Как убрать мицеллярный жир с живота: Врач раскрыла способ навсегда убрать живот | Новости общества | Известия

И хотя отжимания не выполняются стоя, стоя на четвереньках, вы сожжете еще больше калорий. Подумайте о том, чтобы добавить отжимания в конце тренировки груди или добавить к ним другие упражнения.

При работе с плечами вы, скорее всего, выполняете подъемы в стороны и вертикальные тяги стоя, но когда дело доходит до жима от плеч, почти все садятся.

Делаете ли вы их с гантелями, штангой или даже тросами, подумайте о том, чтобы попробовать их стоя. Жим от пола также является отличным способом увеличить мощность жима от плеч и задействовать больше нижней части тела для еще большего сжигания калорий. Посмотрите мое видео о жимовом прессе ниже:

Посмотрите мое видео о выполнении жима от плеч в блоке ниже:

Со спиной тяга штанги в наклоне — единственное упражнение, которое удерживает вас на ногах.

Пулдауны запирают вас в кресле. Но вы можете подняться с подтягиваниями, выполняя подтягивания стоя, как это популяризируется в моей программе Shortcut To Size, также известной как программа Micro Muscle. Вы также можете выполнять тягу кабеля стоя, чтобы проработать не только широчайшие, но и ядро.

Для бицепсов отлично подходят стоячие сгибания рук со штангой, а также сгибания рук с гантелями и молоточков.

Но вы даже можете попробовать делать концентрационные сгибания ног, делая затем стоя и согнувшись от бедер. Эта версия была популяризирована Арнольдом в свое время. Также есть мои сгибания рук со штангой за спиной, как показано ниже:

С трицепсами вы даже можете попробовать выполнять трицепсовые разгибания с гантелями над головой, стоя на ногах.

Или хотя бы делать их с кабелем по моей методике из видео ниже:

А можно даже делать упражнения на предплечья стоя.

Конечно, сгибание запястья со штангой и обратное сгибание запястья со штангой являются самыми популярными и эффективными упражнениями для предплечий, которые обычно выполняются сидя на скамье. Тем не менее, вы можете попробовать сгибать запястья в обратном направлении стоя. Для этого возьмите штангу на ширине плеч хватом сверху и вытяните руки прямо вниз так, чтобы гриф находился перед верхней частью бедер. Поднимите штангу на несколько дюймов от ног, чтобы ваши руки образовали угол примерно в 30 градусов с туловищем.

Напрягите мышцы-разгибатели предплечий, чтобы вытянуть запястья назад, подняв штангу как можно выше. Задержитесь в верхнем положении на секунду, а затем опустите штангу, пока ваши запястья снова не выпрямятся. А чтобы делать обычные сгибания запястий стоя, попробуйте сгибать запястья за спиной, что также поможет вам проработать мышцы-сгибатели предплечья под другим углом, чем вы привыкли. Посмотрите видео ниже, чтобы узнать, как сгибать запястья за спиной:

И даже пресс можно поднять на ноги. Примерами являются скручивания стоя, локти с разворотом и мои модифицированные наклонные скручивания на тросе, как показано в видео ниже:

Суть здесь в том, чтобы рассмотреть возможность добавления в тренировки дополнительных упражнений стоя.

Это не только поможет вам сжечь больше жира, но также поможет вам нацелить свои мышцы под другим углом, что может помочь увеличить рост мышц. Я не предлагаю вам заменить все ваши сидячие или лежачие упражнения вариантами стоя. Но вам следует рассмотреть возможность добавления одной или двух версий стоя для каждой группы мышц верхней части тела, которую вы тренируете.

Ссылки

Souza Oliveria, A. и Goncalves, M. Позиция во время упражнения на сгибатели локтевого сустава с сопротивлением влияет на электромиографическую активность, частоту сердечных сокращений и воспринимаемую нагрузку. Journal of Strength and Conditioning Research 23(3):854-862, 2009.

Tower, D.E., et al. Ежегодное собрание Национальной ассоциации силы и физической подготовки, Лас-Вегас, 2005 г.

Больше мышц, меньше жира

Нет никаких сомнений в том, что чем больше мышц вы нарастите, тем легче вам будет похудеть.

Нет, я не говорю, что все с большой мышечной массой худеют. Однако, если тот же человек набирает 20 фунтов мышечной массы, ему, как правило, легче похудеть, чем до того, как он нарастил эту дополнительную мышечную массу. На протяжении десятилетий предполагалось, что это связано с тем, что мышцы сжигают больше калорий, чем эквивалентное количество жира в организме. И хотя это правда, разница не настолько значительна, чтобы действительно иметь огромное значение для потери жира.

Хотя есть много причин, по которым больше мышц означает меньше жира, одна из вероятных механизмов связана с гормоном лептином.

Лептин — это гормон, выделяемый жировыми клетками, который увеличивает скорость метаболизма и снижает чувство голода. Таким образом, вы сжигаете больше калорий, но потребляете меньше. Большинство людей считают, что чем стройнее вы становитесь, тем больше лептина высвобождается. Тем не менее, недавнее 12-недельное исследование в Испании, сочетающее поднятие тяжестей и аэробные упражнения, показало, что по мере того, как вы теряете жир, уровень лептина снижается. Это кажется нелогичным или, по крайней мере, контрпродуктивным для дальнейшей потери жира. Тем не менее, более раннее исследование, проведенное теми же испанскими учеными, показывает, почему рост мышц так важен для постоянной потери жира. И это также показывает, почему сочетание поднятия тяжестей с кардио — лучший способ сохранить жиросжигание по сравнению с одним только кардио.

