Влияние вилдаглиптина и метформина на артериальное давление и реакцию сердечного ритма на глюкозу в тонкой кишке при диабете 2 типа | Diabetes Care
Skip Nav Destination
Новые коммуникации при диабете | 03 марта 2017 г.
Тунчжи Ву
;
Лоуренс Г. Трэхейр;
Таня Дж. Литтл;
Мишель Дж. Связанный;
Сян Чжан;
Ханг Ву;
Жилин Сун;
Майкл Горовиц;
Кристофер К.
Рейнер;
Карен Л. Джонс
Автор, ответственный за переписку: Тонгжи Ву, [email protected].
Diabetes Care 2017;40(5):702–705
https://doi.org/10.2337/dc16-2391
История статьи
Получено:
08 ноября 2016 г.
Принято:
16 февраля 2017 г.
- Разделенный экран
- Просмотры
- Содержание артикула
- Рисунки и таблицы
- Видео
- Аудио
- Дополнительные данные
- Экспертная оценка
- Делиться
- Твиттер
- MailTo
Иконка Цитировать Цитировать
Получить разрешения
Citation
Тунчжи Ву, Лоуренс Г.
Трэхейр, Таня Дж. Литтл, Мишель Дж. Баунд, Сян Чжан, Ханг Ву, Цзилинь Сунь, Майкл Горовиц, Кристофер К. Рейнер, Карен Л. Джонс; Влияние вилдаглиптина и метформина на реакцию артериального давления и частоты сердечных сокращений на глюкозу в тонкой кишке при диабете 2 типа. Diabetes Care 1 мая 2017 г.; 40 (5): 702–705. https://doi.org/10.2337/dc16-2391
Скачать файл цитаты:
- Рис (Зотеро)
- Менеджер ссылок
- EasyBib
- Подставки для книг
- Менделей
- Бумаги
- Конечная примечание
- РефВоркс
- Бибтекс
Расширенный поиск
ЦЕЛЬ
Оценить влияние вилдаглиптина и метформина на реакцию артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на интрадуоденальное введение глюкозы при диабете 2 типа, контролируемом диетой.
ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследовании А сравнивали вилдаглиптин (50 мг) и плацебо, вводимые за 60 минут до 120-минутной инфузии глюкозы со скоростью 2 или 4 ккал/мин (ID2 или ID4) у 16 пациентов. В исследовании B сравнивали метформин (850 мг) и плацебо, которые вводили за 30 минут до ID2 в течение 120 минут в 9 группах.пациенты.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Систолическое ( P = 0,002) и диастолическое ( P < 0,001) АД были ниже, а ЧСС выше ( P = 0,005) после введения вилдаглиптина по сравнению со скоростью инфузии вилдаглиптина и плацебо, без учета взаимодействия между скоростью инфузии вилдаглиптина и плацебо. . Напротив, ЧСС была выше после приема метформина, чем после приема плацебо ( P < 0,001), без какой-либо разницы в систолическом или диастолическом АД.
ВЫВОДЫ
Вилдаглиптин снижает АД и увеличивает ЧСС, в то время как метформин увеличивает ЧСС, не влияя на АД во время интрадермальной инфузии глюкозы при диабете 2 типа.
Эти различные сердечно-сосудистые профили во время энтерального воздействия питательных веществ могут иметь значение для постпрандиальной гипотензии.
Сообщения о влиянии гипогликемических средств на артериальное давление (АД) в клинических исследованиях, как правило, не различают состояния натощак и постпрандиальные состояния. Воздействие питательных веществ на тонкую кишку увеличивает внутренностный кровоток и может снизить АД (1). Постпрандиальная гипотензия (падение систолического АД (САД) на ≥20 мм рт.ст. в течение 2 часов после еды) часто возникает при диабете 2 типа и связана с обмороками, падениями и повышенной смертностью (1). Мы оценили влияние ингибитора дипептидилпептидазы 4 вилдаглиптина и метформина на САД, диастолическое АД (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) во время интрадуоденальной (ИД) инфузии глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа, контролируемым диетой, с использованием данных, собранных в двух опубликованных исследованиях. исследования (2,3).
Исследование A: Вилдаглиптин
Шестнадцать субъектов (11 мужчин; 65,5 ± 2,4 года; ИМТ 30,4 ± 1,5 кг/м 2 ; HbA 1c 6,3 ± 0,1% [45,6 ± 1,6 ммоль/5,5 ммоль/моль]; ± 1,4 года, без признаков вегетативной дисфункции) завершили исследование.
