Метастазы костей: лечение, лучевая терапия, химиотерапия, прогноз.

Метастазы в костях при раке: симптомы и лечение, как болят, прогноз

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях, симптомы которых зачастую включают сильные боли, с трудом лечатся, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны снизить её качество переломом или сдавлением спинного мозга.

Какими могут быть метастазы в костях?

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

• остеобластические метастазы — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
• остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
• смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случается такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

При каких раках развиваются?

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические метастазы в кости.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

Запись на консультацию круглосуточно

+7 (495) 668-82-28

Когда появляются скелетные метастазы?

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Какие отделы скелета поражаются чаще всего?

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

• Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
• Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев. Типичные локализации — метастазы в подвздошной кости и лонных костях.
• Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
• Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Клинические проявления костного метастазирования

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

• гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
• перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
• синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
• нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Почему возникает боль?

Боль обусловлена тремя причинами:

1. разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
2. раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
3. вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный.

Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Как обнаруживают метастазы в кости?

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Лечение скелетных поражений

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль, уменьшить разрушение костей при раке и снизить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Зачем нужны бисфосфонаты?

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остеокласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Деносумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

Запись на консультацию круглосуточно

+7 (495) 668-82-28

Список литературы:

1. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е., Валиев А. К., Трапезников Н.Н. / Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости// Практическая онкология, № 1(5) (март), 2001
2. Белозерова М. С., Кочетова Т. Ю., Крылов В. В. Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.
3. Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А. / Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение// Практическая онкология, № 2 (июнь), 2000
4. Манзюк Л.В., Багрова С. Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю/ Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2017 (том 7)
5. Снеговой А. В., Багрова С. Г., Болотина Л. В., Владимирова Л. Ю., Горбунова В. А., Когония Л. М./ Профилактика и лечение патологии костной ткани остеомодифицирующими агентами (ОМА) при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.

Механизмы развития метастатического поражения скелета и роль N-бисфосфонатов в терапии

Метастатические поражения костей относятся к вторичным новообразованиям и в структуре костной патологии встречаются в 35—40 раз чаще, чем первичные опухоли, занимая третье место по частоте после метастазов в легких и печени. При этом частота развития опухолевого процесса варьирует в широких пределах в зависимости от нозологической формы основного заболевания. В 85% случаев источником метастазов в костях являются злокачественные новообразования молочной железы, легкого и простаты. Так, частота метастазирования рака молочной железы в кости составляет 65—75%, рака предстательной железы — 65—75%, легкого — 30—40%

(табл. 1) [1—4].

Примерно у 80% больных костные метастазы локализуются в позвоночнике, костях таза, ребрах, грудине и черепе [5—7]. American Joint Committee on Cancer за 2009 г. приводит данные частоты метастатического поражения костей с учетом локализации (табл. 2).

Различие в частоте метастатического поражения костей в зависимости от локализации может быть обусловлено особенностями распределения красного костного мозга в скелете, в котором могут присутствовать специфические рецепторы, способствующие «прицельной» инвазии опухолевых клеток. В работе R. Coleman [8] было показано, что у взрослого человека до 65% красного костного мозга локализуется в плоских костях, что, по его мнению, и обусловливает высокий процент преимущественного распространения метастазов по оси скелета.

Патогенез костных метастазов

Механизмы, лежащие в основе поражения костной ткани, сложные и являются результатом взаимодействия как опухоли, так и костной системы. В настоящее время понимание этих взаимодействий существенно улучшилось, однако окончательных специфических путей развития метастатического поражения не выявлено.

Опухолевые клетки метастазируют в костную систему преимущественно гематогенным путем в связи с отсутствием в ней лимфатического дренажа. Главным коллектором транспорта опухолевых клеток в кости является венозная система [1,9].

С. Batson в 1940 г. впервые описал комплексную сеть позвоночных, эпидуральных и околопозвоночных вен. Это соединение параллелей и коммуникантных путей создает «особую» венозную систему как один из путей транспорта опухолевых клеток в кости. Отсутствие клапанного аппарата позволяет крови перетекать в различных направлениях, что связано с внешним давлением, создаваемым физической активностью. Эти факты частично могут объяснить высокую частоту распределения метастазов вдоль позвоночного столба, костей таза и грудной клетки [4, 6].

Проявление способности опухоли к метастазированию обнаруживается на определенном этапе развития первичной опухоли и свидетельствует о прогрессировании заболевания. Время от возникновения опухоли до появления способности к метастазированию подчиняется законам прогрессии и является индивидуальным [10].

