромбоцит-независимых механизмов. Артериосклеры Тромб Васк Биол 2014, 34: 1977-1984. 10.1161/АТВБАХА.114.304114

    КАС Статья пабмед Google ученый

41. McDonald B, Urrutia R, Yipp BG, Jenne CN, Kubes P: Внутрисосудистые нейтрофильные внеклеточные ловушки захватывают бактерии из кровотока во время сепсиса. Микроб-хозяин клетки 2012, 12: 324-333. 10.1016/j.chom.2012.06.011

    CAS Статья пабмед Google ученый

42. Beiter K, Wartha F, Albiger B, Normark S, Zychlinsky A, Henriques-Normark B: Эндонуклеаза позволяет Streptococcus pneumoniae выходить из нейтрофильных внеклеточных ловушек. Curr Biol 2006, 16: 401-407. 10.1016/j.cub.2006.01.056

    КАС Статья пабмед Google ученый

43. Уокер М.Дж., Холландс А., Сандерсон-Смит М.Л., Коул Дж.Н., Кирк Дж.К., Хеннингем А., Макартур Дж.Д., Динкла К., Азиз Р.К., Кансал Р.Г., Симпсон А.Дж., Бьюкенен Дж.Т., Чхатвал Г.С., Котб М., Низет В. : ДНКаза Sda1 оказывает селективное давление для переключения на инвазивную стрептококковую инфекцию группы А. Nat Med 2007, 13: 981-985. 10.1038/нм1612

    КАС Статья пабмед Google ученый

44. Matzinger P: Модель опасности: обновленное чувство собственного достоинства. Наука 2002, 296: 301-305. 10.1126/наука.1071059

    CAS Статья пабмед Google ученый

45. Kono H, Rock KL: Как умирающие клетки предупреждают иммунную систему об опасности. Nat Rev Immunol 2008, 8: 279-289. 10.1038/нри2215

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

46. Меджитов Р: Распознавание микроорганизмов и активация иммунного ответа. Природа 2007, 449: 819-826. 10.1038/nature06246

    CAS Статья пабмед Google ученый

47. Chen GY, Nunez G: Стерильное воспаление: ощущение повреждения и реакция на него. Nat Rev Immunol 2010, 10: 826-837. 10.1038/нри2873

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

48. Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME: Высвобождение хроматинового белка HMGB1 некротическими клетками вызывает воспаление. Природа 2002, 418: 191-195. 10.1038/nature00858

    CAS Статья пабмед Google ученый

49. «>

    Ровере-Кверини П., Капобьянко А., Скаффиди П., Валентинис Б., Каталанотти Ф., Джаззон М., Думитриу И.Е., Мюллер С., Яннаконе М., Траверсари К., Бьянки М.Е., Манфреди А.А.: HMGB1 представляет собой эндогенный иммунный адъювант, высвобождаемый некротическими клетками. EMBO Rep 2004, 5: 825-830. 10.1038/sj.embor.7400205

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

50. Huang H, Evankovich J, Yan W, Nace G, Zhang L, Ross M, Liao X, Billiar T, Xu J, Esmon CT, Tsung A: Эндогенные гистоны функционируют как алармины при стерильном воспалительном поражении печени через Toll -подобный рецептор 9у мышей. Гепатология 2011, 54: 999-1008. 10.1002/геп.24501

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

51. McDonald B, Pittman K, Menezes GB, Hirota SA, Slaba I, Waterhouse CC, Beck PL, Muruve DA, Kubes P: Внутрисосудистые сигналы опасности направляют нейтрофилы к участкам стерильного воспаления. Наука 2010, 330: 362-366. 10.1126/наука.11

    КАС Статья пабмед Google ученый

52. Trautmann A: Внеклеточный АТФ в иммунной системе: больше, чем просто «сигнал опасности». Sci Signal 2009, 2: pe6. 10.1126/scisignal.256pe6

    Артикул пабмед Google ученый

53. Shi Y, Evans JE, Rock KL: Молекулярная идентификация сигнала опасности, который предупреждает иммунную систему об умирающих клетках. Природа 2003, 425: 516-521. 10.1038/nature01991

    CAS Статья пабмед Google ученый

54. Kono H, Chen CJ, Ontiveros F, Rock KL: Мочевая кислота вызывает острую воспалительную реакцию на стерильную гибель клеток у мышей. J Clin Invest 2010, 120: 1939-1949. 10.1172/ДЖКИ40124

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

55. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, Brohi K, Itagaki K, Hauser CJ: Циркулирующие митохондриальные DAMP вызывают воспалительные реакции на повреждения. Природа 2010, 464: 104-107. 10.1038/nature08780

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

56. Zitvogel L, Kepp O, Kroemer G: Расшифровка сигналов гибели клеток при воспалении и иммунитете. Сотовый 2010, 140: 798-804. 10.1016/j.cell.2010.02.015

    CAS Статья пабмед Google ученый

57. Ito T, Kawahara K, Nakamura T, Yamada S, Nakamura T, Abeyama K, Hashiguchi T, Maruyama I: Высокоподвижный белок группы box 1 способствует развитию тромбоза микрососудов у крыс. J Thromb Haemost 2007, 5: 109-116. 10.1111/j.1538-7836.2006.02255.x

    КАС Статья пабмед Google ученый

58. Furlan-Freguia C, Marchese P, Gruber A, Ruggeri ZM, Ruf W: Передача сигналов рецептора P2X7 способствует тромбозу, зависящему от тканевого фактора, у мышей. J Clin Invest 2011, 121: 2932-2944. 10.1172/ДЖКИ46129

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

59. Рейнхардт С., фон Брюль М.Л., Манукян Д., Граль Л., Лоренц М., Альтманн Б., Длугай С., Гесс С., Конрад И., Оршидт Л., Макман Н., Раддок Л., Массберг С., Энгельманн Б.: Белковая дисульфидизомераза действует как сигнал реакции на травму, который усиливает образование фибрина посредством активации тканевого фактора. J Clin Invest 2008, 118: 1110-1122.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

60. «>

    Фукс Т.А., Бхандари А.А., Вагнер Д.Д.: Гистоны вызывают быструю и глубокую тромбоцитопению у мышей. Кровь 2011, 118: 3708-3714. 10.1182/кровь-2011-01-332676

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

61. Zeerleder S, Hack CE, Wuillemin WA: Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови при сепсисе. Сундук 2005, 128: 2864-2875. 10.1378/сундук.128.4.2864

    CAS Статья пабмед Google ученый

62. Hunt BJ: Кровотечения и коагулопатии в реанимации. New Engl J Med 2014, 370: 847-859. 10.1056/NEJMra1208626

    КАС Статья пабмед Google ученый

63. Taylor FB, Chang AC, Peer G, Li A, Ezban M, Hedner U: Фактор VIIa, ингибируемый активным центром (DEGR VIIa), ослабляет коагулянт и интерлейкин-6 и -8, но не фактор некроза опухоли, ответы павиана до LD100 Escherichia coli. Кровь 1998, 91: 1609-1615.

    КАС пабмед Google ученый

64. Osterud B, Flaegstad T: Повышение активности тканевого тромбопластина в моноцитах у пациентов с менингококковой инфекцией: связано с неблагоприятным прогнозом. Тромб Хемост 1983, 49: 5-7.

    КАС пабмед Google ученый

65. Palumbo R, Sampaolesi M, De Marchis F, Tonlorenzi R, Colombetti S, Mondino A, Cossu G, Bianchi ME: Внеклеточный HMGB1, сигнал о повреждении ткани, вызывает миграцию и пролиферацию мезоангиобластов. J Cell Biol 2004, 164: 441-449. 10.1083/jcb.200304135

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

66. Ван Х., Блум О., Чжан М., Вишнубхакат Дж. М., Омбреллино М., Че Дж. , Фрейзер А., Ян Х., Иванова С., Боровикова Л., Маногэ К.Р., Фаист Э., Абрахам Э., Андерссон Дж., Андерссон Ю., Молина ЧП, Абумрад Н.Н., Сама А., Трейси К.Дж.: HMG-1 как поздний медиатор эндотоксиновой летальности у мышей. Наука 1999, 285: 248-251. 10.1126/наука.285.5425.248

    CAS Статья пабмед Google ученый

67. Hatada T, Wada H, Nobori T, Okabayashi K, Maruyama K, Abe Y, Uemoto S, Yamada S, Maruyama I: Концентрация в плазме и значение белка High Mobility Group Box в прогнозе органной недостаточности у пациентов при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Тромб Хемост 2005, 94: 975-979.

    КАС пабмед Google ученый

68. Yang H, Ochani M, Li J, Qiang X, Tanovic M, Harris HE, Susarla SM, Ulloa L, Wang H, DiRaimo R, Czura CJ, Wang H, Roth J, Warren HS, Fink MP, Fenton MJ, Andersson U, Tracey KJ: Лечение установившегося сепсиса с помощью антагонистов эндогенной группы высокой подвижности Box 1. Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101: 296-301. 10.1073/пнас.2434651100

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

69. Абаяма К., Штерн Д.М., Ито Ю., Кавахара К.И., Ёсимото Ю., Танака М., Учимура Т., Ида Н., Ямадзаки Ю., Ямада С., Ямамото Ю., Ямамото Х., Иино С., Танигучи Н., Маруяма И.: N-концевой домен тромбомодулина изолирует высокоподвижный белок группы B1, новый противовоспалительный механизм. Дж Клин Инвест 2005, 115: 1267-1274. 10.1172/ДЖКИ22782

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

70. Xu J, Zhang X, Pelayo R, Monestier M, Ammollo CT, Semeraro F, Taylor FB, Esmon NL, Lupu F, Esmon CT: Внеклеточные гистоны являются основными медиаторами смерти при сепсисе. Nat Med 2009, 15: 1318-1321. 10.1038/нм. 2053

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

71. Накахара М., Ито Т., Кавахара К.И., Ямамото М., Нагасато Т., Шреста Б., Ямада С., Мияучи Т., Хигучи К., Такэнака Т., Ясуда Т., Мацунага А., Какихана Й., Хасигучи Т., Канмура Й., Маруяма I: Рекомбинантный тромбомодулин защищает мышей от индуцированной гистонами летальной тромбоэмболии. PLoS ONE 2013, 8: e75961. 10.1371/journal.pone.0075961

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

72. Bamboat ZM, Balachandran VP, Ocuin LM, Obaid H, Plitas G, De Matteo RP: Ингибирование Toll-подобного рецептора 9 обеспечивает защиту от ишемии-реперфузии печени. Гепатология 2010, 51: 621-632. 10.1002/геп.23365

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

73. «>

    Dwivedi DJ, Toltl LJ, Swystun LL, Pogue J, Liaw KL, Weitz JI, Cook DJ, Fox-Robichaud AE, Liaw PC: Прогностическое значение и характеристика внеклеточной ДНК у пациентов с тяжелым сепсисом. Crit Care 2012, 16: R151. 10.1186/cc11466

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

74. Де Вламинк И., Кхуш К.К., Стрел С., Коли Б., Луикарт Х., Нефф Н.Ф., Окамото Дж., Снайдер Т.М., Корнфилд Д.Н., Николлс М.Р., Вейл Д., Бернштейн Д., Валантин Х.А., Quake SR: Временная реакция вирома человека к иммуносупрессивной и противовирусной терапии. Сотовый 2013, 155: 1178-1187. 10.1016/j.cell.2013.10.034

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

75. Swystun LL, Mukherjee S, Liaw PC: Химиотерапия рака молочной железы вызывает высвобождение внеклеточной ДНК, новый прокоагулянтный стимул. J Thromb Haemost 2011, 9: 2313-2321. 10.1111/j.1538-7836.2011.04465.x

    КАС Статья пабмед Google ученый

76. Meng W, Paunel-Gorgulu A, Flohe S, Hoffmann A, Witte I, Mackenzie C, Baldus SE, Windolf J, Logters TT: Истощение нейтрофильных внеклеточных ловушек in vivo приводит к гиперчувствительности к полимикробному сепсису у мышей. Crit Care 2012, 16: R137. 10.1186/cc11442

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

77. Фауст С.Н., Левин М., Харрисон О.Б., Голдин Р.Д., Локхарт М.С., Кондавити С., Ласзик З., Эсмон К.Т., Хейдерман РС: Нарушение активации эндотелиального протеина С при тяжелом менингококковом сепсисе. N Engl J Med 2001, 345: 408-416. 10.1056/NEJM2001080

    603

    КАС Статья пабмед Google ученый

78. «>

    Niessen RW, Lamping RJ, Jansen PM, Prins MH, Peters M, Taylor FB Jr, de Vijlder JJ, ten Cate JW, Hack CE, Sturk A: Антитромбин действует как отрицательный белок острой фазы, как установлено исследованиями. на клетках HepG2 и у павианов. Тромб Хемост 1997, 78: 1088-1092.