Девять субъектов получали антигипертензивные препараты, которые не принимались за 24 часа до каждого дня исследования. Субъектов исследовали четыре раза (с интервалом ≥7 дней) после ночного голодания рандомизированным двойным слепым методом. Каждый день они принимали 50 мг вилдаглиптина или плацебо (9).0031 t = -60 мин), после чего следует интрадермальная инфузия глюкозы со скоростью 2 или 4 ккал/мин (ID2 или ID4; осмоляльность соответствует ∼1390 мОсмоль/л с использованием хлорида натрия) в течение t = 0–120 мин, в то время как лежа на спине.
Исследование B: Метформин
Девять мужчин (63,8 ± 2,6 года; ИМТ 30,4 ± 1,4 кг/м 2 ; HbA 1c 6,6 ± 0,2% [48,9 ± 1,7 ммоль/моль]; длительность диабета 1 ± 3,6 года; ; без признаков вегетативной дисфункции) получали метформин 850 мг или плацебо в течение 7 дней в двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании (с 14-дневным вымыванием).
Три субъекта получали антигипертензивные препараты, которые не принимались в течение 24 часов перед каждым днем исследования. На 5-й или 8-й день после ночного голодания испытуемые принимали 850 мг метформина или плацебо (9).0031 t = -30 мин), после чего следует интрадермальная инфузия глюкозы со скоростью 2 ккал/мин ( t = 0–120 мин).
Для обоих исследований было получено информированное согласие и этическое одобрение. САД, ДАД и ЧСС измеряли каждые 5 минут (автоматический сфигмоманометр DINAMAP ProCare 100; GE Healthcare, Милуоки, Висконсин). В исследовании А кровоток в верхней брыжеечной артерии (ВБА) также измеряли с помощью ультразвуковой допплерографии через регулярные промежутки времени (4).
В исследовании A площади под кривой САД, ДАД, ЧСС и кровотока по СМА до и во время интрадермальной инфузии глюкозы выражали как средние значения за каждый период. Базовые средние значения были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями (SPSS 24; IBM, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк).
Средние значения во время интрадермальных инфузий были проанализированы с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями, где в качестве факторов использовались скорость инфузии глюкозы и лечение (вилдаглиптин/плацебо). Эти показатели также были проанализированы с использованием двухфакторного дисперсионного анализа повторных измерений с лечением и временем в качестве факторов. Число субъектов, у которых САД упало на ≥20 мм рт.ст., сравнивали с помощью теста Макнемара. В исследовании B все показатели сравнивались с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями, с лечением и временем в качестве факторов. Данные представлены как средние значения ± SEM. 9Значения 0031 P
Исследование A
До интрадермальной инфузии глюкозы САД, ДАД, ЧСС и кровоток в СМА не отличались между днями исследования. Во время интрадермальной инфузии глюкозы САД и ДАД быстро снижались и затем медленно восстанавливались, в то время как ЧСС и кровоток по СМА увеличивались до плато (временной эффект: P <0,001) (рис.
Рисунок 1
Посмотреть большойСкачать слайд
Исследование A: влияние вилдаглиптина (VILD) или плацебо (PLBO) на САД ( A ), ДАД ( B ) и ЧСС ( C ) до ( t = −60) до 0 мин) и во время ( 
Исследование B: влияние метформина (МЕТ) или PLBO на САД ( D ), ДАД ( E ) и ЧСС ( F ) во время интрадермальной инфузии глюкозы со скоростью 2 ккал/мин у пациентов с типом 2 диабет ( н = 9). Для определения статистической значимости использовали двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, с лечением и временем в качестве факторов. Результаты ANOVA представлены в виде значений P для различий в зависимости от лечения (A), различий во времени (B) и различий из-за взаимодействия между двумя факторами (AB). Данные представляют собой средние значения ± SEM. Рисунок 10032), ДАД ( B ) и ЧСС ( C ) до ( t = от -60 до 0 мин) и во время ( t = 0–120 мин) интрадермального введения глюкозы со скоростью 2 или 4 ккал/мин (ИД2 или ИД4) у больных сахарным диабетом 2 типа ( n = 16). Исследование B: влияние метформина (МЕТ) или PLBO на САД ( D ), ДАД ( E ) и ЧСС ( F ) во время интрадермальной инфузии глюкозы со скоростью 2 ккал/мин у пациентов с типом 2 диабет ( n = 9).
Для определения статистической значимости использовали двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, с лечением и временем в качестве факторов. Результаты ANOVA представлены как P значения различий в зависимости от обработки (A), различий во времени (B) и различий из-за взаимодействия между двумя факторами (AB). Данные представляют собой средние значения ± SEM.