Формирование костных метастазов при опухолевом процессе осуществляется в основном прямой или опосредованной резорбцией костной ткани.

Если процесс прямого разрушения кости включает в себя этапы инвазии опухолевой клетки в сосудистую сеть, миграцию в кровеносном русле, имплантацию в отдаленных сосудах кости, экстравазацию и пролиферацию в костной ткани, то при опосредованном пути костной резорбции дополнительно включаются медиаторные механизмы активации остеокластов и остеобластов (рис. 1) [1, 3, 11].Рисунок 1. Этапы поражения кости при метастазировании опухолевых клеток из первичной опухоли в скелет. 1 — инвазия опухолевой клетки в сосудистую сеть опухоли; 2 — миграция в кровеносном русле; 3 — имплантация в отдаленных сосудах кости; 4 — экстравазация; 5 — пролиферация в костной ткани.

В результате активного ангиогенеза опухоли и особенности строения этих сосудов площадь их поверхности значительно выше, чем в интактных тканях, следовательно, клетки имеют повышенную возможность выхода в кровеносное русло [12]. Тем не менее во многих случаях наличие циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови не предполагает наличия метастазов и имплантации клеток в отдаленных регионах и, как правило, зависит от органоспецифических факторов, которые обеспечивают благоприятные условия для активации процессов резорбции костной ткани.

Это теория впервые была предложена S. Paget и в настоящее время поддерживается во многих доклинических моделях [13].

В 1889 г. S. Paget (1855—1926) опубликовал статью в журнале Lancet, в которой описал склонность различных типов рака к образованию метастазов в конкретных органах, и так как рост метастазов, по существу, подобен росту «зерна» («seed») в определенной микросреде («soil»), то и клинически определимый метастаз развивается только в том случае, если зерно и микроокружение совместимы: «When a plant goes to seed, its seeds are carried in all directions; but they can only live and grow if they fall on congenial soil» [9].

В 1928 г. J. Ewing (1866—1943) опроверг гипотезу S. Paget, высказав предположение, что образование метастазов контролируется особенностями кровообращения и механическими факторами (анатомические структуры сосудистой системы) [14]. Позже было высказано предположение, что регионарное метастатическое поражение связано с анатомическими и механическими условиями, такими как эфферентная венозная циркуляция в регионарные лимфатические узлы, но отдаленное метастазирование является продуктом взаимодействия опухоли и организма, что подтверждает гениальную гипотезу, выдвинутую S. Paget в конце XIX века [5].

Экспериментальные данные метастатического поражения на лабораторных мышах подтвердили обе концепции, т.е. кровообращение и «seed-soil» совместимость способствуют определенным типам опухолей распространяться на различные органы-мишени [15].

По мнению ряда авторов [1, 5, 8, 15], одним из важнейших условий развития метастатического поражения костей, известных в настоящее время, является повышенная экспрессия системных факторов, которые способны активировать ремоделирование костной ткани.

Процесс ремоделирования костной ткани основан на совместном функционировании остеолитических и формирующих костную ткань клеточных популяций — остеокластов и остеобластов. Соотношение между процессами резорбции и формирования костной ткани находится под постоянным контролем как местных, так и системных регулирующих факторов, что позволяет в норме поддерживать постоянную плотность кости [10, 16, 17]. Ремоделирование костной ткани осуществляет так называемая базовая многоклеточная единица (БМЕ), представляющая собой функционально объединенную совокупность остеокластов, остеобластов и остеоцитов в полости ремоделирования кости [10, 18].

Цикл ремоделирования состоит из пяти фаз. В первой фазе (активации) происходит распознавание стимулирующих сигналов (нагрузка на кость, гормональные и цитокиновые стимулы) остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, и передача сигнала клеткам остеобластического ряда, покрывающим поверхность костной ткани. В ответ на этот стимул выделяются факторы, привлекающие к поверхности кости клетки — предшественники остеокластов (клетки моноцитарно-макрофагального ряда) и стимулирующие их пролиферацию, дифференцировку в многоядерные остеокласты и прикрепление к поверхности костной ткани. Кроме того, покровные клетки подготавливают поверхность кости для прикрепления остеокластов, секретируя металлопротеиназы, разрушающие поверхностный белковый слой. Во второй фазе (резорбции) остеокласты выделяют ферменты, разрушающие костный матрикс, а кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло. В третьей фазе (реверсии) остеокласты подвергаются апоптозу, а их место занимают преостеобласты (клетки, происходящие из мезенхимального ростка). Четвертая фаза характеризуется образованием на дне лакуны покрова из созревших остеобластов, которые выделяют молекулы, составляющие органическую основу костного матрикса и регуляторы минерализации — коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин. Далее происходит минерализация матрикса за счет преципитации кальция и фосфата, поступающих из кровеносного русла. В пятой фазе остеобласты превращаются в покоящиеся остеоциты и покровные клетки на поверхности кости. Формирование костной ткани занимает около 150 дней и в норме заканчивается полным заполнением резорбтивной лакуны новым матриксом [19, 20].