    КАС пабмед Google ученый

79. Opal SM: Терапевтическое обоснование антитромбина III при сепсисе. Crit Care Med 2000, 28: S34-S37. 10.1097/00003246-200009001-00008

    КАС Статья пабмед Google ученый

80. Деллинджер Р.П., Леви М.М., Родс А., Аннан Д., Герлах Х., Опал С.М., Севрански Дж.Е., Спрунг К.Л., Дуглас И.С., Яшке Р., Осборн Т.М., Наннелли М.Е., Таунсенд С.Р., Рейнхарт К., Клейнпелл Р.М., Ангус DC, Deutschman CS, Machado FR, Rubenfeld GD, Webb SA, Beale RJ, Vincent JL, Moreno R: Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока: 2012 г. Crit Care Med 2013, 41: 580-637. 10.1097/CCM.0b013e31827e83af

    Артикул пабмед Google ученый

81. Ривальд М., Петрован Р.Дж., Доннер А., Мюллер Б.М., Руф В.: Активация рецептора 1, активируемого протеазой эндотелиальных клеток, посредством пути протеина С. Наука 2002, 296: 1880-1882. 10.1126/наука.1071699

    CAS Статья пабмед Google ученый

82. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ: Эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого активированного белка C для тяжелый сепсис. New Engl J Med 2001, 344: 699-709. 10.1056/NEJM200103083441001

    КАС Статья пабмед Google ученый

83. «>

    Абрахам Э., Латерре П.Ф., Гарг Р., Леви Х., Талвар Д., Тшаскома Б.Л., Франсуа Б., Гай Дж.С., Брюкманн М., Реа-Нето А., Россент Р., Перротин Д., Саблоцки А., Аркинс Н., Аттербек Б.Г. , Macias WL: Дротрекогин альфа (активированный) для взрослых с тяжелым сепсисом и низким риском смерти. New Engl J Med 2005, 353: 1332-1341. 10.1056/NEJMoa050935

    КАС Статья пабмед Google ученый

84. Nadel S, Goldstein B, Williams MD, Dalton H, Peters M, Macias WL, Abd-Allah SA, Levy H, Angle R, Wang D, Sundin DP, Giroir B: Дротрекогин альфа (активированный) у детей с тяжелым сепсисом: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы. Ланцет 2007, 369: 836-843. 10.1016/S0140-6736(07)60411-5

    КАС Статья пабмед Google ученый

85. Раньери В. М., Томпсон Б. Т., Бари П. С., Дайно Дж. Ф., Дуглас И. С., Финфер С., Гордлунд Б., Маршалл Дж. К., Родс А., Артигас А., Пайен Д., Тенхунен Дж., Аль-Халиди Х.Р., Томпсон В., Джейнс Дж. , Масиас В.Л., Вангероу Б., Уильямс MD: Дротрекогин альфа (активированный) у взрослых с септическим шоком. New Engl J Med 2012, 366: 2055-2064. 10.1056/NEJMoa1202290

    КАС Статья пабмед Google ученый

86. Митька М: Препарат для лечения тяжелого сепсиса снят с продажи, не снижает смертность. JAMA 2011, 306: 2439-2440.

    КАС пабмед Google ученый

87. Isermann B, Hendrickson SB, Zogg M, Wing M, Cummiskey M, Kisanuki YY, Yanagisawa M, Weiler H: Специфическая для эндотелия потеря мышиного тромбомодулина нарушает антикоагулянтный путь протеина C и вызывает юношеский тромбоз. J Clin Invest 2001, 108: 537-546. 10.1172/ДЖКИ200113077

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

88. Ито Т., Маруяма I: Тромбомодулин: протекторный бог сосудистой системы при тромбозах и воспалениях. J Thromb Haemost 2011, 9 (Приложение 1):168-173. 10.1111/j.1538-7836.2011.04319.x

    КАС Статья пабмед Google ученый

89. Shi CS, Shi GY, Hsiao SM, Kao YC, Kuo KL, Ma CY, Kuo CH, Chang BI, Chang CF, Lin CH, Wong CH, Wu HL: Лектиноподобный домен тромбомодулина связывается с его специфический лиганд антигена Льюиса Y и нейтрализует липополисахарид-индуцированный воспалительный ответ. Кровь 2008, 112: 3661-3670. 10.1182/кровь-2008-03-142760

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

90. «>

    Ito T, Kawahara K, Okamoto K, Yamada S, Yasuda M, Imaizumi H, Nawa Y, Meng X, Shrestha B, Hashiguchi T, Maruyama I: Протеолитическое расщепление высокомобильного белка группы 1 тромбином тромбомодулиновые комплексы. Артериосклеры Тромб Васк Биол 2008, 28: 18:25-18:30. 10.1161/АТВБАХА.107.150631

    КАС Статья пабмед Google ученый

91. Delvaeye M, Noris M, De Vriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G, Del-Favero J, Plaisance S, Claes B, Lambrechts D, Zoja C, Remuzzi G, Conway EM: ​​ Мутации тромбомодулина в атипичный гемолитико-уремический синдром. N Engl J Med 2009, 361: 345-357. 10.1056/NEJMoa0810739

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

92. Conway EM, Van de Wouwer M, Pollefeyt S, Jurk K, Van Aken H, De Vriese A, Weitz JI, Weiler H, Hellings PW, Schaeffer P, Herbert JM, Collen D, Theilmeier G: Лектин -подобный домен тромбомодулина обеспечивает защиту от повреждения ткани, опосредованного нейтрофилами, путем подавления экспрессии молекул адгезии через ядерный фактор kappaB и пути митоген-активируемой протеинкиназы. J Exp Med 2002, 196: 565-577. 10.1084/джем.20020077

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

93. Saito H, Maruyama I, Shimazaki S, Yamamoto Y, Aikawa N, Ohno R, Hirayama A, Matsuda T, Asakura H, Nakashima M, Aoki N: Эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого растворимого тромбомодулина (ART-123) ) при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания: результаты рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы. J Thromb Haemost 2007, 5: 31-41. 10.1111/j.1538-7836.2006.02267.x

    CAS Статья пабмед Google ученый

94. Ogawa Y, Yamakawa K, Ogura H, Kiguchi T, Mohri T, Nakamori Y, Kuwagata Y, Shimazu T, Hamasaki T, Fujimi S: Рекомбинантный человеческий растворимый тромбомодулин снижает смертность и дыхательную дисфункцию у пациентов с тяжелым сепсисом. J Хирург неотложной помощи при травмах 2012, 72: 1150-1157.

    КАС Статья пабмед Google ученый

95. Yamakawa K, Fujimi S, Mohri T, Matsuda H, Nakamori Y, Hirose T, Tasaki O, Ogura H, Kuwagata Y, Hamasaki T, Shimazu T: Лечебные эффекты рекомбинантного человеческого растворимого тромбомодулина у пациентов с тяжелым сепсисом : историческое контрольное исследование. Crit Care 2011, 15: R123. 10.1186/cc10228

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

96. Yamakawa K, Ogura H, Fujimi S, Morikawa M, Ogawa Y, Mohri T, Nakamori Y, Inoue Y, Kuwagata Y, Tanaka H, ​​Hamasaki T, Shimazu T: Рекомбинантный человеческий растворимый тромбомодулин при диссеминированном сепсисе внутрисосудистое свертывание крови: многоцентровый анализ оценки предрасположенности. Медицинская интенсивная терапия 2013, 39: 644-652. 10.1007/s00134-013-2822-2

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

97. Винсент Дж.Л., Рамеш М.К., Эрнест Д., Лароса С.П., Пахл Дж., Айкава Н., Хосте Э., Леви Х., Хирман Дж., Леви М., Дага М., Кутсогианнис Д.И., Кроутер М., Бернард Г.Р., Девриендт Дж., Пуигсервер JV, Blanzaco DU, Esmon CT, Parrillo JE, Guzzi L, Henderson SJ, Pothirat C, Mehta P, Fareed J, Talwar D, Tsuruta K, Gorelick KJ, Osawa Y, Kaul I: рандомизированное, двойное слепое, плацебо -контролируемое исследование фазы 2b по оценке безопасности и эффективности рекомбинантного человеческого растворимого тромбомодулина, ART-123, у пациентов с сепсисом и подозрением на диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Crit Care Med 2013, 41: 2069-2079. 10.1097/СКМ.0b013e31828e9b03

    КАС Статья пабмед Google ученый

98. «>

    Hoffmann JN, Vollmar B, Laschke MW, Inthorn D, Kaneider NC, Dunzendorfer S, Wiedermann CJ, Romisch J, Schildberg FW, Menger MD: Неблагоприятное влияние гепарина на действие антитромбина при эндотоксемии: микрогемодинамические и клеточные механизмы. Тромб Гемост 2002, 88: 242-252.

    КАС пабмед Google ученый

99. Уоррен Б.Л., Эйд А., Сингер П., Пиллэй С.С., Карл П., Новак И., Чалупа П., Атерстоун А., Пензес И., Кублер А., Кнауб С., Кайнеке Х.О., Хайнрихс Х., Шиндель Ф., Юерс М., Боун RC, Opal SM: Уход за тяжелобольным пациентом. Высокие дозы антитромбина III при тяжелом сепсисе: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2001, 286: 1869-1878. 10.1001/джама.286.15.1869

    КАС Статья пабмед Google ученый

100. Kienast J, Juers M, Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Ostermann H, Strauss R, Keinecke HO, Warren BL, Opal SM: Лечебные эффекты высоких доз антитромбина без сопутствующего гепарина у пациентов с тяжелым сепсисом с или без диссеминированное внутрисосудистое свертывание. J Thromb Haemost 2006, 4: 90-97. 10.1111/j.1538-7836.2005.01697.х

     КАС Статья пабмед Google ученый

101. Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Juers M, Ostermann H, Kienast J, Briegel J, Strauss R, Keinecke HO, Warren BL, Opal SM: Высокие дозы антитромбина III при лечении тяжелого сепсиса у пациентов с высокий риск смерти: эффективность и безопасность. Crit Care Med 2006, 34: 285-292. 10.1097/01.СКМ.00001

     .08896.99

     КАС Статья пабмед Google ученый

Ссылки на скачивание

Благодарности

Эта работа была частично поддержана исследовательским грантом Японского общества содействия развитию науки (Grant-in-Aid 243

).

Информация об авторе

Авторы и организации

1. Кафедра неотложной и интенсивной терапии, Университет Кагосима Высшая школа медицинских и стоматологических наук, Кагосима, Япония Университетская аспирантура медицинских и стоматологических наук, Кагосима, Япония

   Takashi Ito

Авторы

1. Takashi Ito

   Посмотреть публикации автора

   Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Автор, ответственный за корреспонденцию

Такаши Ито.

Дополнительная информация

Конкурирующие интересы

TI занимает должность преподавателя в области исследований тромбоза и получает финансирование от Медицинского исследовательского института Медиполис, Биомедицинских лабораторий Шин Ниппон, Асахи Касей Фарма и Асахи Касей Медикал.

Оригинальные файлы, представленные авторами для изображений

Ниже приведены ссылки на оригинальные файлы, представленные авторами для изображений.

Оригинальный файл авторов для рисунка 1

Оригинальный файл авторов для рисунка 2

Оригинальный файл авторов для рисунка 3

Оригинальный файл авторов

В рисе LRR-RK Xa21 придает устойчивость к штаммам Xanthomonas oryzae pv oryzae , несущим ген Avr AvrXa21 (Song et al., 195). Поразительно, что Xa21 также принадлежит к подсемейству XII LRR-RK и очень похож на EFR. Подобно FLS2 и EFR, Xa21 обладает не-RD киназой, присутствие которой, как предполагается, коррелирует с ролью во врожденном иммунитете в разных царствах (Dardick and Ronald, 2006). Хотя идентичность AvrXa21 до сих пор была неизвестна, недавняя работа идентифицировала AvrXa21 как секретируемый сульфатированный пептид I типа (da Silva et al., 2004; Lee et al., 2006, 2008; P. Ronald, личное сообщение). AvrXa21 консервативен среди всех 9Секвенировано 0046 штаммов Xanthomonas (P. Ronald, личное сообщение), что позволяет предположить, что AvrXa21/Xa21 представляет собой систему восприятия PAMP/PRR.

Сиротские PAMPs

Стенка бактериальной клетки является важным источником PAMPs. Пептидогликаны (PGN) представляют собой полимеры чередующихся остатков GlcNAc и N -ацетилмураминовой кислоты в связях β -1-4, которые сшиты короткими пептидами. Они составляют основные структурные компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий, в то время как их присутствие ограничено периплазматическим пространством у грамотрицательных бактерий. PGN как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий распознаются Arabidopsis (Gust et al. , 2007; Erbs et al., 2008). Однако, в то время как восприятие грамположительных PGN в основном зависит от их сахарных остовов (Gust et al., 2007), муропептиды, полученные из грамотрицательных PGN, являются более мощными элиситорами, чем интактные PGN (Erbs et al., 2008).

Липополисахарид (ЛПС) является основным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий и действует как ПАМП у двудольных и однодольных (Newman et al., 2007). Он содержит длинноцепочечный полисахарид, называемый О-антигеном, который сильно различается по составу, длине и разветвлению его углеводных субъединиц. Напротив, олигосахаридное ядро ​​и липид А, образующие лист мембраны, высоко консервативны у разных бактерий. Липидная часть ЛПС столь же эффективна, как и интактный ЛПС, в индукции защитного ответа у арабидопсиса (Zeidler et al., 2004). Интересно, что фосфорилирование и ацилирование фрагмента липида А, по-видимому, влияет на активность элиситора LPS (Silipo et al., 2008). Кроме того, синтетические oligorhamnans, которые являются обычными компонентами высоковариабельной O-цепи LPS, могут запускать защитные реакции у Arabidopsis (Bedini et al. , 2005). Интересно, что в дополнение к активации защитных сил LPS и другие экзополисахариды могут подавлять защитные реакции, например, путем хелатирования ионов кальция (Newman et al., 2007; Tellstrom et al., 2007; Aslam et al., 2008). Недавно рамнолипиды, полученные из Pseudomonas aeruginosa были идентифицированы как PAMP, распознаваемые виноградной лозой ( Vitis vinifera ; Varnier et al., 2009). Также было показано, что циклические липопептиды, полученные из нескольких штаммов Bacillus subtilis , стимулируют защитные реакции табака ( Nicotiana tabacum ; Jourdan et al., 2009).