Близкий модальный
Исследование B
Базальные показатели не отличались между двумя днями. Во время интрадермальной инфузии глюкозы САД и ДАД снижались, а ЧСС увеличивалась в оба дня (влияние времени: P <0,001). Ни САД, ни ДАД не различались в зависимости от лечения; однако ЧСС была выше при приеме метформина, чем при приеме плацебо (эффект лечения: P < 0,001) (рис. 1D–F).
У пациентов с хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа без признаков вегетативной дисфункции однократное введение вилдаглиптина снижало САД и ДАД и повышало ЧСС, не влияя на кровоток в СМА, во время интрадермальной инфузии глюкозы с двумя скоростями в пределах физиологического диапазона опорожнения желудка ( 5), в то время как метформин увеличивал ЧСС во время интрадермальной инфузии глюкозы, не влияя на АД.
Величина снижения САД при применении вилдаглиптина во время интрадермальной инфузии глюкозы была значительной, особенно с точки зрения числа субъектов, у которых наблюдалось заметное снижение САД по сравнению с плацебо, однако вилдаглиптин не оказывал влияния на сердечно-сосудистые показатели во время голодания. Это говорит о том, что сердечно-сосудистые эффекты вилдаглиптина, вероятно, опосредованы индуцированными питательными веществами кардиовазоактивными факторами, потенциально включая глюкагоноподобный пептид 1, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, пептид YY, фактор 1α, полученный из стромальных клеток, и натрийуретический пептид головного мозга. 6). Вилдаглиптин не влиял на кровоток при СМА, что свидетельствует о том, что снижение АД не отражало дальнейшее увеличение внутренностного кровообращения.
Клинические последствия снижения АД и увеличения ЧСС во время внутридневного введения глюкозы вилдаглиптином неясны. В целом снижение АД может быть полезным у пациентов с СД 2 типа, но в настоящее время постпрандиальная гипотензия признана важной клинической проблемой, предрасполагающей к падениям, обморокам, коронарным событиям, инсульту и смертности (1).
Следует отметить, что три недавних крупных исследования сердечно-сосудистых исходов с участием ингибиторов дипептидилпептидазы 4 саксаглиптина (7), алоглиптина (8) и ситаглиптина (9) не продемонстрировали кардиозащитных преимуществ, а у части пациентов, получавших саксаглиптин (7) и алоглиптин (10), был повышен риск госпитализации из-за сердечной недостаточности.
В отличие от эффектов вилдаглиптина, ЧСС увеличилась на 3-4 удара в минуту во время внутримышечной инфузии глюкозы с метформином по сравнению с плацебо без какого-либо влияния на АД. Было предсказуемо лишь умеренное снижение САД и ДАД в ответ на внутридневное введение глюкозы, поскольку у большинства пациентов было нормотензивное состояние, и ни у одного из них не было признаков вегетативной дисфункции. Влияние метформина на ЧСС согласуется с наблюдениями за улучшением функции левого желудочка (11) и повышенной секрецией норадреналина у грызунов (12) и может быть желательным для предотвращения постпрандиальной гипотензии.
Было бы интересно исследовать эффекты метформина у больных сахарным диабетом 2 типа с постпрандиальной гипотензией. Остается определить, вызывается ли тахикардический эффект метформина желудочно-кишечным или системным воздействием.
Наши исследования имеют несколько ограничений. Ни способ введения, ни выбор глюкозы в качестве тестовой пищи не были строго физиологическими, но наша модель позволила обойти потенциально смешанные эффекты различий в скорости опорожнения желудка между людьми. Отмена гипотензивных средств на 24 часа может не привести к полному вымыванию, но это было стандартизировано для дней исследования. Мы изучали острые эффекты вилдаглиптина и метформина, поэтому эффекты хронического воздействия неясны. Наконец, наша экспериментальная модель, возможно, усугубляла гипотензивный эффект вилдаглиптина за счет устранения растяжения желудка, что ослабляло постпрандиальное падение АД (13). Более того, вилдаглиптин незначительно замедляет опорожнение желудка (14), что также способствует замедлению падения САД.
Таким образом, вилдаглиптин снижает АД и повышает ЧСС, в то время как метформин увеличивает ЧСС, не влияя на АД, во время интрадермальной инфузии глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа. Эти различные сердечно-сосудистые профили во время воздействия энтеральных питательных веществ могут иметь значение для постпрандиальной гипотензии.
Клинические испытания рег. № ACTRN12613001158752 и ACTRN12608000433303, www.anzctr.org.au.