Процесс регуляции ремоделирования осуществляется OPG/RANKL/RANK каскадом, включающий рецептор активатора фактора транскрипции каппа В (RANK), его лиганд (RANKL) и остеопротегерин (OPG), а также рядом местных и системных факторов.

RANKL экспрессируется стромальными клетками и остеобластами, являясь медиатором активности остеокластов. Выработка RANKL регулируется посредством Т-клеток, а также такими факторами, как паратгормон, 1,25-дигидроксивитамина D3, интерлейкины, простагландины и др. RANKL активирует RANK на поверхности остеокластов и их предшественников, что приводит к увеличению пула этих клеток и усилению резорбции кости. ОPG является секретируемым рецептором, связывающим RANKL и блокирующим его функцию, и, таким образом, оказывающим негативное воздействие на резорбцию. Баланс между RANKL и OPG находится под контролем множества гормонов и цитокинов. Помимо OPG/RANKL/RANK каскада прямое стимулирующее действие на пролиферацию и активацию остеокластов оказывают паратгормонподобный пептид (PTHrP), макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (TGF-α) и др. [3, 20—23].

Процесс метастазирования опухолевой клетки в кость приводит к активному образованию системных и местных факторов, активирующих сложный каскад биохимических и клеточных реакций. Как только опухолевые клетки поражают костный матрикс, они производят факторы роста, которые прямо или косвенно стимулируют процесс ремоделирования кости [2, 5, 22, 24]. В основе лежит активизация резорбтивных процессов в костной ткани вследствие влияния метастатических клеток. При этом развитие ремоделирования кости под воздействием метастатического поражения сопровождается патологическими изменениями (сдвигом) в процессе костного обмена. А преобладание одной из фаз в этом процессе позволяет клинически выделить три основные формы костных метастазов: остеолитическую, остеобластную и смешанную.

Литические изменения характерны для большинства злокачественных опухолей, метастазирующих в кости. При этом разрушение костной ткани происходит за счет активации остеокластов, индуцированных метастазами. Ключевой причиной резорбции кости при метастатическом поражении является PTHrP и ИЛ-6. Опухолевые клетки выделяют PTHrP и ИЛ-6, которые являются мощными медиаторами активации остеокластов [25].

В экспериментальных исследованиях на мышах с прививаемой опухолью молочной железы было доказано преимущественное развитие остеолитических метастазов скелета, сопровождающееся высокой экспрессией PTHrP [26]. PTHrP, паратиреоидный гормон (ПТГ), ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11 участвуют в остеолизе, стимулируя выработку остеобластами и стромальными клетками активатора фактора транскрипции каппа В (RANK) соответственно, баланс экспрессии OPG и RANKL смещается в сторону последнего [10]. RANKL связывается со своим рецептором RANK на поверхности предшественников остеокластов, что приводит к дифференциации в зрелые остеокласты и началу резорбции кости. Резорбция костного матрикса высвобождает цитокины, стимулирующие опухолевый рост и продукцию PTHrP, который в свою очередь воздействует на остеобласты, снижая экспрессию OPG и повышая экспрессию RANKL. Последний стимулирует пролиферацию и дифференцировку остеокластов, усиливая резорбцию костного матрикса и высвобождение цитокинов [10, 25, 26].

Таким образом, во взаимодействии опухоли и костной ткани в пределах метастатического очага образуется так называемый «порочный круг», в результате которого формируются литические метастатические очаги в костях.

Остеобластические метастазы характеризуются избыточным образованием структурно неполноценной костной ткани и весьма характерны для метастазов рака предстательной железы. При этом морфологическом варианте первичной опухоли более чем у 90% больных диагностируются остеобластные костные метастазы [1,27]. Повышенная активность формирования костного матрикса определяется активацией остеобластов паракринными факторами: TGF-β, трансформирующий фактор роста-β и эндотелина-1. Ключевая роль в развитии остеобластических метастазов на сегодняшний день отводится эндотелину-1 (ЕТ-1), который является мощным стимулятором остеобластов и формирования костной ткани. Этот фактор секретируется клетками рака предстательной железы и рака молочной железы и способен стимулировать развитие остеобластических метастазов на моделях опухолей у мышей [28]. Однако, несмотря на характер остеобластического поражения кости, процесс формирования костной ткани сопровождается резорбцией костной ткани, что приводит к уменьшению прочности вновь образованной кости [29].