Подобно flg22 и elf18, высококонсервативный РНК-связывающий мотив RNP-1 бактериальных белков холодового шока (CSP) действует как PAMP у Solanaceae за счет узнавания 22-аминокислотного ядра RNP-1 (CSP22; Felix и Боллер, 2003). Другие белковые PAMP, воспринимаемые растениями, включают супероксиддисмутазу SodM (Watt et al., 2006), харпины (Engelhardt et al., 2009).) и Nep1 (для некроза и этилен-индуцирующего пептида 1)-подобных белков (Qutob et al. , 2006).

Бактериальный сидерофор псевдобактин также является потенциальным PAMP, воспринимаемым Arabidopsis (Meziane et al., 2005). Нуклеиновые кислоты микробов представляют собой классические PAMP, распознаваемые у млекопитающих (Kawai and Akira, 2009). Совсем недавно было также показано, что бактериальная неметилированная ДНК CpG распознается арабидопсисом как PAMP (Yakushiji et al., 2009).

PRR для всех этих PAMP до сих пор неизвестны. Мотив LysM может связывать PGN (Buist et al., 2008) и присутствует в нескольких рецепторных киназах и трансмембранных белках растений (Zhang et al., 2007b), указывая на то, что они могут функционировать как PRR для углеводных PAMP. Интересно, что рецепторы фактора Nod бобовых, участвующие в установлении ризобиального азотфиксирующего симбиоза, несут мотивы LysM (Radutoiu et al., 2007). Кроме того, LysM-содержащий трансмембранный белок CeBiP риса напрямую связывается с хитином PAMP грибов (Kaku et al., 2006), в то время как LysM-RK CERK1 необходим для хитиновых ответов у арабидопсиса (Miya et al. , 2007; Wan et al. ., 2008). PGN, факторы Nod и хитин содержат фрагменты GlcNAc. Неожиданно недавно было показано, что CERK1 также участвует в бактериальном распознавании, как 9Мутанты 0046 cerk1 Arabidopsis более восприимчивы к Pto DC3000 (Gimenez-Ibanez et al., 2009). Однако мутанты cerk1 не нарушали свою реакцию на flg22, elf18, LPS или PGN (Gimenez-Ibanez et al., 2009; J. Rathjen and S. Gimenez-Ibanez, личное сообщение), что позволяет предположить, что CERK1 является участвует в распознавании еще неизвестных бактериальных PAMP. Необходимо определить, является ли CERK1 PRR двойной специфичности, способным связывать разные PAMP, или действует как нижестоящий сигнальный адаптер.

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ СОБЫТИЯ НА ПЛАЗМЕННОЙ МЕМБРАНЕ

BAK1: Помощник по передаче сигналов?

Формирование рецепторных комплексов, связывающих внеклеточное восприятие с внутриклеточной передачей сигнала, является общей темой передачи сигналов у растений и животных (Aker and de Vries, 2008). LRR-RK BRI1 является рецептором брассиностероидов (BRs), класса фитогормонов, которые контролируют многие аспекты роста и развития (Vert et al., 2005). BRI1 образует комплекс с LRR-RK SERK1, SERK3/BAK1 и SERK4/BKK1 для обеспечения полной передачи сигналов BR (Aker and de Vries, 2008). Неожиданно недавно было продемонстрировано, что FLS2 и BAK1 быстро взаимодействуют (менее 2 мин) лиганд-зависимым образом (Chinchilla et al., 2007; Heese et al., 2007). Быстрая ассоциация FLS2-BAK1 предполагает, что BAK1 может существовать в предварительно сформированном комплексе на мембране, слабо связанном с FLS2. Конформационные изменения, вызванные связыванием flg22, должны приводить к более тесным взаимодействиям, возможно, из-за взаимного трансфосфорилирования киназных доменов. Хотя BAK1 не требуется для связывания flg22, ранние и поздние ответы flg22 сильно нарушены в bak1 мутантов (Chinchilla et al., 2007; Heese et al., 2007). Мутанты bak1 также обнаруживают сниженные ранние ответы, запускаемые elf18 (Chinchilla et al. , 2007), хотя о прямом взаимодействии между EFR и BAK1 пока не сообщалось. У Arabidopsis и N. benthamiana BAK1 также необходим для ответов, запускаемых орфанными PAMPs CSP22, HrpZ, PGN и LPS (Heese et al., 2007; Shan et al., 2008). Вместе эти данные демонстрируют, что BAK1 является положительным регулятором PTI, который действует ниже нескольких PRR, независимо от BR. Тот факт, что BAK1 участвует в ответах BR и PTI, а также в контроле клеточной гибели (He et al., 2007; Kemmerling et al., 2007), предполагает, что BAK1 является общим сигнальным адаптером для RKs. Интересно, что недавний отчет показал, что взаимодействие BRI1-BAK1 приводит к трансфосфорилированию их соответствующих киназных доменов и последующему усилению передачи сигнала BRI1 (Wang et al., 2008b), предполагая, что BAK1 является сигнальным «усилителем», а не интегральным компонентом. компонент нижестоящих сигнальных путей. Было бы интересно проверить, применима ли эта модель также для FLS2-BAK1 и играет ли CERK1 ту же роль, что и BAK1, в BAK1-независимых ответах PTI.

Эффекторы бактериальной вирулентности непосредственно нацелены на PRR и связанные с ними белки

Чтобы заразить растения, патогены должны победить PTI. Несколько недавних исследований ясно показали, что одной из стратегий для этого является прямое нацеливание на PRR и связанные с ними белки с помощью эффекторов вирулентности.

Модельная бактерия Pto DC3000 секретирует более 30 эффекторов (Jones and Dangl, 2006). Среди них AvrPto представляет собой небольшой тройной спиральный белок, который может действовать как ингибитор киназы (Xing et al., 2007), а AvrPtoB содержит лигазный домен E3 (Janjusevic et al., 2006). В устойчивых растениях томата AvrPto и AvrPtoB напрямую распознаются цитоплазматической протеинкиназой Pto в растениях, несущих сайт связывания нуклеотидов — ген LRR 9.0046 Prf , что приводит к ответам ETI (Mucyn et al., 2006). Интересно, что ETI, запускаемый Pto и Prf у устойчивых растений томата, является результатом ингибирования активности лигазы AvrPtoB E3 с помощью Pto (Ntoukakis et al. , 2009). У восприимчивых растений томата и арабидопсиса AvrPto способствует вирулентности и ингибирует все реакции, вызванные несколькими PAMP (He et al., 2006; Hann and Rathjen, 2007; Xiao et al., 2007), что позволяет предположить, что AvrPto может нацеливаться очень рано. мероприятия ПТИ. Действительно, основываясь на гомологии между киназными доменами Pto, FLS2 и EFR, Zhou et al. показали, что AvrPto взаимодействует in vivo с FLS2 и EFR и ингибирует их аутофосфорилирование дозозависимым образом (Xiang et al., 2008). Параллельно с этим FLS2 и CERK1 недавно были идентифицированы как мишени AvrPtoB, что приводит к их деградации (Gohre et al., 2008; Shan et al., 2008; Gimenez-Ibanez et al., 2009).). Кроме того, AvrPto и AvrPtoB также способны нацеливаться на BAK1, тем самым предотвращая образование комплексов PRR/BAK1 (Shan et al., 2008). Вместе эти открытия иллюстрируют эффективную стратегию, используемую патогенами для подавления PTI путем прямого воздействия на PRR.

PRR Endocytosis

Анализ судьбы FLS2-GFP с помощью конфокальной микроскопии показал, что FLS2-GFP быстро интернализуется во внутриклеточные везикулы после обработки flg22 (Robatzek et al. , 2006). Это открытие соответствует тому факту, что другие РК растений подвержены эндоцитозу (Shah et al., 2002; Russinova et al., 2004; Gifford et al., 2005; Geldner et al., 2007). Эндоцитоз FLS2 зависит от активации рецептора, его мотива PEST, присутствующего в цитоплазматическом домене, протеасомы, функций цитоскелета и BAK1 (Robatzek et al., 2006; Chinchilla et al., 2007). До сих пор неясно, регулирует ли интернализация FLS2 его рециркуляцию, деградацию или передачу сигналов.

Негативная регуляция фосфатазами и убиквитинлигазами Е3

События фосфорилирования/дефосфорилирования являются эффективными механизмами регуляции сигнальных путей с участием киназ. Ассоциированная с киназой протеинфосфатаза (KAPP) является членом семейства протеинфосфатаз 2C (PP2C). KAPP связывается с киназным доменом FLS2 в экспериментах с двумя гибридами дрожжей (Gomez-Gomez et al., 2001), и трансгенные растения Arabidopsis, сверхэкспрессирующие KAPP, подвержены связыванию flg22 и индуцированным ответам. Следовательно, KAPP является негативным регулятором FLS2 (Gomez-Gomez et al., 2001). Тот факт, что KAPP взаимодействует со многими растительными РК через их фосфорилированные киназные домены (Chevalier et al., 2009) предполагает, что это общий регулятор РК. Другой PP2C, XB15 риса (для Xa21-связывающего белка 15), взаимодействует как in vitro, так и in vivo с киназным доменом Xa21 (Park et al., 2008). Дефосфорилирование Xa21 с помощью XB15 инактивирует рецептор и ставит под угрозу Xa21-опосредованную устойчивость бактерий.

Известно, что у млекопитающих лигазы E3 действуют как медиаторы иммунных ответов посредством деградации негативных регуляторов путей PRR, а также активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и факторов транскрипции (Liu et al., 2005). ; Мойна, 2009 г.). Недавно было показано, что триплет растительных лигаз U-box E3 (PUB), PUB22, PUB23 и PUB24, действует как негативный регулятор PTI в ответ на различные PAMP у арабидопсиса (Trujillo et al., 2008), вероятно, через деградация положительных регуляторов или, возможно, взаимодействие с PRR. Наоборот, сниженный уровень убиквитинлигазы E3 XB3, субстрата киназы Xa21, коррелирует с уменьшением накопления Xa21 и ставит под угрозу опосредованную Xa21 резистентность (Wang et al., 2006).

Гетеротримерные G-белки

У млекопитающих гетеротримерные комплексы G-белков (состоящие из трех субъединиц, α , β и γ ) связаны с плазматической мембраной и взаимодействуют со специфическими рецепторами для инициации внутриклеточных сигнальных каскадов ( Латтрелл, 2006). Гетеротримерные G-белки участвуют во многих разнообразных физиологических процессах в растениях (Temple and Jones, 2007; Chen, 2008; Gao et al., 2008b; Oki et al., 2009). Ген AGB1 , кодирующий β -субъединицу у Arabidopsis, сильно индуцируется после обработки flg22 и elf18 (Zipfel et al., 2006). Основываясь на этом наблюдении, Ishikawa (2009) исследовал, участвует ли AGB1 в ответах, опосредованных FLS2 и EFR, и показал, что мутантов agb1 нарушены в окислительном взрыве и ингибировании роста проростков, запускаемом flg22 и elf18. Точно так же экспрессия гена XLG2 (для сверхбольшого белка G 2) индуцируется после бактериальной инфекции, и 9Мутантные растения 0046 xlg2 более восприимчивы к P. syringae (Zhu et al., 2009). Как гетеротримерные G-белки регулируют ответы PTI, до сих пор неясно и требует дальнейшего изучения.

ПОСЛЕДУЮЩАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ: КОНТРАТАКА РАСТЕНИЙ

Ионные потоки

Первой легко обнаруживаемой физиологической реакцией на PAMP в культурах клеток растений является подщелачивание питательной среды. Происходящее через 0,5–2 мин после возбуждения, это событие связано с резкими изменениями потоков ионов через плазматическую мембрану (Nurnberger et al., 2004; Garcia-Brugger et al., 2006). Потоки H ⁺ , K ⁺ , Cl ^— и Ca ²⁺ наблюдались после обработки PAMP (Jabs et al., 1997; Pugin et al., 1997; Garcia-Brugger et al., 2006). .

Повышение цитоплазматического кальция является критическим этапом врожденного иммунитета растений и опосредовано усилением притока Ca ²⁺ (Ma and Berkowitz, 2007). Канал 2, управляемый циклическими нуклеотидами, опосредует этот приток после восприятия LPS (Ali et al., 2007). Изменения в [Ca ²⁺ ] _cyt воспринимаются кальций-связывающими белками, такими как кальмодулин, кальций-зависимые протеинкиназы и кальциневрин-В-подобные белки (Reddy and Reddy, 2004). Некоторые из них играют роль в защите растений, особенно в контроле продукции активных форм кислорода (АФК) и салициловой кислоты (СК) (Chiasson et al., 2005; Takabatake et al., 2007; Xing et al., 2007). ; Galon et al., 2008; Du et al., 2009; Wang et al., 2009). Интересно, что RK CBRLK1 S-локуса арабидопсиса взаимодействует с кальмодулином и действует как негативный регулятор защиты растений от бактерий (Kim et al., 2009).а, 2009б). Важность Ca ²⁺ в передаче защитного сигнала дополнительно подтверждается демонстрацией того, что хелатирование Ca ²⁺ бактериальными экзополисахаридами является стратегией вирулентности, используемой патогенами для преодоления PTI (Aslam et al. , 2008).