Благодарности. Авторы благодарят Кайли Ланге (Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям [NHMRC], Центр передового опыта в области применения науки о питании для хорошего здоровья, Университет Аделаиды, Аделаида, Австралия) за квалифицированную статистическую консультацию и доктора Ада Лам (Королевская больница Аделаиды). Pharmacy, Аделаида, Австралия) за помощь в подготовке и слепом методе лечения.
Финансирование. Исследование A было поддержано Novartis и NHMRC Австралии (проектный грант 1066815).
Novartis также поставила вилдаглиптин и соответствующие таблетки плацебо. Исследование B финансировалось Merck Sharp & Dohme. Merck Sharp & Dohme также организовала поставку метформина и плацебо. Т.В. поддерживается Исследовательским комитетом Королевской больницы Аделаиды. Т.Дж.Л. поддерживается стипендией NHMRC Career Development Fellowship (1022706). К.Л.Дж. был поддержан премией NHMRC Senior Career Development Award (627011) во время проведения этих исследований и в настоящее время поддерживается стипендией Университета Аделаиды Beacon Research Fellowship.
Двойственность интересов. Т.В. получил поддержку в поездках от Novartis и финансирование исследований от AstraZeneca. Т.Дж.Л. получил финансирование исследований и поддержку поездок от Novartis. М.Х. принимал участие в консультативных советах и/или симпозиумах Ново Нордиск, Санофи, Новартис, Эли Лилли и Ко, Мерк Шарп и Доме, Берингер Ингельхайм и АстраЗенека и получал гонорары за эту деятельность. С.К.
Р. получил финансирование исследований от AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Eli Lilly and Company, Novartis и Sanofi. К.Л.Дж. получил финансирование исследований от Sanofi и AstraZeneca, а поставки лекарственных препаратов — от Merck Sharp & Dohme. О других потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье, не сообщалось.
Вклад авторов. Т.В. участвовал в разработке концепции, дизайна и координации исследования; предметный набор; сбор и интерпретация данных; статистический анализ; и написание рукописи. Л.Г.Т., М.Дж.Б., X.Z. и Х.В. помогали в сборе данных и участвовали в интерпретации данных. T.J.L., Z.S., M.H., C.K.R. и K.L.J. принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и интерпретации данных. Все авторы критически рассмотрели рукопись и одобрили публикацию этой окончательной версии рукописи. Т.В., С.К.Р. и К.Л.Дж. являются гарантами этой работы и, как таковые, имели полный доступ ко всем данным исследования и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных.
1 .
Постпрандиальная гипотензия: эпидемиология, патофизиология и клиническое ведение
.
Энн Интерн Мед
1995
;
122
:
286
–
295
[В паблике]
2.
Ву
T
,
Zhang
X
,
Trahair
LG.
Доставка глюкозы в тонкий кишечник влияет на снижение уровня глюкозы в крови при остром применении вилдаглиптина при диабете 2 типа
.
J Clin Endocrinol Metab
2016
;
101
:
4769
–
4778
[В паблике]
3.
WU
T
,
MA
J
,
Связанный
MJ
, et al.
Влияние ситаглиптина на гликемию, инкретиновые гормоны и антропилородуоденальную моторику в ответ на интрадуоденальную инфузию глюкозы у здоровых людей с худощавым телосложением и ожирением, а также у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин или без него
.
Диабет
2014
;
63
:
2776
–
2787
[В паблике]
4.
Trahair
LG
,
Horowitz
M
,
Hausken
T
,
Feinle-Bisset
C
,
Райнер
СК
,
Джонс
КЛ
.
Влияние экзогенного глюкагоноподобного пептида-1 на кровяное давление, частоту сердечных сокращений, мезентериальный кровоток и гликемический ответ на интрадуоденальную глюкозу у здоровых пожилых людей
.
J Clin Endocrinol Metab
2014
;
99
:
E2628
–
E2634
[В паблике]
5.
Wu T, Rayner CK, Horowitz M. Взаимная регуляция опорожнения желудка и секреции гормона инкретина: последствия для постпрандиального гликемического контроля. Биомарк Мед. 2016;10:1167–1179
6.
Браун
Нью-Джерси
.
Влияние противодиабетических средств на сердечно-сосудистую систему: внимание на влияние терапии на основе инкретинов на кровяное давление
.
J Am Soc Hypertens
2012
;
6
:
163
–
168
[В паблике]
7.
Scirica
BM
,
Bhatt
DL
,
Braunwald
E
, et al.;;;;
SAVOR-TIMI 53 Руководящий комитет и следователи
.
Саксаглиптин и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
.
N Engl J Med
2013
;
369
:
1317
–
1326
[В паблике]
8.