Испанские исследователи сообщили, что в доминирующей руке профессиональных теннисистов-мужчин, которая имела на 15% больше мышечной массы, чем противоположная рука, у них также был более высокий уровень рецепторов лептина.

Главный вывод Джима

Наличие большего количества лептиновых рецепторов означает, что более крупные мышцы будут иметь более высокую чувствительность к лептину. Это означает, что вы, скорее всего, получите больший всплеск скорости метаболизма, несмотря на более низкий уровень лептина. И это может быть одной из причин, почему наращивание больших мышц может облегчить процесс похудения. Это также подчеркивает тот факт, что лучший способ избавиться от жира и продолжать терять жир в долгосрочной перспективе — это программа, сочетающая силовые тренировки и кардио. Я не могу сказать вам, сколько раз люди связывались со мной и спрашивали: «Если я хочу сосредоточиться на похудении, должен ли я просто делать кардио, а затем поднимать веса после того, как сбросю жир, или можно также поднимать веса, пытаясь сбросить лишний вес?» терять вес?» Мой ответ, конечно, что вы определенно хотите сделать и то, и другое для лучшей потери жира. И это исследование показывает одну из причин, по которой поднятие тяжестей и кардио-тренировки эффективнее для потери жира, чем просто кардио-тренировки. Поскольку кардио не наращивает мышечную массу, но уменьшает жировые отложения, оно может снизить уровень лептина, но без увеличения размера мышц может не повысить чувствительность к лептину в достаточной степени, чтобы компенсировать более низкие уровни лептина.

Ссылки

Olmedillas, H., et al. Тренировки, лептиновые рецепторы и SOCS3 в мышцах человека. Int J Sports Med. 2011 май; 32(5):319-26.

Olmedillas, H., et al. Мышечная гипертрофия и повышенная экспрессия лептиновых рецепторов в трехглавой мышце плеча ведущей руки у профессиональных теннисистов. Eur J Appl Physiol. 2010 март; 108(4):749-58.

Статьи по теме

11 простых и безопасных способов удалить мехенди в домашних условиях

Жаль, что я не научился снимать мехенди, прежде чем попасть в неприятную ситуацию. Вы поймете почему чуть дальше по сюжету. Так что, как и у других девушек, у меня была мечта выйти замуж за мистера Совершенства. Экстравагантные традиции, множество родственников, грандиозные гастрономические изыски — список можно продолжить! У меня была одна из тех больших толстых индийских свадеб, на которых было все это! А с традициями приходит и ритуал украшения рук мехенди. Ах! Радости быть невестой! У меня были красивые узоры мехенди, замысловато нанесенные на все мои ладони и предплечья, чуть выше локтей, а мои ноги были украшены хной до щиколоток.

Экстравагантные традиции, множество родственников, грандиозные гастрономические изыски — список можно продолжить! У меня была одна из тех больших толстых индийских свадеб, на которых было все это! А с традициями приходит и ритуал украшения рук мехенди. Все казалось прекрасным, пока я не вышла замуж, и мы с моим новым мужем не отважились отправиться на наш первый совместный отпуск – наш медовый месяц. Внезапно меня осенило: как бы я оделась во всю эту тщательно подобранную пляжную одежду с мехенди, украшающим мои конечности? И заметьте! Цвет был фантастическим, когда он был готов, но он начал тускнеть и покрываться пятнами через шесть дней после свадьбы, и это было не самое красивое зрелище! Я знал, что нужно что-то делать, и нужно было решить мою проблему с мехенди, поэтому я отнес ее своему лучшему другу, Google.

Вот несколько замечательных методов, которые я нашел и испробовал. И они работали! Теперь, когда я оглядываюсь на фотографии и ищу почти небрежный цвет хны, я не могу не улыбнуться. Мой опыт побудил меня составить этот список для всех невест с проблемами мехенди. Я надеюсь, что эти трюки помогут вам так же, как они помогли мне. Читайте дальше…

В этой статье

Как удалить мехенди?

Здесь представлены 11 простых техник удаления мехенди:

1. Регулярное очищение с антибактериальным мылом
2. Впитывание в соленой воде
3. Скраб с использованием отшелушивающего средства для лица
4. Ополаскивание теплой водой
5. Энергичный массаж с оливковым маслом
6. Отбеливание цвета лаймом
7. A9 Pasting Pack 9 To Bakoth Порошковый раствор
8. Использование отбеливателя для удаления пятен
9. Использование перекиси водорода
10. Выведение цвета с помощью хлора

1. Регулярное очищение с помощью антибактериального мыла

Изображение: Shutterstock

Мытье рук — одна из лучших привычек, которую вы можете развивать, особенно если вы хотите, чтобы ваше мехенди быстро исчезло.

Что вам нужно делать

Время от времени мойте руки антибактериальным мылом. Это самый удобный (но медленный) метод удаления мехенди.

Как часто вы должны это делать

Для достижения наилучших результатов мойте руки каждый час или примерно 10-12 раз в день, пока мехенди не исчезнет.

Почему это работает

Антибактериальные мыла слегка жестковаты, а также обладают отшелушивающими свойствами. Это смоет цвет и поможет удалить его быстрее, чем обычно.

Осторожно

Частое мытье рук может сделать их сухими, так как мехенди уже делает вашу кожу очень сухой. Убедитесь, что вы хорошо увлажняете руки, если вы используете этот метод удаления.

2. Замачивание в соленой воде

Изображение: Shutterstock

Соль, как известно, уменьшает боль/примеси и полностью и естественным образом очищает ваше тело.

Что вам нужно сделать

1. Возьмите миску с морской солью и водным раствором.
2. Замочите руки в растворе примерно на 20 минут, затем промокните их насухо.