Окислительный взрыв

ПАМП вызывают быструю и кратковременную выработку АФК в окислительном взрыве в течение нескольких минут после обработки. АФК являются высокотоксичными промежуточными продуктами, соответствующими восстановленным формам кислорода, таким как анион супероксида и перекись водорода. АФК, продуцируемые при заражении патогенами, в значительной степени являются производными от активности локализованных в мембране НАДФН-оксидаз (гомологов оксидазы респираторного взрыва [Rboh]; Torres et al., 2006), при этом AtRbohD является наиболее важным для запускаемого PAMP окислительного взрыва (Meszaros et al., 2006; Nuhse et al., 2007; Zhang et al., 2007a). Относительное положение окислительного взрыва в последовательности сигнальных событий во время PTI до сих пор неясно. У арабидопсиса RbohD-зависимая продукция АФК, по-видимому, является нижестоящей или независимой от активации MAPK (Zhang et al., 2007a).

От МАРК к экспрессии защитных генов

Фосфорилирование белков происходит в различных клеточных процессах как средство контроля активности белков. Передача сигналов через сеть MAPK основана на событиях направленного и последовательного фосфорилирования между тремя элементами, киназами киназ MAPK, киназами MAPK и MAPK. МАРК участвуют в различных процессах в клетках эукариот, в том числе в защите растений (Colcombet and Hirt, 2008).

У Arabidopsis полный каскад MAPK, включающий MEKK1-MKK4/5-MPK3/6, первоначально предполагалось участвовать в PTI ниже по течению от FLS2 (Asai et al., 2002). Более поздняя работа показала, что MEKK1 не регулирует MPK3/6, активируемые flg22, а скорее активирует MPK4, известную как негативный регулятор защиты (Ichimura et al., 2006; Nakagami et al., 2006; Su et al., 2007; Suarez). -Rodriguez et al., 2007; Gao et al., 2008a). На уровне киназы MAPK индуцированная flg22 активация MPK3/4/6 зависит от MKK1, тогда как MPK3 и MPK6 также активируются с помощью MKK4 (Meszaros et al., 2006). Более того, MKK1 и MKK2, по-видимому, действуют избыточно, чтобы контролировать MPK4 (Gao et al., 2008a; Qiu et al., 2008). Таким образом, FLS2 одновременно активирует два каскада MAPK: один состоит из неизвестных MEKK-MKK4/5-MPK3/6 и положительно действует на PTI, а другой, состоящий из MEKK1-MKK1/2-MPK4, действует на PTI отрицательно.

Во время PTI активация каскада MAPK приводит к активации факторов транскрипции типа WRKY, ключевых регуляторов защиты растений (Eulgem, Somssich, 2007; обзор см. в Pandey and Somssich, 2009). Например, позитивные регуляторы WRKY22 и WRKY29 действуют ниже каскада MPK3/6 (Asai et al., 2002), в то время как MPK4 напрямую регулирует экспрессию генов путем взаимодействия с WRKY25 и WRKY33 и белком MKS1, взаимодействующим с MPK4 (Andreasson et al. , 2005; Чжэн и др., 2007; Цю и др., 2008). Интересно, что MPK4 конститутивно существует в ядерном комплексе с MKS1 и WRKY33. Воздействие патогена приводит к активации MPK4 и фосфорилированию MKS1, что приводит к высвобождению MKS1 и WRKY33 и активации экспрессии генов (Qiu et al., 2008).

Хотя PAMP запускают одновременную активацию положительных (MPK3/6) и отрицательных (MPK4) регуляторов экспрессии защитных генов, эти антагонистические пути регулируются одной и той же фосфатазой PP2C, AP2C1 (Schweighofer et al. , 2007). Это может показаться нелогичным, но на практике это может обеспечить чувствительный механизм контроля защитных реакций путем поддержания тщательного баланса положительных и отрицательных регуляторов во время передачи сигналов. Интересно, что MPK3 и MPK6 непосредственно нацелены на эффектор бактериальной вирулентности HopAI1 посредством его фосфотреонинлиазной активности (Zhang et al., 2007a).

MAPK участвуют во многих различных аспектах физиологии растений, включая формирование паттерна устьиц (Wang et al., 2007b), развитие семязачатков и пыльников (Bush and Krysan, 2007; Wang et al., 2008a) и старение листьев (Zhou et al. др., 2009). Это ставит вопрос о сигнальной специфичности, которая может происходить за счет действия еще не идентифицированных параллельных сигнальных путей или за счет специфичной во времени и месте экспрессии (Colcombet and Hirt, 2008). Последний пример был недавно хорошо проиллюстрирован во время формирования эмбрионального паттерна, где вышестоящий регулятор MAPK3 YODA, рецептороподобная цитоплазматическая киназа SSP, специфически транскрибируется в зрелой пыльце, но транслируется только в семязачатке, где временно накапливается белок SSP (Bayer и др. , 2009 г.).

Отложение каллозы

Накопление каллозы, растительного β -1,3-глюканового полимера, синтезируемого между клеточной стенкой и плазматической мембраной, является классическим маркером ответов PTI после лечения PAMPs или неинфекционными патогенами (Bestwick et al., 1995; Brown et al., 1998; Gomez-Gomez et al., 1999). Синтаза каллозы GSL5/PMR4 отвечает за синтез каллозы в ответ на PAMP и грибковые патогены у арабидопсиса (Jacobs et al., 2003; Nishimura et al., 2003; Kim et al., 2005). pmr4 мутантные растения обеспечивают в 20 раз больший рост, чем растения дикого типа штамма Pto DC3000 hrcC   ⁻ с дефицитом системы секреции 3 (TTSS) (Kim et al., 2005), в то время как двойные мутант pmr4 pad4 (который также снижает уровни SA) допускает некоторый рост неадаптированной бактерии P. syringae pv Phaseolicola по сравнению с соответствующими одиночными мутантами (Ham et al. , 2007). Это указывает на то, что PMR4-зависимое отложение каллозы способствует антибактериальному иммунитету. Хотя порядок событий в PTI до сих пор не ясен, отложение каллозы может происходить после продукции АФК, поскольку 9Мутанты 0046 AtrbohD обнаруживают меньше отложений каллозы после обработки flg22 (Zhang et al., 2007a). Интересно, что недавно было показано, что отложение каллозы зависит от PAMP-индуцированных глюкозинолатов (Clay et al., 2009), компонентов, которые связаны с антимикробным иммунитетом (Brader et al., 2001; Mishina and Zeier, 2007a; Bednarek et al., 2009). ; Клэй и др., 2009).

Hormone Action

SA, жасмоновая кислота (JA) и этилен (ET) действуют как классические защитные гормоны (Bari and Jones, 2009).). Бактериальные PAMP, такие как flg22, индуцируют выработку SA (Mishina and Zeier, 2007a; Tsuda et al., 2008), которая необходима как для местной, так и для системной приобретенной резистентности (Durrant and Dong, 2004), что согласуется с индукцией системной приобрели устойчивость к flg22 и LPS (Mishina, Zeier, 2007b). Более того, бактериальные PAMPs индуцируют продукцию ET (Felix et al., 1999). Интересно, что фермент арабидопсиса 1-аминоциклопропан-1-карбоксилатсинтаза 6, участвующий в биосинтезе ET, является субстратом PAMP-активируемой MPK6 (Liu and Zhang, 2004; Joo et al., 2008). Несмотря на запускаемое flg22 производство SA и ET, локальная резистентность, индуцированная flg22, не зависит строго от путей SA, ET или JA (Zipfel et al., 2004; Ferrari et al., 2007; Tsuda et al., 2008). . Однако нарушение ключевых компонентов передачи сигналов SA влияет на экспрессию субнабора PAMP-регулируемых генов (Tsuda et al., 2008).

Flg22 повышает экспрессию микроРНК арабидопсиса miRNA393 , которая снижает уровни ауксиновых рецепторов путем нацеливания на TIR1-подобные белки (Navarro et al., 2006), а SA противодействует передаче сигналов ауксина, стабилизируя репрессоры ауксинового ответа (Wang et al. ., 2007а). Это предполагает, что пути передачи сигналов PTI и ауксина являются антагонистическими. Соответственно, фитопатогенные бактерии Xanthomonas campestris pv campestris и Pto DC3000 повышают уровень ауксина в растениях (O’Donnell et al., 2003), потенциально повышая экспрессию генов биосинтеза ауксина (Schmelz et al., 2003).

Недавние превосходные обзоры более подробно обобщают роль фитогормонов в устойчивости растений к болезням (Spoel and Dong, 2008; Bari and Jones, 2009).

Закрытие устьиц

Газообмен и транспирация воды под влиянием условий окружающей среды контролируются порами, присутствующими в эпидермисе надземных органов растений, называемыми устьицами. Во время взаимодействия растений и патогенов устьица представляют собой одну из точек входа для бактерий, которым необходимо достичь апопластических пространств, чтобы размножиться и вызвать заболевание. Лечение PAMP вызывает закрытие устьиц (Lee et al., 19).99; Melotto et al., 2006) в зависимости от абсцизовой кислоты, SA, потоков K ⁺ и гетеротримерных G-белков (Melotto et al. , 2006; Zhang et al., 2008). В соответствии с ролью закрытия устьиц в ограничении бактериальной инфекции фитотоксин коронатин, имитатор JA-Ile, секретируемый патогенной бактерией Pto DC3000, восстанавливает PAMP-индуцированное закрытие устьиц (Melotto et al., 2006). Интересно, что богатый Gly связывающий белок 7, который играет роль в закрытии устьиц в ответ на абиотический стресс (Kim et al., 2008), был идентифицирован как позитивный регулятор PTI против бактерий и является мишенью Pto DC3000 эффектор HopU1 (Fu et al., 2007).

Замалчивание генов

Обработка Flg22 приводит к быстрому подавлению нескольких первичных генов ответа на ауксин (Navarro et al., 2004, 2006; Zipfel et al., 2004). Это первоначальное наблюдение позже было связано с индуцированным flg22 накоплением консервативной микроРНК miRNA393 , которая нацелена на ауксиновый рецептор (TIR1) и его близкие аналоги (Navarro et al., 2006). Конститутивная сверхэкспрессия miRNA393 резко ограничивает Pto DC3000 рост. Следовательно, антибактериальный иммунитет включает быстрое подавление ауксиновых ответов, опосредованное сайленсингом РНК. Последовательно, эффекторы Pto DC3000 нацелены на механизм молчания для достижения полной вирулентности, при этом AvrPto препятствует процессингу miRNA393, , тогда как AvrPtoB приводит к деградации miRNA393, предшественников (Navarro et al., 2008). В дополнение к miRNA393 , miRNA167 и miRNA160 , которые нацелены на факторы/рецепторы ответа на ауксин для негативной регуляции передачи сигналов ауксина, также индуцируются после инфицирования Pto DC3000 TTSS ^— (Fahlgren et al., 2006). Следовательно, микроРНК-дефицитные мутанты арабидопсиса подтверждают рост PTO DC3000 TTSS ^— и неадаптированной бактерии P. Syringae PV PhiseololoLa (Navarro et al., 2008) и Arabidopsississis .0047, который участвует в РНК-направленном метилировании ДНК, более чувствительны к Pto DC3000 и к неадаптированному штамму P. syringae pv tabaci (Agorio and Vera, 2007). Таким образом, сайленсинг генов выступает как неотъемлемый компонент антибактериального иммунитета.

PERSPECTIVES

Восприятие микробов PRR представляет собой первую линию защиты растений, основанную на быстрых, эффективных и тщательно скоординированных реакциях и играющую важную роль в устойчивости к болезням. Это теперь ясно иллюстрируется недавним открытием, что эффекторы бактериальной вирулентности непосредственно нацелены на PRR и нижестоящие компоненты, вызывая заболевание. Однако до сих пор идентифицировано лишь несколько растительных PRR, и наши знания о молекулярных механизмах, лежащих в основе PTI, все еще ограничены. Следовательно, нам необходимо идентифицировать больше бактериальных PAMP и соответствующих им PRR, и не только из классических моделей Pto DC3000 и арабидопсис. Кристаллографические исследования комплексов PAMP/PRR необходимы для определения сайтов связывания PAMP и понимания активации рецепторов. Из многочисленных сигнальных выходов, возникающих после восприятия PAMP, необходимо расшифровать идентичность молекулярных игроков и точную последовательность сигнальных событий. Наконец, мы до сих пор не знаем, что на самом деле ограничивает рост бактерий в planta.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Памела Рональд и Джон Ратьен выражают признательность за обмен неопубликованными результатами.

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

Agorio A, Vera P (

2007

) ARGONAUTE4 требуется для устойчивости к Pseudomonas syringae в Arabidopsis .

Растительная клетка

19

:

3778

–

3790

Aker J, de Vries SC (

2008

) Рецепторные комплексы плазматической мембраны.

Завод Физиол

147

:

1560

–

1564

Ali R, Ma W, Lemtiri-Chlieh F, Tsaltas D, Leng Q, von Bodman S, Berkowitz GA (

2007

) Смерть не знает пощады, как и кальций: Arabidopsis ЦИКЛИЧЕСКИЙ НУКЛЕОТИД GATED CHANNEL2 и врожденный иммунитет.

Растительная клетка

19

:

1081

–

1095

Андреассон Э., Дженкинс Т., Бродерсен П., Торгримсен С., Петерсен Н.Х., Чжу С., Цю Дж.Л., Мичелсен П., Роше А., Петерсен М. и др. (

2005

) Субстрат киназы MAP MKS1 является регулятором защитных реакций растений.