White
WB
,
Cannon
CP
,
Heller
SR
, etl.;
ОБСЛЕДОВАТЬ Следователей
.
Алоглиптин после острого коронарного синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа
.
N Engl J Med
2013
;
369
:
1327
–
1335
[В паблике]
9.
Green
JB
,
Bethel
MA
,
Armstrong
PW
, et al.
;
Исследовательская группа TECOS
.
Влияние ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2 типа
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
232
–
242
[В паблике]
10.
Zannad
F
,
Cannon
CP
,
Cushman
WC
, et al.;
ОБСЛЕДОВАТЬ Следователей
.
Исходы сердечной недостаточности и смертности у пациентов с диабетом 2 типа, принимавших алоглиптин, по сравнению с плацебо в EXAMINE: многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование
.
Ланцет
2015
;
385
:
2067
–
2076
[В паблике]
11.
Gundewar
S
,
Calvert
JW
,
JHA
S
, et al.
Активация АМФ-активируемой протеинкиназы метформином улучшает функцию левого желудочка и выживаемость при сердечной недостаточности
.
Circ Res
2009
;
104
:
403
–
411
[В паблике]
12.
Пеулер
JD
.
Противоположное адренергическое действие внутривенного метформина на артериальное давление у самок крыс со спонтанной гипертензией
.
Сердечно-сосудистые препараты
1999
;
43
:
237
–
247
[В паблике]
13.
VANIS
L
,
Gentilcore
D
,
Hausken
T
, et al.
Влияние растяжения желудка на артериальное давление и реакцию кровотока верхней брыжеечной артерии на интрадуоденальное введение глюкозы у здоровых пожилых людей
.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
2010
;
299
:
R960
–
R967
[В паблике]
14.
WU
T
,
Little
TJ
,
Связанный
MJ
, et al.
Предварительная нагрузка белком усиливает сахароснижающую эффективность вилдаглиптина при диабете 2 типа
.
Лечение диабета
2016
;
39
:
511
–
517
[В паблике]
Дополнительные данные
Дополнительные рисунки — pdf файл
Как и когда принимать метформин
Метформин выпускается в виде таблеток 2 разных типов: стандартные таблетки и таблетки с замедленным высвобождением.
Стандартные таблетки быстро высвобождают метформин в организме. Возможно, вам придется принимать их несколько раз в день в зависимости от дозы.
Таблетки с медленным высвобождением действуют постепенно, поэтому вам не нужно принимать их так часто.
Ваш врач или фармацевт объяснит, какой тип таблеток метформина вы принимаете и как их принимать.
Метформин также доступен в виде жидкости и пакетиков для детей и людей, которым трудно глотать таблетки.
Дозировка и сила действия
ТаблеткиМетформин бывают разной концентрации. Ваш врач скажет вам, сколько таблеток нужно принимать в день.
Максимальная суточная доза составляет 2000 мг в день. Это может быть принято в виде четырех таблеток по 500 мг в день.
Жидкий метформин следует принимать по 5 мл в дозах 500 мг, 850 мг или 1000 мг.
Саше выпускаются в дозах 500 или 1000 мг.
Изменение дозы
Ваш врач будет регулярно проверять уровень сахара в крови и при необходимости может изменить дозу метформина.
Когда вы впервые начнете принимать стандартные таблетки метформина, вам будет рекомендовано постепенно увеличивать дозу. Это снижает вероятность получения побочных эффектов.
Например:
- одна доза 500 мг с завтраком или после него в течение как минимум 1 недели, затем
- одна доза 500 мг с завтраком или после него и ужином в течение как минимум 1 недели, затем
- одна доза 500 мг с или после завтрака завтрак, обед и ужин
Если вы обнаружите, что побочные эффекты стандартного метформина слишком сильно влияют на вас, ваш врач может предложить перейти на таблетки с замедленным высвобождением.
Как принимать
Таблетки метформина лучше всего принимать во время ужина или сразу после него, чтобы уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов.
Проглатывайте таблетки метформина целиком, запивая водой. Не жевать их.
Если вы принимаете метформин в пакетиках, насыпьте порошок в стакан и добавьте воды (около 150 мл). При необходимости перемешайте, пока вода не станет прозрачной или слегка мутной. Немедленно выпейте метформин.
Как долго принимать
Лечение диабета обычно пожизненное. Но если ваши почки не работают должным образом, врач порекомендует вам прекратить прием метформина и перевести вас на другое лекарство.
Не прекращайте прием метформина, не посоветовавшись с врачом.
Если вы внезапно прекратите прием метформина, уровень сахара в крови повысится, и ваш диабет ухудшится.