При смешанных метастазах наблюдается активация как остеокластов, так и остеобластов.

Таким образом, очевидно, что метастазирование солидных опухолей обусловлено целым рядом сложноорганизованных процессов и взаимодействий между опухолевыми клетками и костной тканью, образующих порочный круг взаимной стимуляции опухолевого роста и патологической перестройки кости [7, 10].

С учетом механизмов метастатического поражения большое внимание уделяется поиску современных подходов к предупреждению развития патологического процесса. Наряду с современными методами специальной терапии злокачественных новообразований и их метастазов (химио-, гормонотерапия, лучевое лечение и т.д.) появляются эффективные средства дополнительного лечения — бисфосфонаты. Так, препараты группы N-бисфосфонатов (азотсодержащих, таких как золедроновая, ризедроновая, аледроновая кислоты) оказывают наибольшее антирезорбтивное действие при метастазах в скелете [10, 30]. Последние данные о механизме действия N-бисфосфонатов позволяют утверждать их немаловажную роль в механизме антирезорбтивного эффекта.

Ключевое значение для понимания механизма работы N-бисфосфонатов имела демонстрация того, что биохимический участок действия находится в пределах механизма мевалоната, известного благодаря его роли в биосинтезе холестерина и других стеринов. Основной целью N-бисфосфонатов является пероксисомальный фермент фарнезилпирофосфат-синтаза, играющий фундаментальную роль в функционировании и выживании остеокластов (рис. 2).Рисунок 2. N-бисфосфонаты ингибируют фермент фарнезилпирофосфат-синтазу, предотвращая, таким образом, пренилирование протеинов небольших ГТФаз, играющих существенную роль в функционировании и выживании остеокластов.

Ингибирование фермента фарнезилпирофосфат-синтазы блокирует синтез фарнезилпирофосфата (FPP), необходимой для модификации липидов (пренилирование). Пренилирование необходимо для правильной локализации субклеточной мембраны и функционирования сигнальных протеинов [31]. Ингибируя фарнезилпирофосфат-синтазу, N-бисфосфонаты предотвращают пренилирование вновь синтезированных небольших ГТФаз таким образом, что протеины аккумулируются в непренилированной форме. Небольшие ГТФазы представляют собой семейство сигнальных протеинов в функционировании остеокластов. В последнее время были проведены исследования, которые позволяют предположить, что антирезорбтивный эффект N-бисфосфонатов может быть следствием аккумуляции непренилированных небольших ГТФаз в активном состоянии (т.е. вызывая нехарактерную активацию сигнальных механизмов), а не результатом потери пренилированных белков [31, 32]. Начальный эффект N-бисфосфонатов, по-видимому, заключается в нарушении функции остеокластов и уменьшении резорбции остеокластами, а в итоге N-бисфосфонаты могут вызывать апоптоз, но апоптоз, по-видимому, не является обязательным для ингибирования, осуществляемого бисфосфонатами [33].

Эффективность применения бисфосфонатов на фоне специальной терапии метастазов злокачественных новообразований в скелете широко анализируется и исследуется в мировой клинической практике [34]. Результаты исследований О.И. Аполихина и соавт. [35] показали статистически значимое снижение уровня маркера резорбции кости КЩФ и кальция на 35,9% (p<0,001) и 4,5% (p<0,001) соответственно на фоне применения препарата на основе золендрованой кислоты (резорба) у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы. Через 5 мес была отмечена достоверная редукция метастатических очагов на 40,4% по результатам радионуклидной диагностики. А.Э. Сторожакова и соавт. [36] у пациентов с метастазами рака молочной железы в скелете на фоне комбинации специальной терапии и применения золедроновой кислоты у 79,2% отметили репаративные процессы в очагах остеолиза, что подтверждено рентгенологически. Известен ряд и других N-содержащих бисфосфонатов, различных как по структурным характеристикам, так и их антирезорбтивной эффективности в комплексной терапии костных метастазов (производные аледроновой и резидроновой кислот) [36].