EMBO J

24

:

2579

–

2589

Asai T, Tena G, Plotnikova J, Willmann MR, Chiu WL, Gomez-Gomez L, Boller T, Ausubel FM, Sheen J (

2002

) Сигнальный каскад киназы MAP во врожденном иммунитете Arabidopsis.

Природа

415

:

977

–

983

Aslam SN, Newman MA, Erbs G, Morrissey KL, Chinchilla D, Boller T, Jensen TT, De Castro C, Ierano T, Molinaro A, et al (

2008

) Бактериальные полисахариды подавляют индуцированный врожденный иммунитет путем хелатирования кальция.

Карр Биол

18

:

1078

–

1083

Бари Р., Джонс Дж. Д. (

2009

) Роль растительных гормонов в защитных реакциях растений.

Завод Мол Биол

69

:

473

–

488

Bauer Z, Gomez-Gomez L, Boller T, Felix G (

2001

) Чувствительность различных экотипов и мутантов Arabidopsis thaliana к флагеллину бактериального элиситора коррелирует с наличием сайтов связывания рецепторов.

J Biol Chem

276

:

45669

–

45676

Bayer M, Nawy T, Giglione C, Galli M, Meinnel T, Lukowitz W (

2009

) Отцовский контроль формирования эмбрионального паттерна у Arabidopsis thaliana.

Наука

323

:

1485

–

1488

Bedini E, De Castro C, Erbs G, Mangoni L, Dow JM, Newman MA, Parrilli M, Unverzagt C (

2005

) Структурно-зависимая модуляция ответа патогена в растениях с помощью синтетических полисахаридов O-антигена.

J Am Chem Soc

127

:

2414

–

2416

Беднарек П. , Пислевска-Беднарек М., Сватос А., Шнайдер Б., Доубски Дж., Мансурова М., Хамфри М., Консонни С., Панструга Р., Санчес-Валлет А. и др. (

2009

) Путь метаболизма глюкозинолатов в живых растениях клеток обеспечивает противогрибковую защиту широкого спектра действия.

Наука

323

:

101

–

106

Bestwick CS, Bennett MH, Mansfield JW (

1995

) Мутант Hrp Pseudomonas syringae pv. Phaseolicola индуцирует изменения клеточных стенок, но не повреждение мембран, приводящее к реакции гиперчувствительности у салата.

Физиол завод

108

:

503

–

516

Боллер Т., Феликс Г. (

2009

) Ренессанс элиситоров: восприятие связанных с микробами молекулярных паттернов и сигналов опасности рецепторами распознавания паттернов.

Annu Rev Plant Biol

60

:

379

–

406

Brader G, Tas E, Palva ET (

2001

) Жасмонат-зависимая индукция индолглюкозинолатов в арабидопсисе культуральными фильтратами неспецифического патогена Erwinia carotovora.

Физиол завод

126

:

849

–

860

Brown I, Trethowan J, Kerry M, Mansfield J, Bolwell GP (

1998

) Локализация компонентов окислительного сшивания гликопротеинов и синтеза каллозы в сосочках, образующихся при взаимодействии непатогенных штаммов Xanthomonas campestris и клетки мезофилла фасоли французской.

Завод J

15

:

333

–

343

Buist G, Steen A, Kok J, Kuipers OP (

2008

) LysM, широко распространенный белковый мотив для связывания с (пептидо)гликанами.

Мол Микробиол

68

:

838

–

847

Буш С.М., Крысан П.Дж. (

2007

) Мутационные доказательства того, что MAP-киназа MPK6 арабидопсиса участвует в развитии пыльников, соцветий и эмбрионов.

J Exp Bot

58

:

2181

–

2191

Chen JG (

2008

) Гетеротримерные G-белки в развитии растений.

Front Biosci

13

:

3321

–

3333

Chevalier D, Morris ER, Walker JC (

2009

) 14-3-3 и домены FHA опосредуют взаимодействия фосфопротеинов.

Annu Rev Plant Biol

60

:

67

–

91

Чиассон Д., Экенгрен С.К., Мартин Г.Б., Добни С.Л., Снедден В.А. (

2005

) Кальмодулин-подобные белки арабидопсиса и томата участвуют в защите хозяина от Pseudomonas syringae pv. помидор .

Завод Мол Биол

58

:

887

–

897

Chinchilla D, Bauer Z, Regenass M, Boller T, Felix G (

2006

) Рецепторная киназа Arabidopsis FLS2 связывает flg22 и определяет специфичность восприятия флагеллина.

Растительная клетка

18

:

465

–

476

Chinchilla D, Zipfel C, Robatzek S, Kemmerling B, Nurnberger T, Jones JD, Felix G, Boller T (

2007

) Индуцированный флагеллином комплекс рецепторов FLS2 и BAK1 инициирует защиту растений.

Природа

448

:

497

–

500

Чисхолм С.Т., Коукер Г., Дэй Б., Стаскавич Б.Дж. (

2006

) Взаимодействие хозяин-микроб: формирование эволюции иммунного ответа растений.

Ячейка

124

:

803

–

814

Clay NK, Adio AM, Denoux C, Jander G, Ausubel FM (

2009

) Метаболиты глюкозинолата, необходимые для врожденного иммунного ответа арабидопсиса.

Наука

323

:

95

–

101

Colcombet J, Hirt H (

2008

) MAPK арабидопсиса: сложная сигнальная сеть, участвующая во многих биологических процессах.

Biochem J

413

:

217

–

226

Дардик К., Рональд П. (

2006

) Рецепторы распознавания патогенов растений и животных передают сигналы через не-RD киназы.

PLoS Pathog

2

:

e2

da Silva FG, Shen Y, Dardick C, Burdman S, Yadav RC, de Leon AL, Ronald PC (

2004

) Бактериальные гены, участвующие в секреции и сульфатировании типа I, необходимы для индукции врожденного иммунного ответа, опосредованного Xa21 риса. .

Mol Plant Microbe Interact

17

:

593

–

601

de Torres M, Mansfield JW, Grabov N, Brown IR, Ammouneh H, Tsiamis G, Forsyth A, Robatzek S, Grant M, Boch J (

2006

) Pseudomonas syringae эффектор AvrPtoB подавляет базальную защиту у арабидопсиса.

Завод J

47

:

368

–

382

Du L, Ali GS, Simons KA, Hou J, Yang T, Reddy AS, Poovaiah BW (

2009

) Ca( ²⁺ )/кальмодулин регулирует опосредованный салициловой кислотой иммунитет растений.

Природа

457

:

1154

–

1158

Dunning FM, Sun W, Jansen KL, Helft L, Bent AF (

2007

) Идентификация и мутационный анализ Arabidopsis FLS2 богатых лейцином повторяющихся доменных остатков, которые способствуют восприятию флагеллина.

Растительная клетка

19

:

3297

–

3313

Durrant WE, Dong X (

2004

) Системная приобретенная резистентность.

Annu Rev Phytopathol

42

:

185

–

209

Engelhardt S, Lee J, Gabler Y, Kemmerling B, Haapalainen ML, Li CM, Wei Z, Keller H, Joosten M, Taira S и др. (

2009

) Отдельные роли Pseudomonas syringae pv. Phaseolicola Акцессорный белок HrpZ1 в ионопроводящем порообразовании и активации иммунитета растений.

Завод J

57

:

706

–

717

Erbs G, Silipo A, Aslam S, De Castro C, Liparoti V, Flagiello A, Pucci P, Lanzetta R, Parrilli M, Molinaro A, et al (

2008

) Пептидогликан и муропептиды из патогенов Agrobacterium и Xanthomonas вызывают врожденный иммунитет растений: структура и активность.

Chem Biol

15

:

438

–

448

Eulgem T, Somssich IE (

2007

) Сети факторов транскрипции WRKY в передаче сигналов защиты.

Карр Опин Плант Биол

10

:

366

–

371

Fahlgren N, Montgomery TA, Howell MD, Allen E, Dvorak SK, Alexander AL, Carrington JC (

2006

) Регуляция AUXIN RESPONSE FACTOR3 с помощью TAS3 ta-siRNA влияет на сроки развития и формирование паттерна у Arabidopsis.

Карр Биол

16

:

939

–

944

Феликс Г. , Боллер Т. (

2003

) Молекулярное зондирование бактерий в растениях: высококонсервативный РНК-связывающий мотив RNP-1 бактериальных белков холодового шока распознается в табаке как элиситорный сигнал.

J Biol Chem

278

:

6201

–

6208

Felix G, Duran JD, Volko S, Boller T (

1999

) Растения имеют чувствительную систему восприятия наиболее консервативного домена бактериального флагеллина.

Завод J

18

:

265

–

276

Феррари С., Галлетти Р., Дену С., Де Лоренцо Г., Аусубель Ф.М., Дьюдни Д. (

2007

) Устойчивость к Botrytis cinerea , индуцированная у Arabidopsis элиситорами, не зависит от передачи сигналов салициловой кислотой, этиленом или жасмонатом, но требует наличия ФИТОАЛЕКСИНА DEFICIENT3.

Физиол завод

144

:

367

–

379

Fu ZQ, Guo M, Jeong BR, Tian F, Elthon TE, Cerny RL, Staiger D, Alfano JR (

2007

) Эффектор типа III ADP-рибозилирует РНК-связывающие белки и подавляет иммунитет растений.

Природа

447

:

284

–

288

Galon Y, Nave R, Boyce JM, Nachmias D, Knight MR, Fromm H (

2008

) Кальмодулин-связывающий активатор транскрипции (CAMTA) 3 опосредует биотические защитные реакции у арабидопсиса.

FEBS Lett

582

:

943

–

948

Гао М. , Лю Дж., Би Д., Чжан З., Ченг Ф., Чен С., Чжан И (

2008

а) MEKK1, MKK1/MKK2 и MPK4 вместе функционируют в митоген-активируемом каскаде протеинкиназ для регуляции врожденного иммунитета растений.

Сотовые Res

18

:

1190

–

1198

Gao Y, Wang S, Asami T, Chen JG (

2008

b) Мутации потери функции в гетеротримерной субъединице G-белка арабидопсиса усиливают дефекты развития брассиностероидных сигнальных и биосинтетических мутантов.

Физиол клеток растений

49

:

1013

–

1024

Garcia-Brugger A, Lamotte O, Vandelle E, Bourque S, Lecourieux D, Poinssot B, Wendehenne D, Pugin A (

2006

) Ранние сигнальные события, индуцированные элиситорами защиты растений.

Mol Plant Microbe Interact

19

:

711

–

724

Гельднер Н., Хайман Д.Л., Ван Х., Шумахер К., Чори Дж. (

2007

) Эндосомальная сигнализация киназы растительных стероидных рецепторов BRI1.

Гены Dev

21

:

1598

–

1602

Gifford ML, Robertson FC, Soares DC, Ingram GC (

2005

) Arabidopsis Функция CRINKLY4, интернализация и оборот зависят от внеклеточного домена crinkly Repeat.

Растительная клетка

17

:

1154

–

1166

Gimenez-Ibanez S, Hann DR, Ntoukakis V, Petutschnig E, Lipka V, Rathjen JP (

2009

) AvrPtoB нацелен на киназу рецептора LysM CERK1 для повышения вирулентности бактерий на растениях.

Карр Биол

19

:

423

–

429

Горе В., Спаллек Т., Хавекер Х., Мерсманн С., Ментцель Т., Боллер Т., де Торрес М., Мэнсфилд Дж. В., Робацек С. (

2008

) Растительный рецептор распознавания образов FLS2 направляется на деградацию бактериальной убиквитинлигазой AvrPtoB.

Карр Биол

18

:

1824

–

1832

Gomez-Gomez L, Bauer Z, Boller T (

2001

) И внеклеточный домен повторов, богатый лейцином, и киназная активность FSL2 необходимы для связывания флагеллина и передачи сигналов в Arabidopsis .

Растительная клетка

13

:

1155

–

1163

Gomez-Gomez L, Boller T (

2000

) FLS2: киназа, подобная рецептору LRR, участвующая в восприятии флагеллина бактериального элиситора у арабидопсиса.

Mol Cell

5

:

1003

–

1011

Гомес-Гомез Л., Феликс Г., Боллер Т. (

1999

) Единственный локус определяет чувствительность к бактериальному флагеллину у Arabidopsis thaliana.

Завод J

18

:

277

–

284

Gust AA, Biswas R, Lenz HD, Rauhut T, Ranf S, Kemmerling B, Gotz F, Glawischnig E, Lee J, Felix G и др. врожденный иммунитет арабидопсиса.

J Biol Chem

282

:

32338

–

32348

Ham JH, Kim MG, Lee SY, Mackey D (

2007

) Слоистая базальная защита лежит в основе устойчивости Arabidopsis, не являющейся хозяином, к Pseudomonas syringae pv. фазоликола .

Завод J

51

:

604

–

616

Ханн Д.Р., Ратьен Д.П. (

2007

) Ранние проявления патогенности Pseudomonas syringae на Nicotiana benthamiana .

Завод J

49

:

607

–

618

He K, Gou X, Yuan T, Lin H, Asami T, Yoshida S, Russell SD, Li J (

2007

) BAK1 и BKK1 регулируют брассиностероид-зависимый рост и брассиностероид-независимые пути гибели клеток.

Карр Биол

17

:

1109

–

1115

He P, Shan L, Lin NC, Martin GB, Kemmerling B, Nurnberger T, Sheen J (

2006

) Специфические бактериальные супрессоры передачи сигналов MAMP вверх по течению от MAPKKK во врожденном иммунитете Arabidopsis.