Как часто вы должны это делать

Для достижения наилучших результатов обязательно погружайте руки в соленую воду один раз в день, пока цвет полностью не исчезнет.

Почему это работает

Соль — сильнодействующее моющее средство, и она сделает цвет растворенным в воде, постепенно обесцвечивая пятно.

Осторожно

Длительное замачивание может привести к тому, что ваша кожа станет сморщенной и очень сухой. Так что не забудьте использовать смягчающее средство после замачивания.

3. Скраб с использованием эксфолиатора для лица

Изображение: Shutterstock

Вам интересно, как быстро удалить хну с рук? Тогда отшелушивание является ключом к удалению хны как можно скорее. Поэтому рекомендуется использовать для этого скраб для лица.

Что вам нужно сделать

Аккуратно помассируйте руки своим любимым отшелушивающим средством в течение двух-трех минут.

Как часто вы должны это делать

Делайте это каждый день, пока ваше мехенди не исчезнет.

Почему это работает

Шарики, присутствующие в скрабе, мягко удаляют молекулы пятен, в результате чего мехенди исчезает.

Осторожно

Перед использованием отшелушивающего средства лучше всего сделать тест на аллергию. Быть нежным. Если вы будете тереть слишком сильно, то можете получить синяк. Помните, вы увидите, что мехенди в значительной степени исчезнет, ​​но не исчезнет.

4. Ополаскивание теплой водой

Изображение: Shutterstock

Теплая вода — еще одно замечательное средство от множества различных проблем. Будь то снятие мучительной боли или интенсивное очищение, теплая вода хорошо справляется со своей задачей.

Что вам нужно сделать

1. Опустите руки в теплую воду примерно на 15-20 минут.
2. Потрите руки мочалкой.

Эта процедура не уберет пятна от мехенди мгновенно, но точно ускорит процесс.

Как часто это нужно делать

Для достижения наилучших результатов мойте руки теплой водой только один раз в день. Руки можно мыть теплой водой два-три раза в день.

Почему это работает

Теплая вода разрыхлит частицы хны, и их будет очень легко удалить, если вы помоете руки.

Осторожно

Убедитесь, что вода не слишком горячая, иначе вы обожжете руки. Кроме того, будьте осторожны с мочалкой. Вы не хотите навредить себе. Тщательно увлажните руки после замачивания, чтобы избежать сухости кожи.

5. Энергичный массаж с оливковым маслом

Изображение: Shutterstock

Оливковое масло — чудодейственное масло, и одно из его значительных преимуществ заключается в том, что оно помогает избавиться от мехенди. Самое приятное то, что у него нет побочных эффектов.

Что вам нужно сделать

1. Смочите ватный тампон в оливковом масле и проведите им по рукам. Вы можете добавить немного соли в масло, чтобы еще больше ускорить процесс.
2. Дайте маслу впитаться в течение примерно 10 минут.
3. Вы можете или не можете мыть руки после процесса. Масло может просто впитаться в кожу.

Как часто вы должны это делать

Для достижения наилучших результатов вы можете повторять эту процедуру много раз в день.

Почему это работает

Оливковое масло является отличным эмульгатором для пятен хны. Это также самый простой и щадящий метод удаления пятен мехенди.

6. Отбеливание цвета лаймом

Изображение: Shutterstock

Лайм или лимон — еще одно очищающее средство, которое имеет множество применений и преимуществ. Это также отличный ингредиент, когда вы хотите удалить свое мехенди.

Что вам нужно сделать

Существует два подхода к этой методике. Вы можете либо выдавить лимоны и втереть сок прямо в руки, либо замочить руки в воде и выдавить лимонный сок в миску с водой.

Как часто вы должны это делать

Для достижения наилучших результатов используйте эту технику один или два раза в день.

Почему это работает

Известно, что лимон и лайм являются отбеливающими средствами. Сок любого из них эффективно отбеливает цвет.

Осторожно

Убедитесь, что на ваших руках нет порезов или царапин. Даже если у вас есть небольшой, незначительный порез, лимонный сок сделает рану болезненной. Также не забудьте хорошо увлажнить кожу после окончания процедуры.

7. Использование упаковки зубной пасты

Изображение: Shutterstock

Да, вы используете ее для чистки зубов, но вы будете удивлены, узнав, что зубная паста очень хорошо работает в качестве очищающего средства для очистки ваших украшений, удаления некоторых стойких пятен. , и даже быстро снять мехенди на руках.

Что вам нужно сделать

Все, что вам нужно сделать, это нанести большое количество зубной пасты на места, где остались пятна мехенди. Дайте ему высохнуть, а затем потрите руки, чтобы удалить цвет.

Как часто вы должны это делать

Этот метод удаления чрезвычайно эффективен, поэтому вы должны получить наилучшие результаты с первого раза. Но, если это не сработает, вы можете попробовать еще раз, указав дневной разрыв.

Почему это работает

Зубная паста содержит абразивы и моющие средства, которые удаляют пятна и осветляют мехенди.

Осторожно

Перед использованием проведите пластырь, чтобы проверить наличие аллергических реакций. Кроме того, зубная паста может быть жесткой для кожи, поэтому не забудьте увлажнить ее после завершения процедуры.

[ Читать: Проверенные советы, как сделать Менди темным ]

8. Раствор разрыхлителя спектр проблем. И это чрезвычайно эффективно при удалении мехенди.

Что вам нужно сделать

1. Приготовьте густую пасту из пищевой соды и лимонного сока и нанесите ее на нужные участки.
2. Оставьте на 10 минут или пока не высохнет.
3. Затем используйте мочалку и круговыми движениями отшелушивайте кожу.
4. Смойте теплой водой.

Как часто вы должны это делать

Вы должны получить отличные результаты за один раз, но при необходимости вы можете повторить этот процесс.