Обзор литературы показал, что в настоящее время продолжаются исследования механизмов развития метастатического поражения. При этом одной из наиболее важных задач является выбор оптимальной тактики комбинированного лечения больных для профилактики патологических изменений, происходящих в процессе костного обмена на фоне костных метастазов. Полученные результаты исследований патофизиологии разрушения костной ткани позволяют разрабатывать новые и усовершенствовать существующие методы специальной и дополнительной терапии, внедрять их в клиническую практику с целью улучшения результатов лечения и качества жизни пациентов.

Метастазы в кости | Распространение рака на кости

Когда раковые клетки распространяются на кости (метастазы в костях), они могут вызвать множество проблем, таких как боль, переломы костей или более серьезные проблемы. Почти все виды рака могут распространяться на кости, но чаще всего там распространяются виды рака молочной железы, легких, предстательной железы, почек, меланомы, яичников и щитовидной железы. Позвоночник является наиболее частой локализацией метастазов в костях. Другими распространенными местами являются бедренная кость (таз), кость голени (бедренная кость), кость плеча (плечевая кость), ребра и череп.

В норме кость поддерживается двумя видами костных клеток.

• Остеобласты образуют новую кость
• Остеокласты разрушают старую кость

Когда эти клетки работают так, как должны, всегда формируется новая кость, в то время как старая кость разрушается. Это помогает сохранить кости крепкими.

Когда раковые клетки распространяются на кость, они блокируют или ускоряют действие остеобластов и остеокластов, слишком много кости разрушается или образуется слишком много кости. Любое из этих изменений может привести к тому, что кости сломаются легче, чем обычно.

Метастазы в кости (метастазы) могут вызывать и другие проблемы:

• Когда рак распространяется на кости позвоночника, он может давить на спинной мозг. Это может вызвать повреждение нерва, которое может привести к параличу, если его не лечить сразу .
• Когда растворяется слишком много костей, кальций высвобождается в кровь. Это может привести к проблемам, вызванным высоким уровнем кальция в крови (гиперкальциемия).

Очень важно сообщать своей команде по лечению рака о любых новых симптомах, которые у вас появились. Раннее обнаружение и лечение метастазов в костях может помочь предотвратить проблемы в дальнейшем.

Боль

Боль в костях часто является первым симптомом рака, распространившегося на кости. Боль может приходить и уходить сначала. Это имеет тенденцию ухудшаться ночью и может улучшаться при движении. Позже это может стать постоянным и может усиливаться во время активности. Кость может быть настолько слабой, что сломается. Это часто можно предотвратить, если костные метастазы обнаружены на ранней стадии.

Существует множество способов лечения боли, вызванной метастазами в костях. Лечение будет зависеть от типа рака, а также количества и расположения метастазов в костях. Иногда лечение, используемое для лечения основного (первичного) рака, помогает уменьшить метастазы. В других случаях могут быть назначены лекарства, предназначенные для прекращения воздействия рака на кости (см.0033 Препараты для лечения метастазов в кости ниже). Кроме того, некоторые местные методы лечения, такие как лучевая терапия или даже хирургическое вмешательство, могут облегчить боль.

Обезболивающие также очень полезны. Многие виды обезболивающих используются для лечения боли при раке. Существует также много способов приема лекарств, таких как таблетки, пластыри и помпы, которые позволяют вводить лекарство в организм, когда оно вам нужно.

Переломы (сломанные кости или переломы)

Переломы могут произойти при падении или травме, но слабая кость может сломаться и при обычной деятельности. Эти разрывы часто вызывают внезапную сильную боль. Переломы чаще всего случаются в длинных костях рук и ног и костях позвоночника. Например, внезапная боль в середине спины может означать, что кость в позвоночнике сломана.

По возможности ваш врач постарается предотвратить перелом. Лекарства могут быть даны, чтобы попытаться укрепить кости, что может помочь предотвратить переломы (см. Лекарства для лечения метастазов в костях ниже). Рак в кости может вызывать сильную боль некоторое время, прежде чем кость сломается. Если рентген показывает, что кость руки или ноги может сломаться, может быть проведена операция по установке металлического стержня в слабую часть кости.

Если кость уже сломана, обычно проводится хирургическая операция по установке стальной опоры на сломанную часть кости. При переломах костей позвоночника в поврежденные кости может вводиться костный цемент (вертебропластика или баллонная кифопластика). Это может помочь поддержать кость.

Лучевая терапия может быть назначена после операции, чтобы попытаться предотвратить дальнейшее повреждение. Радиация не укрепит кость, но может остановить дальнейшее повреждение.

Если вы чувствуете спутанность сознания, головокружение или слабость, поговорите со своей лечащей онкологической бригадой о защитных средствах, которые вы можете использовать дома, таких как стулья для душа, ходунки или поручни.