Ячейка

125

:

563

–

575

Heese A, Hann DR, Gimenez-Ibanez S, Jones AM, He K, Li J, Schroeder JI, Peck SC, Rathjen JP (

2007

) Рецепторная киназа SERK3/BAK1 является центральным регулятором врожденного иммунитета у растений.

Proc Natl Acad Sci USA

104

:

12217

–

12222

Ichimura K, Casais C, Peck SC, Shinozaki K, Shirasu K (

2006

) MEKK1 необходим для активации MPK4 и регулирует тканеспецифическую и температурно-зависимую гибель клеток у арабидопсиса.

J Биол Хим

281

:

36969

–

36976

Ishikawa A (

2009

) Бета-субъединица G-белка арабидопсиса необходима для защитного ответа против Agrobacterium tumefaciens .

Biosci Biotechnol Biochem

73

:

47

–

52

Джабс Т., Чоп М., Коллинг С., Халброк К., Шил Д. (

1997

) Стимулированные элиситором потоки ионов и O ₂ − от окислительного взрыва являются важными компонентами запуска активации защитных генов и синтеза фитоалексина в петрушке.

Proc Natl Acad Sci USA

94

:

4800

–

4805

Джейкобс А.К., Липка В., Бертон Р.А., Панструга Р., Стрижов Н., Шульце-Леферт П., Финчер Г.Б. (

2003

) An Arabidopsis 9Синтаза каллозы 0047, GSL5, необходима для образования мозолей в ранах и сосочках.

Растительная клетка

15

:

2503

–

2513

Janjusevic R, Abramovitch RB, Martin GB, Stebbins CE (

2006

) Бактериальный ингибитор запрограммированной защиты от гибели клеток-хозяев представляет собой убиквитинлигазу E3.

Наука

311

:

222

–

226

Джонс Д.Д., Дангл Д.Л. (

2006

) Иммунная система растений.

Природа

444

:

323

–

329

Joo S, Liu Y, Lueth A, Zhang S (

2008

) Стабилизация белка ACS6, индуцированная фосфорилированием MAPK, опосредована некаталитическим С-концевым доменом, который также содержит цис-детерминанту для быстрой деградации протеасомный путь 26S.

Завод J

54

:

129

–

140

Jourdan E, Henry G, Duby F, Dommes J, Barthelemy JP, Thonart P, Ongena M (

2009

) Изучение связанных с защитой событий, происходящих в растительных клетках после восприятия липопептида типа сурфактина из Bacillus subtilis .

Mol Plant Microbe Interact

22

:

456

–

468

Kaku H, Nishizawa Y, Ishii-Minami N, Akimoto-Tomiyama C, Dohmae N, Takio K, Minami E, Shibuya N (

2006

) Растительные клетки распознают фрагменты хитина для передачи защитных сигналов через рецептор плазматической мембраны.

Proc Natl Acad Sci USA

103

:

11086

–

11091

Каваи Т., Акира С. (

2009

) Роль TLR, RLR и NLR в распознавании патогенов.

Инт Иммунол

21

:

317

–

337

Kemmerling B, Schwedt A, Rodriguez P, Mazzotta S, Frank M, Qamar SA, Mengiste T, Betsuyaku S, Parker JE, Mussig C, et al (

2007

) BRI1-ассоциированная киназа 1, BAK1, имеет независимая от брассинолида роль в контроле гибели клеток растений.

Карр Биол

17

:

1116

–

1122

Kim HS, Jung MS, Lee K, Kim KE, Yoo JH, Kim MC, Kim DH, Cho MJ, Chung WS (

2009

a) Киназа, подобная рецептору S-локуса, в плазматической мембране взаимодействует с кальмодулином у арабидопсиса .

FEBS Lett

583

:

36

–

42

Kim HS, Jung MS, Lee SM, Kim KE, Byun H, Choi MS, Park HC, Cho MJ, Chung WS (

2009

b) Киназа, подобная рецептору S-локуса, играет роль негативного регулятора в защитные реакции растений.

Biochem Biophys Res Commun

381

:

424

–

428

Kim JS, Jung HJ, Lee HJ, Kim KA, Goh CH, Woo Y, Oh SH, Han YS, Kang H (

2008

) РНК-связывающий белок 7, богатый глицином, влияет на реакцию на абиотический стресс, регулируя открытие устьиц и закрытие в Arabidopsis thaliana .

Завод J

55

:

455

–

466

Kim MG, da Cunha L, McFall AJ, Belkhadir Y, DebRoy S, Dangl JL, Mackey D (

2005

) Два эффектора Pseudomonas syringae типа III ингибируют RIN4-регулируемую базальную защиту у арабидопсиса.

Ячейка

121

:

749

–

759

Kunze G, Zipfel C, Robatzek S, Niehaus K, Boller T, Felix G (

2004

) N-конец бактериального фактора элонгации Tu вызывает врожденный иммунитет у растений арабидопсиса .

Растительная клетка

16

:

3496

–

3507

Lee S, Choi H, Suh S, Doo IS, Oh KY, Choi EJ, Schroeder Taylor AT, Low PS, Lee Y (

1999

) Олигогалактуроновая кислота и хитозан уменьшают устьичное отверстие, вызывая выделение активных форм кислорода из замыкающие клетки томата и Commelina communis .

Завод Физиол

121

:

147

–

152

Ли С.В., Хан С.В., Бартли Л.Е., Рональд П.С. (

2006

) Из Академии: обзор коллоквиума. Уникальные характеристики Xanthomonas oryzae pv. oryzae AvrXa21 и последствия для врожденного иммунитета растений.

Proc Natl Acad Sci USA

103

:

18395

–

18400

Lee SW, Jeong KS, Han SW, Lee SE, Phee BK, Hahn TR, Ronald P (

2008

) The Xanthomonas oryzae pv. oryzae Двухкомпонентная система PhoPQ необходима для активности AvrXA21, экспрессии hrpG и вирулентности.

J Бактериол

190

:

2183

–

2197

Li X, Lin H, Zhang W, Zou Y, Zhang J, Tang X, Zhou JM (

2005

) Флагеллин индуцирует врожденный иммунитет при взаимодействиях с нехозяином, который подавляется Pseudomonas syringae Эффекторы.

Proc Natl Acad Sci USA

102

:

12990

–

12995

Liu Y, Zhang S (

2004

) Фосфорилирование синтазы 1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты с помощью MPK6, стресс-чувствительной митоген-активируемой протеинкиназы, индуцирует биосинтез этилена у Arabidopsis .

Растительная клетка

16

:

3386

–

3399

Liu YC, Penninger J, Karin M (

2005

) Иммунитет путем убиквитинирования: обратимый процесс модификации.

Нат Рев Иммунол

5

:

941

–

952

Luttrell LM (

2006

) Трансмембранная передача сигналов с помощью рецепторов, связанных с G-белком.

Методы Мол Биол

332

:

3

–

49

Ма В., Берковиц Г.А. (

2007

) Благодарные мертвецы: кальций и гибель клеток при врожденном иммунитете растений.

Cell Microbiol

9

:

2571

–

2585

Меджитов Р., Джейнвей К.А. мл. (

1997

) Врожденный иммунитет: достоинства неклональной системы распознавания.

Сотовый

91

:

295

–

298

Meindl T, Boller T, Felix G (

2000

) Флагеллин бактериального элиситора активирует свой рецептор в клетках томата в соответствии с концепцией адресного сообщения.

Растительная клетка

12

:

1783

–

1794

Мелотто М., Андервуд В., Кочан Дж., Номура К., Хе С.Ю. (

2006

) Устьица растений выполняют функцию врожденного иммунитета против бактериальной инвазии.

Ячейка

126

:

969

–

980

Meszaros T, Helfer A, Hatzimasoura E, Magyar Z, Serazetdinova L, Rios G, Bardoczy V, Teige M, Koncz C, Peck S, et al (

2006

). бактериальный элиситор флагеллин.

Завод J

48

:

485

–

498

Meziane H, Van Der Sluis I, Van Loon LC, Hofte M, Bakker PAHM (

2005

) Детерминанты Pseudomonas putida WCS358, участвующие в индуцировании системной устойчивости растений.

Мол Плант Патол

6

:

177

–

185

Мишина Т.Е., Зейер Ж. (

2007

а) Бактериальная резистентность, не являющаяся хозяином: взаимодействие Arabidopsis с неадаптированными штаммами Pseudomonas syringae .

Завод Физиол

131

:

448

–

461

Мишина Т.Е., Зейер Дж. (

2007

b) Патоген-ассоциированное распознавание молекулярных паттернов, а не развитие некроза тканей, способствует бактериальной индукции системной приобретенной устойчивости у арабидопсиса.

Завод J

50

:

500

–

513

Miya A, Albert P, Shinya T, Desaki Y, Ichimura K, Shirasu K, Narusaka Y, Kawakami N, Kaku H, Shibuya N (

2007

) CERK1, киназа рецептора LysM, необходима для передачи сигналов хитинового элиситора в Арабидопсис.

Proc Natl Acad Sci USA

104

:

19613

–

19618

Moynagh PN (

2009

) Семейство Pellino: лигазы IRAK E3 с новой ролью в передаче сигналов врожденного иммунитета.

Trends Immunol

30

:

33

–

42

Mucyn TS, Clemente A, Andriotis VM, Balmuth AL, Oldroyd GE, Staskawicz BJ, Rathjen JP (

2006

) Белок NBARC-LRR томатов Prf взаимодействует с Ptokinase in vivo для регулирования специфического иммунитета растений.

Растительная клетка

18

:

2792

–

2806

Naito K, Taguchi F, Suzuki T, Inagaki Y, Toyoda K, Shiraishi T, Ichinose Y (

2008

) Аминокислотная последовательность молекулярного паттерна, ассоциированного с бактериальными микробами, flg22 необходима для вирулентности.

Mol Plant Microbe Interact

21

:

1165

–

1174

Накагами Х., Соукупова Х., Шикора А., Зарский В., Хирт Х. (

2006

) Киназа киназы протеинкиназы, активируемая митогеном, опосредует гомеостаз активных форм кислорода у арабидопсиса.

J Biol Chem

281

:

38697

–

38704

Navarro L, Dunoyer P, Jay F, Arnold B, Dharmasiri N, Estelle M, Voinnet O, Jones JD (

2006

) Растительная миРНК способствует антибактериальной устойчивости путем подавления передачи сигналов ауксина.

Наука

312

:

436

–

439

Navarro L, Jay F, Nomura K, He SY, Voinnet O (

2008

) Подавление пути микроРНК бактериальными эффекторными белками.

Наука

321

:

964

–

967

Наварро Л., Ципфель С., Роуленд О., Келлер И., Робацек С., Боллер Т., Джонс Д.Д. (

2004

) Транскрипционный врожденный иммунный ответ на flg22: взаимодействие и перекрытие с зависимыми от гена Avr защитными реакциями и бактериальным патогенезом.

Завод Физиол

135

:

1113

–

1128

Ньюман М.А., Доу Дж.М., Молинаро А., Паррилли М. (

2007

) Запуск, индукция и модуляция защитных реакций растений бактериальными липополисахаридами.

J Эндотоксин Res

13

:

69

–

84

Nishimura MT, Stein M, Hou BH, Vogel JP, Edwards H, Somerville SC (

2003

) Потеря синтазы каллозы приводит к устойчивости к салициловой кислоте.

Наука

301

:

969

–

972

Нтукакис В., Мукин Т.С., Хименес-Ибаньес С., Чепмен Х., Гутьеррес-Пулгар Дж., Бальмут А.Л., Джонс А., Ратьен Дж.П. (

2009

) Ингибирование хозяином эффектора бактериальной вирулентности запускает иммунитет к инфекции.

Наука

324

:

784

–

787

Nuhse TS, Bottrill AR, Jones AM, Peck SC (

2007

) Количественный фосфопротеомный анализ белков плазматической мембраны выявляет регуляторные механизмы врожденных иммунных реакций растений.

Завод J

51

:

931

–

940

Нюрнбергер Т. , Бруннер Ф., Кеммерлинг Б., Пиатер Л. (

2004

) Врожденный иммунитет у растений и животных: поразительные сходства и очевидные различия.

Иммунол Ред.

198

:

249

–

266

O’Donnell PJ, Schmelz EA, Moussatche P, Lund ST, Jones JB, Klee HJ (

2003

) Восприимчивость к непереносимости: ряд гормональных действий в реакции восприимчивого патогена Arabidopsis.

Завод J

33

:

245

–

257

Oki K, Inaba N, Kitagawa K, Fujioka S, Kitano H, Fujisawa Y, Kato H, Iwasaki Y (

2009

) Функция альфа-субъединицы гетеротримерного G-белка риса в передаче сигналов брассиностероидов.

Физиол клеток растений

50

:

161

–

172

Пандей СП, Сомссич ИП (

2009

) Роль факторов транскрипции WRKY в иммунитете растений.

Физиол завод

150

:

1648

–

1655

Park CJ, Peng Y, Chen X, Dardick C, Ruan D, Bart R, Canlas PE, Ronald PC (

2008

) Rice XB15, протеинфосфатаза 2C, негативно регулирует гибель клеток и XA21-опосредованный врожденный иммунитет.

ПЛОС Биол

6

:

e231

Pfund C, Tans-Kersten J, Dunning FM, Alonso JM, Ecker JR, Allen C, Bent AF (

2004

) Флагеллин не является основным активатором защиты в клетках или экстрактах Ralstonia solanacearum , применяемых к Arabidopsis thaliana .