Почему это работает

Пищевая сода и известь одновременно являются отбеливателями и пятновыводителями, поэтому они удаляют частицы мехенди изнутри.

Осторожно

Пищевая сода очень агрессивна для вашей кожи. Следовательно, может быть хорошей идеей использовать эту технику только в том случае, если ничего не помогает, и только если удаление абсолютно срочно. Если вам необходимо использовать пищевую соду для удаления хны, убедитесь, что вы тщательно увлажняете кожу после этого.

9. Использование отбеливателя для удаления пятен

Изображение: Shutterstock

Отбеливание — наиболее распространенный и эффективный метод удаления мехенди.

Что вам нужно сделать

1. Возьмите любой обычный отбеливатель (тот, который используется для лица и рук) и смешайте его согласно инструкции.
2. Нанесите на мехенди.
3. После высыхания ополосните руки прохладной водой.

Как часто вы должны это делать

Отбеливатель также агрессивен для кожи, поэтому попробуйте эту процедуру только один раз. Вы должны быть в состоянии увидеть отличные результаты.

Почему это работает

Отбеливатель содержит абразивы, которые удаляют и нейтрализуют любой краситель. Он работает так же с мехенди и успешно удаляет цвет.

Осторожно

Перед использованием этого метода рекомендуется провести пластырь и проверить наличие аллергических реакций. Следует предупредить, что отбеливатель вызывает жжение и зуд, даже если у вас нет на него аллергии. Избегайте пребывания на солнце сразу после отбеливания рук. И не забывайте увлажнять.

10. Растирка с перекисью водорода

Изображение: Shutterstock

Перекись водорода — это нетоксичный безвредный раствор, который можно легко приобрести в большинстве аптек.

Что вам нужно сделать

1. Смочите ватный тампон перекисью водорода и аккуратно протрите им руки.
2. Оставьте на несколько минут, а затем смойте. Вы заметите мгновенные результаты.

Как часто вы должны это делать

Вы увидите мгновенные результаты, поэтому лучше использовать эту технику только один раз.

Почему это работает

Перекись водорода также содержит отбеливающие вещества, которые успешно удаляют органические пятна.

Осторожно

Этот метод подходит не для всех типов кожи. Поэтому сначала сделайте патч-тест, прежде чем наносить его на всю руку.

11. Размывание цвета хлором

Изображение: Shutterstock

Пойти поплавать, когда вы отчаянно хотите избавиться от этого мехенди, может быть хорошей идеей — без шуток!

Что вам нужно сделать

Конечно, вы можете пойти поплавать, чтобы использовать метод удаления хлорной воды. Если нет, просто купите немного хлора в местном аптеке и погрузите руки в его раствор примерно на 20 минут. Вы заметите, что мехенди станет светлее, почти волшебным образом.

Как часто вы должны это делать

Этот метод также дает отличные результаты, поэтому вам, возможно, не придется его повторять. Но если вам нужно, делайте это один раз в день, пока ваше мехенди полностью не исчезнет.

Почему это работает

Хлор — прекрасное дезинфицирующее средство и один из самых передовых галогенов века. Когда он вступает в контакт с пятнами мехенди, он вызывает определенные реакции, которые помогают исчезнуть цвету.

Осторожно

Прежде чем пробовать этот метод, обязательно сделайте пластырь и проверьте наличие аллергических реакций. Если это работает для вас, убедитесь, что вы хорошо увлажняете руки после его использования.

Мехенди прекрасно смотрится, когда его только что надели на руки или ноги. К сожалению, он выглядит не так хорошо, когда выцветает. Дизайн выцветает, пачкается и выглядит некрасиво. Однако этого можно избежать, если знать, как его удалить. Упомянутые выше лайфхаки и хитрости помогут вам легко удалить мехенди в домашних условиях без особых усилий. Все вышеперечисленные ингредиенты легко доступны на вашей кухне и не займут много времени. Также не наносите на кожу ничего, что вызывает аллергическую реакцию.

Часто задаваемые вопросы

Удаляет ли жидкость для снятия лака хну?

Неофициальные данные свидетельствуют о том, что жидкость для снятия лака можно использовать для обесцвечивания пятен хны, которые появляются на ногтях.

Может ли дезинфицирующее средство удалить мехенди?

Вы можете удалить пятна мехенди, используя большое количество дезинфицирующего средства для рук. Вам нужно оставить дезинфицирующее средство на коже на некоторое время, прежде чем стереть его ватным тампоном, смоченным в теплой воде.

Может ли Tiger Balm удалить хну?

Нет. Тигровый бальзам и подобные мази используются для затемнения пятен хны. Они не могут удалить хну.

Следующие две вкладки изменяют содержимое ниже.

• Автор

Шалини Рой имеет степень магистра английской литературы. Она амбиверт, чье самовыражение нашло свое выражение в… подробнее

Ваш 24-часовой детокс для плоского живота

Перейти к рецепту — распечатать рецепт

Ежедневная детоксикация поддерживает вашу печень, которая выполняет 500 различных метаболических операций, чтобы очистить токсичные отходы, препятствующие похудению и приводящие к вздутию живота. Но это не значит, что нужно голодать. Вместо этого, вот простой 24-часовой план, как позаботиться о своем теле и сделать живот плоским.