Компрессия спинного мозга

Рак, растущий в костях спины, может давить на спинной мозг. Одним из самых ранних симптомов компрессии спинного мозга является боль в спине или шее.

Если сдавление спинного мозга не лечить сразу, человек может быть парализован. Чаще всего это поражает ноги (так что человек не может ходить), но если опухоль давит на спинной мозг в области шеи, могут быть затронуты руки и ноги.

Компрессия спинного мозга может проявляться по-разному:

• Боль в спине (иногда с болью, распространяющейся вниз по одной или обеим ногам)
• Онемение ног или живота
• Слабость в ногах или проблемы с движением ног
• Потеря контроля над мочеиспусканием или стулом (недержание мочи) или проблемы с мочеиспусканием

Если вы заметили подобные симптомы, немедленно позвоните своему врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи.

Если опухоль только начинает давить на спинной мозг, лечение может помочь предотвратить паралич и облегчить боль. Облучение часто используется как часть лечения, иногда с лекарствами, называемыми стероидами или кортикостероидами. Облучение часто начинают сразу, в течение первых 12–24 часов.

Если в спинном мозге уже проявляются признаки повреждения (например, слабость в ногах), лучшим лечением может быть немедленная операция с последующим облучением. Это может позволить пациенту ходить и функционировать лучше, чем если бы он получал только облучение. Людям с очень запущенным раком или другими серьезными медицинскими проблемами может быть отказано в проведении такой операции.

Высокий уровень кальция в крови

Когда рак распространяется на кости, слишком много кальция из костей может попасть в кровоток. Это называется гиперкальциемией.

Высокий уровень кальция в крови может вызвать такие проблемы, как

• Запор
• Частое мочеиспускание
• Чувство вялости или сонливости
• Постоянное чувство жажды и употребление большого количества жидкости
• Мышечная слабость
• Боли в мышцах и суставах
• Путаница
• Кома
• Почечная недостаточность.

Лечение включает внутривенное введение больших количеств жидкости для защиты пораженных почек и лекарств, таких как бисфосфонаты (см. ниже), для быстрого снижения уровня кальция в крови. Как только уровень кальция вернется к норме, лечение рака может помочь предотвратить его повторное повышение.

Как обнаруживаются метастазы в костях?

Костные метастазы можно увидеть при визуализирующих исследованиях, при которых делается снимок тела. Некоторые распространенные визуализирующие тесты, используемые для проверки костных меток, включают: 

• Рентген
• КТ или компьютерная томография
• МРТ
• ПЭТ-сканирование
• Сканирование костей

Bone mets может быть обнаружен, потому что у человека есть боль, или если врач смотрит, не распространился ли рак где-либо еще в организме. Иногда также может быть выполнена биопсия кости.

Препараты для лечения метастазов в кости

Лекарствами, которые чаще всего используются для лечения проблем с костями у людей с метастазами в кости, являются бисфосфонаты памидронат (Aredia) и золедроновая кислота (Zometa) и препарат деносумаб (Xgeva) . Эти препараты вводят внутривенно (в/в или в вену) или подкожно (под кожу). Большинство пациентов сначала лечат один раз в месяц, но позже, если они чувствуют себя хорошо, их можно будет лечить реже. Лечение одним из этих препаратов может помочь предотвратить дальнейшее повреждение костей и события, связанные с ослаблением костей, такие как переломы, гиперкальциемия и компрессия спинного мозга.

Эти методы лечения могут иметь редкий, но серьезный побочный эффект, называемый остеонекрозом челюсти (ОНЧ). Пациенты жалуются на боль, а врачи обнаруживают, что часть челюстной кости умерла. Это может привести к открытой язве, которая не заживает, или к потере зубов в этой области. Челюстная кость также может инфицироваться. Эта проблема может быть вызвана операцией на челюсти или удалением зуба. Лучше избегать этих процедур, пока вы принимаете одно из этих лекарств. Один из способов избежать этих стоматологических процедур — поддерживать хорошую гигиену полости рта, используя зубную нить, чистя зубы щеткой, следя за тем, чтобы зубные протезы подходили должным образом, и регулярно посещая стоматолога. Любые инфекции зубов или десен следует лечить немедленно. (Зубные пломбы, процедуры корневых каналов и зубные коронки, по-видимому, не приводят к остеонекрозу челюсти.) Если остеонекроз челюсти все же возникает, врач прекращает лечение кости.