Mol Plant Microbe Interact

17

:

696

–

706

Пугин А., Фрашисс Дж. М., Тавернье Э., Блиньи Р., Подагра Э., Дус Р., Герн Дж. (

1997

) Ранние события, вызванные элиситором криптогейном в клетках табака: участие НАДФН-оксидазы плазматической мембраны и активация гликолиза и пентозофосфатного пути.

Растительная клетка

9

:

2077

–

2091

Qiu JL, Zhou L, Yun BW, Nielsen HB, Fiil BK, Petersen K, Mackinlay J, Loake GJ, Mundy J, Morris PC (

2008

) Киназы митоген-активируемых протеинкиназ арабидопсиса MKK1 и MKK2 имеют перекрывающиеся функции в сигнализация защиты, опосредованная MEKK1, MPK4 и MKS1.

Физиол завод

148

:

212

–

222

Qutob D, Kemmerling B, Brunner F, Kufner I, Engelhardt S, Gust AA, Luberacki B, Seitz HU, Stahl D, Rauhut T, et al (

2006

) Фитотоксичность и врожденные иммунные ответы, индуцированные Nep1-подобными белками .

Растительная клетка

18

:

3721

–

3744

Радутойу С., Мэдсен Л.Х., Мэдсен Э.Б., Юркевич А., Фукай Э., Квистгаард Э.М., Альбрекцен А.С., Джеймс Э.К., Тируп С., Стоугард Д. (

2007

) Домены LysM опосредуют распознавание липохитин-олигосахаридов, а гены Nfr расширяют круг симбиотических хозяев.

EMBO J

26

:

3923

–

3935

Редди В. С., Редди А.С. (

2004

) Протеомика сигнальных компонентов кальция в растениях.

Фитохимия

65

:

1745

–

1776

Робацек С., Биттел П., Шиншилла Д., Кохнер П., Феликс Г., Шиу С.Х., Боллер Т. (

2007

) Молекулярная идентификация и характеристика рецептора флагеллина томата LeFLS2, ортолога Arabidopsis FLS2, проявляющего характерно разные особенности восприятия.

Завод Мол Биол

64

:

539

–

547

Робацек С, Шиншилла Д, Боллер Т (

2006

) Лиганд-индуцированный эндоцитоз рецептора распознавания образов FLS2 у Arabidopsis.

Гены Дев

20

:

537

–

542

Руссинова Е. , Борст Дж. В., Квайтаал М., Кано-Дельгадо А., Инь И., Чори Дж., де Врис СК (

2004

) Гетеродимеризация и эндоцитоз арабидопсиса рецепторов брассиностероидов BRI1 и AtSERK3 (BAK1).

Растительная клетка

16

:

3216

–

3229

Schmelz EA, Engelberth J, Alborn HT, O’Donnell P, Sammons M, Toshima H, Tumlinson JH III (

2003

) Одновременный анализ фитогормонов, фитотоксинов и летучих органических соединений в растениях.

Proc Natl Acad Sci USA

100

:

10552

–

10557

Швайгхофер А., Казанавичуте В., Шейкл Э., Тейге М., Доци Р., Хирт Х., Шваннингер М., Кант М., Шууринк Р., Маух Ф. и др. (

2007

) Фосфатаза PP2C-типа AP2C1, которая отрицательно регулирует MPK4 и MPK6, модулирует врожденный иммунитет, уровни жасмоновой кислоты и этилена в Arabidopsis .

Растительная клетка

19

:

2213

–

2224

Shah K, Russinova E, Gadella TW Jr, Willemse J, De Vries SC (

2002

) Протеинфосфатаза, ассоциированная с киназой арабидопсиса, контролирует интернализацию киназы рецептора соматического эмбриогенеза 1.

Гены Дев

16

:

1707

–

1720

Shan L, He P, Li J, Heese A, Peck SC, Nurnberger T, Martin GB, Sheen J (

2008

) Бактериальные эффекторы нацелены на общего сигнального партнера BAK1, чтобы разрушить несколько комплексов рецептор-сигнальный MAMP и препятствовать иммунитету растений .

Клеточный микроб-хозяин

4

:

17

–

27

Silipo A, Sturiale L, Garozzo D, Erbs G, Jensen TT, Lanzetta R, Dow JM, Parrilli M, Newman MA, Molinaro A (

2008

) Характер ацилирования и фосфорилирования липида A из Xanthomonas campestris сильно влияют на его способность запускать врожденный иммунный ответ у арабидопсиса.

ChemBioChem

9

:

896

–

904

Сонг В.Ю., Ван Г.Л., Чен Л.Л., Ким Х.С., Пи Л.И., Хольстен Т., Гарднер Дж., Ван Б., Чжай В.С., Чжу Л.Х. и др. (

1995

) Рецепторный киназоподобный белок, кодируемый геном устойчивости риса к болезням, Xa21 .

Наука

270

:

1804

–

1806

Spoel SH, Dong X (

2008

) Объяснение перекрестных помех гормонов во время иммунных реакций растений.

Клеточный микроб-хозяин

3

:

348

–

351

Su SH, Suarez-Rodriguez MC, Krysan P (

2007

) Генетическое взаимодействие и фенотипический анализ мутаций mekk1 и mpk4 пути киназы MAP арабидопсиса предполагает сложность сигнального пути.

FEBS Lett

581

:

3171

–

3177

Суарес-Родригес М.С., Адамс-Филлипс Л., Лю Ю., Ван Х., Су С.Х., Шут П.Дж., Чжан С., Бент А.Ф., Крысан П.Дж. (

2007

) MEKK1 требуется для индуцированной flg22 активации MPK4 в растениях арабидопсиса.

Физиол завод

143

:

661

–

669

Sun W, Dunning FM, Pfund C, Weingarten R, Bent AF (

2006

) Внутривидовой полиморфизм флагеллина в Xanthomonas campestris pv campestris и его влияние на выявление защиты Arabidopsis FLAGELLINS FLAGIN FLAGIN 9004ENS.

Растительная клетка

18

:

764

–

779

Taguchi F, Shimizu R, Inagaki Y, Toyoda K, Shiraishi T, Ichinose Y (

2003

) Посттрансляционная модификация флагеллина определяет специфичность индукции HR.

Физиол клеток растений

44

:

342

–

349

Тагучи Ф., Такеучи К., Като Э., Мурата К., Судзуки Т., Марутани М., Кавасаки Т., Эгучи М., Като С., Каку Х. и др. (

2006

) Идентификация генов гликозилирования и гликозилированных аминокислот флагеллина у Pseudomonas syringae pv. табак .

Cell Microbiol

8

:

923

–

938

Takabatake R, Karita E, Seo S, Mitsuhara I, Kuchitsu K, Ohashi Y (

2007

) Патоген-индуцированные изоформы кальмодулина в базальной устойчивости к бактериальным и грибковым патогенам в табаке.

Физиол клеток растений

48

:

414

–

423

Takai R, Isogai A, Takayama S, Che FS (

2008

) Анализ восприятия флагеллина, опосредованного рецептором flg22 OsFLS2 в рисе.

Mol Plant Microbe Interact

21

:

1635

–

1642

Такеучи К., Оно Х., Ёсида М., Исии Т., Като Э., Тагучи Ф., Мики Р., Мурата К., Каку Х., Ичиносе Ю. (

2007

) Флагеллиновые гликаны двух патоваров Pseudomonas syringae содержат рамнозу в D- и L-конфигурациях в различных соотношениях и модифицированную 4-амино-4,6-дидезоксиглюкозу.

J Бактериол

189

:

6945

–

6956

Takeuchi K, Taguchi F, Inagaki Y, Toyoda K, Shiraishi T, Ichinose Y (

2003

) Остров гликозилирования флагеллина в Pseudomonas syringae пп. glycinea и его роль в специфичности хозяина.

J Бактериол

185

:

6658

–

6665

Tellstrom V, Usadel B, Thimm O, Stitt M, Kuster H, Niehaus K (

2007

) Липополисахарид Sinorhizobium meliloti подавляет связанную с защитой экспрессию генов в клеточных культурах растения-хозяина Medicago truncatula 900.

Завод Физиол

143

:

825

–

837

Темпл Б.Р., Джонс А.М. (

2007

) Растительный гетеротримерный комплекс G-белка.

Annu Rev Plant Biol

58

:

249

–

266

Торрес М. А., Джонс Дж.Д., Дангл Дж.Л. (

2006

) Передача сигналов активных форм кислорода в ответ на патогены.

Завод Физиол

141

:

373

–

378

Trujillo M, Ichimura K, Casais C, Shirasu K (

2008

) Отрицательная регуляция запускаемого PAMP иммунитета с помощью триплета убиквитинлигазы E3 у Arabidopsis.

Карр Биол

18

:

1396

–

1401

Цуда К., Сато М., Глейзбрук Дж., Коэн Дж.Д., Катагири Ф. (

2008

) Взаимодействие между защитными реакциями, запускаемыми MAMP, и SA-опосредованными защитными реакциями.

Завод J

53

:

763

–

775

Varnier AL, Sanchez L, Vatsa P, Boudesocque L, Garcia-Brugger A, Rabenoelina F, Sorokin A, Renault JH, Kauffmann S, Pugin A, et al (

2009

) Бактериальные рамнолипиды представляют собой новые MAMP, придающие устойчивость к Botrytis cinerea на виноградной лозе.

Окружающая среда клеток растений

32

:

178

–

193

Vert G, Nemhauser JL, Geldner N, Hong F, Chory J (

2005

) Молекулярные механизмы передачи сигналов стероидных гормонов в растениях.

Annu Rev Cell Dev Biol

21

:

177

–

201

Wan J, Zhang XC, Neece D, Ramonell KM, Clough S, Kim SY, Stacey MG, Stacey G (

2008

) Киназа, подобная рецептору LysM, играет критическую роль в передаче сигналов хитина и устойчивости к грибкам Arabidopsis .

Растительная клетка

20

:

471

–

481

Wang D, Pajerowska-Mukhtar K, Culler AH, Dong X (

2007

a) Салициловая кислота ингибирует рост патогенов в растениях путем подавления сигнального пути ауксина.

Карр Биол

17

:

1784

–

1790

Wang H, Liu Y, Bruffett K, Lee J, Hause G, Walker JC, Zhang S (

2008

a) Гапло-недостаточность MPK3 в мутантном фоне MPK6 раскрывает новую функцию этих двух MAPK в семязачатке Arabidopsis разработка.

Растительная клетка

20

:

602

–

613

Ван Х, Нгвеньяма Н, Лю И, Уокер Дж.С., Чжан С (

2007

b) Развитие и формирование устьиц регулируются чувствительными к окружающей среде митоген-активируемыми протеинкиназами у Arabidopsis .

Растительная клетка

19

:

63

–

73

Wang L, Tsuda K, Sato M, Cohen JD, Katagiri F, Glazebrook J (

2009

) CaM-связывающий белок арабидопсиса CBP60g способствует MAMP-индуцированному накоплению SA и участвует в устойчивости к болезням против Pseudomonas syringae.

PLoS Pathog

5

:

e1000301

Wang X, Kota U, He K, Blackburn K, Li J, Goshe MB, Huber SC, Clouse SD (

2008

b) Последовательное трансфосфорилирование киназного комплекса рецепторов BRI1/BAK1 влияет на ранние события в передаче сигналов брассиностероидов.

Dev Cell

15

:

220

–

235

Ван Ю.С., Пи Л.И., Чен Х., Чакрабарти П.К., Цзян Дж., Де Леон А.Л., Лю Г.З., Ли Л., Бенни Ю., Орд Дж. и др. (

2006

) Белок 3, связывающий XA21 риса, представляет собой убиквитинлигазу, необходимую для полной устойчивости к Xa21-опосредованному заболеванию.

Растительная клетка

18

:

3635

–

3646

Watt SA, Tellstrom V, Patschkowski T, Niehaus K (

2006

) Идентификация бактериальной супероксиддисмутазы (SodM) как индуцируемого растениями инициатора реакции окислительного взрыва в культурах суспензии клеток табака.

Дж Биотехнолог

126

:

78

–

86

Xiang T, Zong N, Zou Y, Wu Y, Zhang J, Xing W, Li Y, Tang X, Zhu L, Chai J, et al (

2008

) Pseudomonas syringae эффектор AvrPto блокирует врожденный иммунитет путем нацеливания Рецепторные киназы.

Карр Биол

18

:

74

–

80

Сяо Ф., Хе П., Абрамович Р.Б., Доусон Дж.Э., Николсон Л.К., Шин Дж., Мартин ГБ (

2007

) N-концевая область эффектора AvrPtoB типа III Pseudomonas вызывает Pto-зависимый иммунитет и имеет две различные детерминанты вирулентности.

Завод J

52

:

595

–

614

Xing W, Zou Y, Liu Q, Liu J, Luo X, Huang Q, Chen S, Zhu L, Bi R, Hao Q и др. (

2007

) Структурная основа активации иммунитета растений бактериальным эффектором белок AvrPto.

Природа

449

:

243

–

247

Yakushiji S, Ishiga Y, Inagaki Y, Toyoda K, Shiraishi T, Ichinose Y (

2009

) Бактериальная ДНК активирует иммунитет у Arabidopsis thaliana.

J Gen Plant Pathol

75

:

227

–

234

Зейдлер Д., Зарингер У., Гербер И., Дюбери И., Хартунг Т., Борс В., Хатцлер П., Дюрнер Дж. (

2004

) Врожденный иммунитет у Arabidopsis thaliana : липополисахариды активируют синтазу оксида азота (NOS) и индуцируют защитные гены.