Наш организм постоянно естественным образом очищается от токсинов, чтобы мы не заболели. Однако токсины в нашем современном мире предъявляют все более высокие требования к путям детоксикации организма. Когда система перегружается, мы можем испытывать одно или несколько из следующих явлений:

• Воспаление
• Проблемы с щитовидной железой
• Головные боли
• Акне у взрослых
• Вздутие живота
• Увеличение или потеря веса
• Аллергия (химическая или пищевая)
• Плохой сон
• Потеря полового влечения
• Перепады настроения, тревога, депрессия
• СРК или запор
• Диабет, рак или другие заболевания

Добро пожаловать в 24-часовой детокс для плоского живота

Потратьте следующие 24 часа на улучшение качества пищеварения, что уменьшит вздутие живота. Наряду с простыми приемами пищи, которые дают вашему пищеварению отдых, попрактикуйтесь в растирании сухой щеткой и попробуйте компресс с касторовым маслом, чтобы помочь вашему телу избавиться от токсинов.

Принятие ванны с английской солью также способствует детоксикации через кожу и увеличивает потребление магния, необходимого для хорошего пищеварения и здоровой детоксикации, что приводит к потере веса и более плоскому животу.

Как говорится, завтрак — самый важный прием пищи за день. Это означает выбирать продукты, которые не только полезны для здоровья, но и помогут вам прожить день с максимальной энергией. Гидратация также является неотъемлемой частью детоксикации, и это включает в себя начало дня с большим количеством воды.

Перед завтраком рекомендуется сделать легкую зарядку, даже небольшую йогу. Полезно делать ровно столько, чтобы разогнать кровь, и важно не переусердствовать.

После того, как вы насытитесь водой и зарядитесь энергией, этот смузи из клубники и капусты станет верным способом начать детоксикацию, приняв первую порцию зелени за день. Мало того, что капуста удивительно полезна, семена чиа также добавляют столь необходимую дозу клетчатки и белка. Кроме того, клубника добавляет нужное количество сладости.

4.67 от 3 голосов

Смузи с клубникой и капустой | 24-часовой детокс

Время подготовки 5 мин

Всего времени 5 мин

Серленки: 1 Порция

Автор: Стефани Гербер

• 1-½ стакана без приличного молока
• ½ стакана или протекания.
• ½ замороженного банана
• 2 столовые ложки семян конопли или чиа
• ¼–½ стакана кубиков льда (большее количество, если вы используете свежую клубнику)

Обед — это обычно время, когда мы начинаем очень голодать, а иногда и приближаемся к полуденному спаду. Во время детокса очень важно следить за тем, что вы едите, и убедиться, что вы получаете питательные вещества, в которых нуждается ваш организм. Это еще одно прекрасное время для короткого перерыва на физические упражнения, даже если это означает просто встать и пройтись по офису или немного потянуться за столом.

Легкий обед, такой как этот салат из авокадо, идеально подходит для того, чтобы насытить вас, не отягощая вас — главный пункт детоксикации! Включение полезных для сердца жиров, таких как авокадо, — отличный способ получить питательные вещества, но при этом сохранить их легкими.

Шпинат также является отличным ингредиентом в период детоксикации, поскольку он насыщает вас множеством антиоксидантов, противовоспалительных средств, витаминов и минералов.

5 от 1 голос

Салат из авокадо с заправкой из лайма | 24-часовой детокс

Время подготовки 15 минут

Общее время 15 минут

Количество порций: 2 порции

Автор: Стефани Гербер0104

для заправки из лима

• 2 Лайм, сок
• ¼ Teaspoon Ground Cumin
• 1 чайная ложка сырой яблочное яблочное яблоко
• 2 Teaspoons Extravon Olive Olive Olive Olive Olive Olive Olip Olive Olive Olive Olive Olive Olive Olive Olive Olive Olive Oliepoon
• 903

Приготовьте заправку

• Добавьте в небольшую миску сок лайма, молотый тмин, сырой яблочный уксус, оливковое масло первого отжима, морскую соль и черный перец. Взбейте ингредиенты, пока они хорошо не смешаются. Отложите его в сторону.

Смешайте салат

• Добавьте в миску молодой шпинат, помидоры черри, огурец и авокадо. Сверху полейте лаймовой заправкой и сразу подавайте.

Ах… вечер — время расслабиться. Вместо того чтобы валяться на диване (хотя и заманчиво), попробуйте сделать что-то особенное для себя. Во время детоксикации вы заботитесь о своем теле, поэтому позаботьтесь и о своем разуме.

Занимайтесь спортом, медитируйте, сходите в сауну или поплавайте. Когда приходит время обедать, не берите его к телевизору. Попробуйте сесть за стол, чтобы вы могли сосредоточиться на еде и не переедать.

Попробовав этот восхитительный салат от вздутия живота, пришло время расслабиться. Примите ванну и избегайте гаджетов перед сном, чтобы обеспечить спокойный сон. Сон — одна из самых важных вещей, которые мы можем сделать для нашего тела, потому что это основное время детоксикации.

Когда организм не занят всеми внешними стрессорами, он может работать над внутренними процессами, чтобы поддерживать работу на полную мощность. Итак, при детоксикации (и в любое время) важно сделать сон приоритетом.

5 от 2 голосов

Салат для избавления от вздутия живота | 24-часовая детоксикация

Попробуйте дневные рецепты «сгладить живот», чтобы быстро вывести токсины из организма, избавиться от вздутия живота и чувствовать себя прекрасно внутри.

Prep Time15 мин

Всего времени15 мин

Порции: 4 порции

Автор: Stephanie Gerber

• 3 чашки нарезанные брокколи, паровая
• 1 Tangerin0104
• Срезы феннеля (необязательно)
• ½ стакана виноградных помидоров
• 1 Большой огурец, нарезанный кубиками или нарезанный нарезанный
• 1 Авокадо, нарезанный
• ⅛ Семена тыквы. виноградные помидоры.

• Затем очистите мандарины и разделите на дольки.