Ваш врач, вероятно, порекомендует вам пройти стоматологический осмотр перед началом лечения. Таким образом, любые проблемы с зубами можно решить до начала приема препарата. Они также могут порекомендовать принимать добавки с кальцием и витамином D во время приема лекарств, чтобы помочь вашему телу нарастить кости.

Метастазы в кости | OncoLink

Автор: Christina Bach, LCSW, MBE, OSW-C, FAOSW

Автор контента: Лара Боннер Миллар, MD

Подробнее о процессе написания контента

Последнее рассмотрение: 30 сентября 2022 г.

Когда раковые клетки распространяются из одной области тела в кости, это называется метастазированием в кости (или метастазами в кости). Рак, который метастазирует (распространяется) в кость, не является раком кости. Это рак там, где находится первичная (исходная) опухоль. Раковые клетки из первичной опухоли могут перемещаться через кровоток или лимфатическую систему в часть кости.

Костные метастазы, иногда называемые поражениями, могут быть частью распространенного рака и могут возникать в любой кости тела. Они, как правило, чаще возникают в костях в средней части тела, таких как позвоночник. Другими распространенными местами костных метастазов являются таз (бедро), кость голени (бедренная кость), кость плеча (плечевая кость), ребра и череп. Наиболее распространенными видами рака, метастазирующими в кости, являются рак молочной железы, простаты, легких, щитовидной железы и почки.

Какие существуют типы костных метастазов?

Когда метастатические раковые клетки достигают костей, они выделяют вещества, которые активируют остеокласты или остеобласты. Они составляют два типа костей:

Остеолитические:

• Опухоль вызвала разрушение или истончение костей.
• Кальций высвобождается из костей в кровоток.
• На рентгеновских снимках меты выглядят как дыры, называемые «люцентами».
• Часто наблюдается при множественной миеломе, но может наблюдаться у пациентов с другими видами рака

Остеобластический: 

• Увеличение костной ткани.
• Ваша опухоль посылает сигналы костям для производства дополнительных костных клеток. Это вызывает образование жесткой (жесткой), утолщенной, негибкой кости.
• Наиболее часто наблюдается при раке предстательной железы.

Рак может привести к остеолитическим или остеобластическим изменениям костей или к обоим.

Почему рак распространяется на кости?

Существует три причины распространения рака на кости: 

• Кровоток: К костям и костному мозгу приливает много крови. Как только раковые клетки попадают в кровеносные сосуды, они могут путешествовать по всему телу. Они часто идут туда, где самый высокий приток крови.
• Адгезивные молекулы: опухолевые клетки выделяют клейкие (липкие) молекулы, которые могут прилипать к костному мозгу и костям. Это может привести к тому, что опухоль подаст сигнал о дальнейшем разрушении кости и росте опухоли внутри кости.
• Факторы роста: В костях много факторов роста. Эти факторы роста сигнализируют клеткам о делении, росте и созревании. Когда рак атакует кость, эти факторы роста высвобождаются и вызывают рост опухолевых клеток.

Каковы признаки метастазирования в кости?

Наиболее распространенными признаками метастазов в кости являются:

• Боль в костях: часто первый симптом. Боль часто приходит и уходит, усиливается ночью и часто облегчается при движении. Может ухудшиться и стать постоянным.
• Перелом (сломанная кость): кость может ослабнуть и переломиться (сломаться). Переломы от костных метастазов называются «патологическими» переломами. Переломы могут быть вызваны травмой, но если кость достаточно слабая, она может сломаться просто при выполнении повседневных действий.
• Компрессия спинного мозга. Рак, распространившийся на позвоночник, может вызвать давление на спинной мозг, называемое компрессией спинного мозга. Признаками являются новые или усиливающиеся боли в спине или шее, онемение и слабость в теле под опухолью и трудности при ходьбе. Сдавление спинного мозга может привести к повреждению нервов и даже к параличу (потеря способности двигаться). * Компрессия спинного мозга является неотложной онкологической ситуацией, представляющей серьезную проблему для здоровья. Онкологические заболевания требуют немедленного лечения.
• Проблемы с кишечником и мочевым пузырем: Вы можете потерять контроль над мочеиспусканием и/или стулом (воздержание) или иметь тяжелые запоры и задержку мочи (неспособность мочиться или неполное опорожнение мочевого пузыря).
• Высокий уровень кальция: некоторые метастазы в кости могут вызывать утечку кальция из костей в кровоток. Это может привести к высокому уровню кальция (гиперкальциемии) в крови. Гиперкальциемия может вызвать запор, тошноту, потерю аппетита, сильную жажду, частое мочеиспускание, обезвоживание, утомляемость и, в очень серьезных случаях, спутанность сознания и даже кому.