Proc Natl Acad Sci USA

101

:

15811

–

15816

Zhang J, Shao F, Li Y, Cui H, Chen L, Li H, Zou Y, Long C, Lan L, Chai J и др. (

2007

a) Эффектор Pseudomonas syringae инактивирует MAPK для подавления PAMP-индуцированный иммунитет у растений.

Клеточный микроб-хозяин

1

:

175

–

185

Zhang W, He SY, Assmann SM (

2008

) Реакция врожденного иммунитета растений в замыкающих клетках устьиц вызывает регуляцию ионных каналов, зависящую от G-белка.

Завод J

56

:

984

–

996

Zhang XC, Wu X, Findley S, Wan J, Libault M, Nguyen HT, Cannon SB, Stacey G (

2007

b) Молекулярная эволюция рецептороподобных киназ с лизиновым мотивом в растениях.

Физиол завод

144

:

623

–

636

Zheng Z, Mosher SL, Fan B, Klessig DF, Chen Z (

2007

) Функциональный анализ фактора транскрипции Arabidopsis WRKY25 в защите растений от Pseudomonas syringae.

BMC Plant Biol

7

:

2

Zhou C, Cai Z, Guo Y, Gan S (

2009

) Каскад протеинкиназы, активируемый митогеном Arabidopsis, MKK9-MPK6, играет роль в старении листьев.

Физиол завод

150

:

167

–

177

Zhu H, Li GJ, Ding L, Cui X, Berg H, Assmann SM, Xia Y (

2009

) Сверхбольшой G-белок 2 арабидопсиса (XLG2) взаимодействует с G 9Субъединица 0046 β гетеротримерного G-белка, обеспечивающая устойчивость к болезням.

Мол Завод

2

:

513

–

525

Zipfel C, Kunze G, Chinchilla D, Caniard A, Jones JD, Boller T, Felix G (

2006

) Восприятие бактериального PAMP EF-Tu рецептором EFR ограничивает трансформацию, опосредованную Agrobacterium-.

Сотовый

125

:

749

–

760

Зипфель С., Робацек С., Наварро Л., Окли Э.Дж., Джонс Дж.Д., Феликс Г., Боллер Т. (

2004

) Устойчивость к бактериальным заболеваниям у арабидопсиса через восприятие флагеллина.

Nature

428

:

764

—

767

Автор.

Примечания

1

. Network Plant Genomics, Королевское общество и Фонд двух клинков.

2

Эти авторы внесли равный вклад в подготовку статьи.

^*

Автор корреспонденции; электронная почта [email protected].

Автором, ответственным за распространение материалов, являющихся неотъемлемой частью выводов, представленных в этой статье, в соответствии с политикой, описанной в Инструкции для авторов (www.plantphysiol.org), является: Сирил Зипфель ([email protected]) .

www.plantphysiol.org/cgi/doi/10.1104/pp.109.139709

© 2009Американское общество биологов растений

Эта статья публикуется и распространяется на условиях издательства Oxford University Press, Standard Journals Publication Model (https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model)

© Американское общество биологов растений, 2009 г. 0013

Скачать все слайды

Реклама

Цитаты

Альтметрика

Дополнительная информация о метриках

Оповещения по электронной почте

Оповещение об активности статьи

Предварительные уведомления о статьях

Оповещение о новой проблеме

Оповещение о теме

Получайте эксклюзивные предложения и обновления от Oxford Academic

Ссылки на статьи по телефону

• Последний

• Самые читаемые

• Самые цитируемые

Ген спирального белка WPRb придает рецессивную устойчивость к вирусу зеленой крапчатой ​​мозаики огурца

.

Естественная изменчивость и искусственный отбор в локусе BnaC2.MYB28 модулируют глюкозинолат семян Brassica napus

Большой сосудистый пучок флоэмы, область 4, повышает урожайность и качество зерна риса с помощью Source-Sink-Flow

Консервативные некодирующие последовательности и аллели вставки de novo Mutator импринтированы в кукурузе

Жасмоновая кислота и салициловая кислота модулируют системную передачу сигналов активных форм кислорода во время стрессовых реакций

Реклама

Обнаружен новый PAMP | Nature Reviews Immunology

Обнаружен новый PAMP

Скачать PDF

Скачать PDF

• Опубликовано: 25 июня 2015 г.

Врожденный иммунитет

• Оливковый Леви  

Обзоры природы Иммунология том 15 , страница 403 (2015)Процитировать эту статью

• 3838 доступов

• 4 Альтметрический

• Сведения о показателях

Субъекты

• Рецепторы распознавания образов

Авторы и права: Дмитрий Широносов/Alamy

Защита хозяина от вторжения патогенов инициируется распознаванием ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMP) рецепторами распознавания паттернов (PRR), которые запускают провоспалительные врожденные иммунные реакции для устранения патогена и инструктирования адаптивная иммунная система. Отчетность в Science , Грей-Оуэн и его коллеги показали, что моносахарид грамотрицательных бактерий — D-глицеро-β-D-манно-гептоза-1,7-бисфосфат (HBP) — представляет собой PAMP, который управляет ядерным фактором-κB. (NF-κB)-опосредованные воспалительные реакции посредством активации сигнальной молекулы TIFA (TRAF-взаимодействующий белок с белком А, содержащим домен FHA).

Предыдущие исследования показали, что метаболит, образующийся в процессе биосинтеза АДФ-гептозы и выделяемый Neisseria spp. может активировать путь NF-κB в клеточных линиях млекопитающих. Здесь авторы идентифицировали HBP как провоспалительный метаболит. Кинетика HBP-индуцированной активации NF-kB была медленнее, чем индуцированная внеклеточными PAMPs, что свидетельствует о том, что HBP сначала требуется вход в цитозоль. Действительно, было показано, что HBP проникает в клетки посредством динамин-зависимого эндоцитоза, вызывая активацию NF-κB и индуцируя продукцию провоспалительных цитокинов.

HBP … способствует воспалению независимо от основных путей PRR

HBP сохраняется у многих видов бактерий, но отсутствует у эукариотических клеток. Однако, в отличие от Neisseria spp., другие грамотрицательные бактерии не выделяют HBP. Было показано, что клеточные лизаты нескольких видов бактерий, включая Escherichia coli , активируют NF-κB в клетках 293T, и этот эффект зависел от HBP. Дальнейший анализ показал, что интернализация и деградация E. coli в моноцитарных клетках THP1 с дефицитом основных адаптерных белков PRR MYD88 и TRIF приводила к HBP-опосредованному усилению продукции интерлейкина-6 (IL-6). Это предполагает, что HBP высвобождается во время лизиса бактерий в фаголизосомах и способствует воспалению независимо от основных путей PRR.

Итак, каким образом HBP способствует активации NF-κB? Серия биохимических анализов показала, что обработка клеток HBP приводит к фосфорилированию TIFA по эволюционно консервативной аминокислоте (Thr9), который запускает олигомеризацию TIFA в лизосомальных компартментах. Это способствует связыванию адаптерной молекулы TNFR-ассоциированного фактора 6 (TRAF6), индукции его активности убиквитинлигазы E3 и стимуляции канонического пути NF-κB посредством активации киназ TAK1, IκBβ и IκBγ. Остается определить, воспринимает ли TIFA HBP напрямую или является проксимальным адаптером в сигнальном каскаде.

Наконец, авторы исследовали in vivo релевантность определения HBP. Инъекция HBP-содержащего супернатанта, лишенного других PAMP, в спинной воздушный мешок мышей индуцировала продукцию провоспалительных цитокинов и рекрутирование нейтрофилов. Кроме того, контрольное заражение мышей штаммом N. meningitidis , лишенный НВР, индуцировал значительно меньше менингококковых IgG после повторного заражения, чем штамм, содержащий НВР.

В совокупности эти данные показывают, что HBP представляет собой PAMP, обнаружение которого в цитозоле способствует развитию TIFA-зависимого иммунитета к грамотрицательным бактериям.

Ссылки

1. Gaudet, R. G. et al. Цитозольная детекция бактериального метаболита HBP активирует TIFA-зависимый врожденный иммунитет. Наука 348 , 1251–1255 (2015)

   КАС Статья пабмед Google ученый

Скачать ссылки

Авторы

1. Олив Леви

   Посмотреть публикации автора

   Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Права и разрешения

Перепечатка и разрешения

Об этой статье

молекул распознавания инфекций — PAMPs — PRRs

• 1 Рецепторы распознавания паттернов
  • 1.1, связанные с мембраной PRRS
  • 1,2 Секретируемые PRR
• 2 Основные комплексы гистосовместимости
• 3 Клинические актуальности-Septic Shock
35
• . проникают в организм, преодолевая первую линию защиты, включая естественных барьеров , таких как кожа, слезы, слизь, реснички и желудочная кислота. После проникновения возбудителя в организм клеткам иммунной системы жизненно необходимо идентифицировать возбудитель как чужеродный и уничтожить его.

  В системе врожденного иммунитета это включает взаимодействие между ассоциированными с патогенами молекулярными паттернами (PAMP) и рецепторами распознавания паттернов (PRR). В адаптивной иммунной системе это включает взаимодействие между основными комплексами гистосовместимости (MHC) и Т-клетками.

  В этой статье будет обсуждаться, как иммунная система распознает чужеродные клетки с помощью молекул распознавания инфекции.

  Рецепторы распознавания образов

  Врожденная иммунная система является быстрой и неспецифической, быстро фагоцитирующей чужеродные клетки. Он использует Рецепторы распознавания образов (PRR) для распознавания патогенов.

  Рецепторы распознавания образов — это рецепторы распознавания инфекции, расположенные на иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки. Они связываются с молекулярными структурами, ассоциированными с патогенами (PAMP). PAMP представляет собой специфическое расположение углеводов, липидов и нуклеиновых кислот на поверхности патогена, которое сигнализирует фагоциту, что клетка является чужеродной. Многие различные молекулы могут действовать как PAMP, в том числе пептидогликанов, эндотоксин и флагеллин.

  PRR, ассоциированные с мембраной

  PRR могут располагаться на поверхности клетки для распознавания внеклеточной инфекции или в цитоплазме для нацеливания на внутриклеточные патогены, такие как вирусы. Основным типом PRR является Toll-подобный рецептор (TLR), из которых у человека существует 11 типов, и все они распознают разные PAMP. Толл-подобные рецепторы являются примером PRR, расположенных на поверхности клетки.

  Toll Like Receptor (TLR)	Признан PAMP	Тип возбудителя
  TLR2	Пептидогликан	грамположительные бактерии
  TLR3	дцРНК	Вирусы
  TLR4	Липополисахарид	Грамотрицательные бактерии
  TLR5	Флагеллин	Бактерии
  TLR7	оцДНК	Вирусы
  TLR9	дцДНК	Вирусы

   

  Существует множество других типов PRR, в том числе маннозных рецепторов, , но их меньше. В отличие от компонентов адаптивной иммунной системы, PRR специфичны не для отдельных патогенов, а для групп патогенов. Таким образом, они не обладают клеточной памятью.

  Секретируемые PRR

  В дополнение к PRR, связанным с клеточными мембранами, которые обсуждались выше, ряд PRR продуцируется во время реакция острой фазы и высвобождается в кровоток.

  Одним из них является лектин, связывающий маннозу (MBL). Это белок острой фазы, продуцируемый печенью, является примером коллектина . Коллектины представляют собой белки, присутствующие в растворе по всему телу, с коллагеноподобными доменами и доменами, связывающими сахар (лектин). Они способны связываться с поверхностными сахарами патогенов, что известно как опсонизация, что делает их более легкими мишенями для фагоцитоза.

  Другим PRR, продуцируемым печенью в качестве белка острой фазы, является С-реактивный белок (СРБ). Это связывается с молекулой, известной как фосфохолин в микробных полисахаридах. После связывания патоген подвергается опсонизации для фагоцитоза и активации комплемента.

  Повышенный уровень СРБ в крови обычно используется в качестве маркера инфекции и воспаления.

  Основные комплексы гистосовместимости

  Адаптивная иммунная система становится активной после фагоцитирования первых нескольких чужеродных клеток. Лимфоциты вызывают специфический иммунный ответ, распознавая антигены на поверхности антигенпрезентирующие клетки , такие как макрофаги.

  После фагоцитоза патогена макрофаги или дендритные клетки переваривают патоген и представляют небольшой пептид (антиген) на своей поверхности. Антиген представлен в виде части рецептора, расположенного на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Этот рецептор известен как главный комплекс гистосовместимости (MHC) и играет важную роль в стимуляции адаптивной патоген-специфической иммунной системы.

  Существует два типа молекул MHC, каждый из которых выполняет разные функции.

  • МНС класса I
    • Представленные пептиды из внутриклеточных патогенов
    • Связываются и стимулируют только Т-цитотоксические клетки
  • МНС класса II
    • Представленные пептиды из внеклеточных патогенов
    • Связываются и стимулируют Т-хелперные клетки (клетки CD4)

  У человека MHC называются антигенами лейкоцитов человека (HLA). HLA , соответствующие MHC класса I, включают HLA A, B и C. Они участвуют в презентации антигенов внутриклеточных патогенов. HLA

  , соответствующие MHC Class II , включают HLA D, который имеет несколько подтипов, таких как HLA DP, DQ и DR, среди прочих. Они участвуют в представлении антигенов внеклеточных патогенов.

  Дополнительную информацию о процессинге и презентации антигена можно найти здесь.

  Клиническая значимость – Септический шок

  Эндотоксин представляет собой липополисахарид , находящийся на поверхности грамотрицательных бактерий.