• Добавьте мандарин, авокадо и семена тыквы и сбрызните 2 столовыми ложками оливкового масла, сырым яблочным уксусом Брэгга и лимоном.

• Перемешайте салат, чтобы он был покрыт заправкой, и не стесняйтесь выжимать дополнительный лимон для приятного освежающего детокс-салата.

Это наша самая любимая закуска на все времена, но вы также можете попробовать смузи, зеленый сок или 15 кусочков сырого миндаля в качестве закуски.

Мне не терпится узнать, как вы себя чувствуете. Я знаю, что когда мне требуется целый день, чтобы перезагрузить свое тело, я чувствую себя потрясающе. Представьте, как бы вы себя чувствовали, если бы выполняли этот план в течение более длительного периода времени!

5 от 1 голосов

Чипсы из капусты с плоской брюшкой | 24-часовой детоксикатор

Время приготовления 5 мин

Время приготовления 20 мин

Всего времени 25 мин.

• Разогрейте духовку до 300° по Фаренгейту.

• Вымойте и высушите капусту. Нарежьте капусту на кусочки размером с укус и поместите ее в миску. Добавьте оставшиеся приправы и хорошо перемешайте.

• Запекайте капусту в течение 20 минут и сразу же подавайте.

Медицинская рецензия на эту статью была сделана доктором Джиной Яншески, лицензированным, сертифицированным врачом, практикующим более 20 лет. Узнайте больше о медицинских обозревателях Hello Glow здесь. Как всегда, это не личный медицинский совет, и мы рекомендуем вам поговорить с врачом.

101

Постоянное значение желчных кислот при заболеваниях печени и кишечника | Кардиология | JAMA Внутренняя медицина

Абстрактный

Желчные кислоты, водорастворимые амфипатические конечные продукты метаболизма холестерина, участвуют в заболеваниях печени, желчевыводящих путей и кишечника. Образующиеся в печени желчные кислоты активно всасываются из тонкого кишечника, при этом каждая молекула подвергается многократному энтерогепатическому круговороту, прежде чем выводится из организма. После синтеза из холестерина желчные кислоты конъюгируют с глицином или таурином, что делает их непроницаемыми для клеточных мембран и позволяет сохранять высокие концентрации в желчи и кишечном содержимом. Рассмотрена связь между химической структурой и множественными физиологическими функциями желчных кислот. Желчные кислоты индуцируют секрецию липидов с желчью и солюбилизируют холестерин в желчи, способствуя его выведению. В тонком кишечнике желчные кислоты растворяют пищевые липиды, способствуя их всасыванию. Желчные кислоты цитотоксичны, когда присутствуют в аномально высоких концентрациях. Это может происходить внутриклеточно, как это происходит в гепатоцитах при холестазе, или внеклеточно, как это происходит в толстой кишке у пациентов с мальабсорбцией желчных кислот. Нарушения метаболизма желчных кислот могут быть вызваны (1) нарушением биосинтеза из холестерина или нарушением конъюгации, (2) нарушением мембранного транспорта в гепатоцитах или подвздошных энтероцитах, (3) нарушением транспорта между органами или отведением желчи и (4) повышенным бактериальным деградация во время энтерогепатического цикла. Терапия желчными кислотами включает замену желчных кислот в состояниях дефицита или замещение желчных кислот урсодезоксихолевой кислотой, нецитотоксичной желчной кислотой. При холестатическом заболевании печени введение урсодезоксихолевой кислоты уменьшает повреждение гепатоцитов задержкой желчных кислот, улучшает печеночные пробы и замедляет прогрессирование заболевания. Нарушение всасывания желчных кислот может привести к высоким концентрациям желчных кислот в толстой кишке и нарушению функции слизистой оболочки толстой кишки; секвестранты желчных кислот оказывают симптоматическое действие при диарее. Знание физиологии желчных кислот и нарушений метаболизма желчных кислот в печени и заболеваниях пищеварения должно быть полезным для терапевта.

Желчные кислоты являются одними из первых натуральных продуктов, выделенных в чистом виде. Их легко выделить из пузырной желчи, где они присутствуют в высоких концентрациях. Понимание функций этих амфипатических молекул занимало физиологов и врачей в течение прошлого столетия. В настоящее время хотя бы частично выяснены физиологические функции желчных кислот в печени и кишечнике. Была оценена ключевая роль, которую энтерогепатическая циркуляция желчных кислот играет в метаболизме холестерина, что привело к новым подходам к лечению гиперхолестеринемии. В то же время стало очевидным, что желчные кислоты также важны при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и кишечника. 3 желчные кислоты, присутствующие в желчи человека, очень токсичны для клеток, если присутствуют в аномально высоких концентрациях. Было показано, что урсодезоксихолевая кислота, природная желчная кислота, встречающаяся у медведей, является безопасным и довольно эффективным лекарством для лечения холестатического заболевания печени, и недавно она была одобрена для продажи в Соединенных Штатах. В этой статье обобщена самая последняя информация о функциях желчных кислот в печени и тонком кишечнике, включая их роль в заболеваниях печени, желчевыводящих путей и кишечника, а также об использовании урсодиола при лечении холестатического заболевания печени. Более подробные обзоры этих тем доступны в другом месте. ^{1 -3} Обзор новой области применения ингибиторов транспорта желчных кислот в качестве нового терапевтического подхода к гиперхолестеринемии выходит за рамки данной статьи. ⁴

Обзор образования и функции желчных кислот

Образование желчных кислот

Желчные кислоты образуются в печени из холестерина в перицентральных гепатоцитах. Синтез желчных кислот представляет собой сложный мультиферментный процесс, в котором молекула холестерина — нерастворимый, незаряженный компонент мембраны — превращается в молекулу желчной кислоты, которая при ионизации становится амфипатическим, растворяющим мембрану, водорастворимым детергентом. После биосинтеза из холестерина и перед экскрецией из гепатоцита молекулы желчных кислот конъюгируют с глицином или таурином, что превращает слабую кислоту в сильную. В результате конъюгированные желчные кислоты полностью ионизированы в диапазоне значений рН, присутствующих в тонком кишечнике. Поэтому при рассмотрении конъюгированных желчных кислот имеют в виду отрицательно заряженную молекулу желчной кислоты, т. е. анион желчной кислоты.