Ваш лечащий врач будет внимательно наблюдать за вами во время лечения основного рака на предмет появления этих признаков и симптомов. Вы должны сообщить своему врачу, если у вас появятся какие-либо симптомы метастазов в костях.

Как диагностируются метастазы в кости?

Если у вас есть признаки метастазирования в кости, можно провести анализы, чтобы найти причину. В некоторых случаях метастазы в кости могут быть обнаружены до появления симптомов. Рентген, сканирование костей и МРТ, помимо других тестов, используются для диагностики метастазов в костях.

• Метастазы в кости часто не видны на обычных рентгенограммах до тех пор, пока они не станут достаточно развитыми. Рентген хорошо выявляет остеолитические поражения. На рентгеновском снимке они часто выглядят как «дыры» или темные пятна в костях.
•  Сканирование костей может обнаружить очень ранние метастазы в костях. В вену вводят небольшое количество рентгеноконтрастного материала. Через некоторое время после инъекции делаются специальные рентгеновские снимки. Радиофармпрепарат попадет на место метастазов, которое на пленке будет выглядеть темнее и плотнее. Инфекции, артрит и старые переломы также могут проявляться в виде темных пятен на сканограмме костей и на первый взгляд могут выглядеть как рак. Сканирование костей также используется для наблюдения за пациентами с известными метастазами в кости.
• Снимки компьютерной томографии могут показать, распространился ли рак на кость.
• МРТ полезно при осмотре нервных корешков, сдавливаемых опухолью или кусочками кости (так называемая компрессия спинного мозга).
• Специфических анализов крови, которые используются для диагностики метастазов в костях, не существует. Есть анализы крови, которые могут указывать на поражение костей, но диагноз ставится на основании рентгенологических исследований, симптомов и типа рака. Например, высокий уровень кальция может быть связан с метастазированием в кости, но эти лабораторные тесты сами по себе не могут поставить диагноз. Повышенный уровень онкомаркера также может свидетельствовать о том, что рак метастазировал в кости.
• Биопсия может быть сделана для проверки поражения на наличие раковых клеток. Во время биопсии удаляется часть или все поражение. Патологоанатом изучает его под микроскопом, чтобы увидеть, из какого типа клеток состоит опухоль. Тип используемой биопсии зависит от того, где находится опухоль.

Если у вас диагностирован костный метастаз, ваша команда обсудит с вами возможные методы лечения и ведения.

Как лечат кости?

Лечение костных метастазов важно, поскольку оно может улучшить симптомы и качество жизни. Часто лечение первичного рака является лучшим методом лечения метастазов в костях. Существуют также методы лечения костных метастазов. Эти процедуры бывают либо системными (воздействуют на все тело), ​​либо местными (воздействуют на определенную область). Клинические испытания, физиотерапия и обезболивание также могут быть использованы для лечения костных метастазов.

Системные препараты попадают в кровоток и распространяются по всему телу, убивая раковые клетки. Их можно вводить перорально (перорально) или непосредственно в вену (в/в). Системные методы лечения:

• Лекарства: Химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия и гормональная терапия лечат первичный рак и могут проникать в организм, убивая раковые клетки, в том числе костные клетки. Бисфосфонаты могут помочь укрепить больную кость и предотвратить переломы. Деносумаб — это таргетная терапия, которая может предотвратить дальнейшее повреждение кости раковыми клетками.
• Радионуклидная терапия: радиоактивный элемент вводится в организм и проникает в кости. Радиация убивает раковые клетки и уменьшает боль.

Местная терапия нацелена только на кость, а не на все тело:

• Лучевая терапия: Радиация – это использование высокоэнергетического рентгеновского излучения для уничтожения раковых клеток. Он может быть направлен на кости.
• Абляция: радиочастотная (электрический ток) или криоабляция (холод) использует иглу, помещенную непосредственно в опухоль, для разрушения раковых клеток.
• Костный цемент: используется для лечения переломов, вызванных костными срезами. Костный цемент укрепляет или стабилизирует кость.
• Хирургия: Стержни, винты, штифты, пластины и клетки могут использоваться для стабилизации, лечения и предотвращения переломов.

Дополнительную информацию о лечении костных метастазов можно найти в разделе «Лечение костных метастазов».

Продолжаются исследования в области профилактики и лечения костных метастазов. Ваша команда по уходу будет контролировать вас на предмет костных метастазов во время лечения рака.