Физиологические функции желчных кислот

В настоящее время хорошо известны пять основных физиологических функций желчных кислот (таблица 1). Первым и самым важным является устранение холестерина. Желчные кислоты выводят холестерин из организма, превращая его в желчную кислоту и путем мицеллярной растворимости холестерина в желчи, что позволяет холестерину перемещаться из гепатоцитов в просвет кишечника, что в конечном итоге приводит к выведению через фекальный путь. Врожденные дефекты превращения холестерина в желчные кислоты могут вызывать тяжелые печеночные или системные заболевания.

Во-вторых, транспорт липидов в виде смешанных мицелл. В тонком кишечнике желчные кислоты способствуют всасыванию пищевых липидов путем растворения пищевых липидов и продуктов их переваривания в виде смешанных мицелл. Такое образование смешанных мицелл ускоряет диффузию через неперемешиваемый слой, значительно ускоряя абсорбцию липидов. Если желчные кислоты не присутствуют в мицеллярной форме, жирорастворимые витамины (A, D, E и K ₁ ) не будут всасываться, и возникнет их дефицит. В желчных канальцах желчные кислоты солюбилизируют билиарные фосфолипиды и холестерин в смешанных мицеллах. Такое образование мицелл способствует элиминации холестерина.

Третьей и четвертой функциями желчных кислот являются стимуляция оттока желчи и стимуляция секреции фосфолипидов с желчью. Желчные кислоты активно транспортируются в желчные канальцы между гепатоцитами и индуцируют желчеотток благодаря своим осмотическим свойствам. Желчные кислоты способствуют переходу фосфолипидов из канальцевой мембраны в желчь. Присутствие фосфолипидов в желчи приводит к большей доле желчных кислот, находящихся в форме смешанных мицелл, и более низкой концентрации мономеров желчных кислот, тем самым предотвращая повреждение желчными кислотами эпителия желчных протоков.

В-пятых, регуляция отрицательной обратной связи биосинтеза желчных кислот и холестерина. Концентрация желчных кислот в гепатоците, по-видимому, действует как сигнал: когда она высокая, синтез желчных кислот низкий; при низком уровне синтез желчных кислот увеличивается до 15 раз. Поскольку желчные кислоты синтезируются из холестерина, параллельно увеличивается синтез холестерина. ⁵

Желчные кислоты могут выполнять дополнительные функции в кишечнике. Желчные кислоты растворяют поливалентные металлы, такие как железо и кальций, в двенадцатиперстной кишке, способствуя их всасыванию. Желчные кислоты, по-видимому, также стимулируют высвобождение мотилина, который координирует межпищеварительный мигрирующий двигательный комплекс. Желчные кислоты обладают бактериостатическим действием и стимулируют секрецию муцина; эти действия, вероятно, повлияют на кишечную флору тонкой кишки. Желчные кислоты из-за их поверхностной активности должны ингибировать бактериальную адгезию и могут связывать энтеротоксин в просвете кишечника. Желчные кислоты также влияют на абсорбцию воды и электролитов слизистой оболочкой толстой кишки и влияют на перистальтику толстой кишки. Многому предстоит научиться.

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

Среди пищеварительных секретов, которые включают слюну, желудочный сок и сок поджелудочной железы, желчь уникальна тем, что желчные кислоты, ее основная составляющая, всасываются из дистального отдела кишечника, возвращаются в печень и секретируются в желчь. Этот непрерывный цикл секреции, всасывания и повторной секреции называется энтерогепатической циркуляцией . ^{3 ,6} Всасывание желчных кислот из дистального отдела кишечника приводит к накоплению большой массы молекул желчных кислот, называемых пула желчных кислот , размер которого у взрослых составляет от 2 до 3 г. Поскольку пул несколько раз повторяется при каждом приеме пищи, секреция желчных кислот составляет от 4 до 6 г за один прием пищи или от 12 до 18 г/сутки. Синтез желчных кислот, который в среднем составляет около 0,3 г/день, «усиливается» за счет энтерогепатического цикла желчных кислот. Другими словами, мы перевариваем пищу, используя переработанные желчные кислоты.

Желчнокислотный состав желчи человека

Первичное образование желчных кислот

При обсуждении химии желчных кислот обычно различают химическую природу боковой цепи и стероидного ядра. Для боковой цепи ключевым атрибутом является то, являются ли желчные кислоты конъюгированными (с глицином или таурином) или неконъюгированными. Для ядра ключевым атрибутом является количество, положение и конфигурация гидроксильных групп.

В желчи желчные кислоты почти полностью присутствуют в конъюгированной форме, поскольку конъюгация желчных кислот в гепатоците является высокоэффективным процессом. У человека большая часть желчных кислот связана с глицином, а меньшая часть — с таурином.

Ситуация со стероидным ядром более сложная. В гепатоцитах из холестерина образуются две желчные кислоты: хенодезоксихолевая кислота (ХДХК) и холевая кислота. Хенодезоксихолевая кислота, дигидроксижелчная кислота с α-гидроксигруппами у третьего и седьмого атомов углерода (С-3 и С-7), может считаться строительным блоком других желчных кислот, поскольку каждая желчная кислота должна иметь гидроксильную группу у С. -3 и С-7 стероидного ядра; гидроксильная группа в C-3 присутствует в холестерине, и одна всегда присутствует в C-7, потому что гидроксилирование в этом месте происходит в пути биосинтеза всех желчных кислот.

У большинства позвоночных к CDCA добавляется дополнительная гидроксильная группа с образованием тригидроксижелчной кислоты. У людей эта гидроксильная группа добавляется к С-12 с образованием холевой кислоты (которая затем содержит гидроксильные группы к С-3, С-7 и С-12). Хенодезоксихолевая кислота и холевая кислота называются первичными желчными кислотами , поскольку они образуются в гепатоците.

Вторичное образование желчных кислот

Во время энтерогепатического цикла желчных кислот их структура изменяется бактериальными ферментами в дистальном отделе кишечника. Бактериальные биотрансформации желчных кислот происходят на боковой цепи и ядре.

В боковой цепи желчные кислоты подвергаются деконъюгации с образованием неконъюгированной желчной кислоты и глицина или таурина. Некоторые из этих неконъюгированных желчных кислот всасываются, возвращаются в печень и реконъюгируются во время прохождения через гепатоцит: скрытый процесс деконъюгации и реконъюгации, который можно рассматривать как повреждение и восстановление. ⁷

Гидроксигруппа в C-7 также подвергается атаке анаэробных бактерий в толстой кишке. Бактериальные дегидратазы удаляют гидроксильную группу с образованием 7-дезоксижелчных кислот (термин deoxy означает, что кислородсодержащая группа потеряна). В ходе этого процесса холевая кислота (с гидроксильными группами в положениях С-3, С-7 и С-12) превращается в дезоксихолевую кислоту (ДХА; дигидроксижелчная кислота с гидроксильными группами в положениях С-3 и С-12). Точно так же 7-дегидроксилирование CDCA приводит к образованию моногидроксижелчной кислоты с гидроксильной группой только у C-3. Эта желчная кислота называется «литохолевой кислотой», потому что она была впервые выделена из желчного камня, взятого у теленка. Дезоксихолевая и литохолевая кислоты называются «вторичными желчными кислотами», поскольку они образуются из первичных желчных кислот. Оба абсорбируются в некоторой степени из толстой кишки и возвращаются в гепатоцит.

Судьба вторичных желчных кислот в гепатоците

В гепатоците вторичные желчные кислоты претерпевают различные судьбы. Дезоксихолевая кислота связана с глицином или таурином и циркулирует с первичными желчными кислотами. У большинства взрослых DCA составляет около 20% желчных желчных кислот, остальные — холевая кислота и CDCA примерно в равных пропорциях. Литохолевая кислота конъюгирована с глицином или таурином и сульфатирована в положении С-3. Эти «двойные конъюгаты» (сульфолитохолилглицин и сульфолитохолилтаурин) выводятся с желчью, но, в отличие от конъюгатов первичных желчных кислот и ДХК, не всасываются эффективно из тонкого кишечника. В результате они быстро выводятся из организма и никогда не составляют более 5% желчных кислот. Их быстрое выведение из организма является удачным, поскольку литохолевая кислота является высокогепатотоксичной желчной кислотой у экспериментальных животных.

Стационарный состав желчи

Желчные кислоты, таким образом, состоят в основном (>90%) из конъюгатов холевой кислоты и CDCA (первичные желчные кислоты) и DCA (вторичная желчная кислота). Присутствуют только следовые количества конъюгатов литохолевой кислоты. Другая желчная кислота, урсодезоксихолевая кислота (УДХК, идентичная урсодиолу), также присутствует в следовых количествах и по структуре идентична ХДХК, за исключением того, что гидроксильная группа в положении С-7 находится в β-, а не α-конфигурации. Это называется урсодезоксихолевая кислота , потому что она была впервые выделена из желчи белого медведя. Урсодезоксихолевая кислота, как упоминалось в начале этой статьи, в настоящее время используется в качестве терапевтического средства при холестатическом заболевании печени. Химическая структура основных желчных кислот, присутствующих в желчи человека, показана на рисунке 1.

У младенцев в желчи присутствуют только первичные желчные кислоты. Анаэробная флора толстой кишки развивается где-то в течение первого года, о чем свидетельствует присутствие DCA в желчи. Доля DCA увеличивается с возрастом, и у некоторых взрослых она является доминирующей желчной кислотой. Желчные кислоты идентичны у мужчин и женщин. Схематическое изображение энтерогепатической циркуляции желчных кислот у человека показано на рис. 2.

Бактериальные ферменты отменяют работу печеночных ферментов. Образование желчных кислот включает гидроксилирование и конъюгацию; бактериальная модификация в толстой кишке включает деконъюгацию и дегидроксилирование. Гидроксилирование и конъюгация делают желчные кислоты растворимыми; и наоборот, деконъюгация и дегидроксилирование в дистальном отделе кишечника делают желчные кислоты практически нерастворимыми и тем самым снижают концентрацию в воде и бактериостатический эффект желчных кислот. Этот процесс должен быть полезен для травоядных животных, которые зависят от производства бактериями короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке в качестве основного источника энергии. ⁷

Взаимосвязь структура-активность желчных кислот

Структура и функция боковой цепи

Поскольку конъюгированные желчные кислоты полностью ионизированы при физиологическом уровне рН, они непроницаемы для мембран. Кроме того, молекула желчной кислоты также слишком велика, чтобы пройти через соединительные комплексы между клетками. Непроницаемость аниона конъюгированной желчной кислоты для эпителия желчных путей и тонкой кишки позволяет поддерживать высокие внутрипросветные концентрации.

Конъюгация с глицином или таурином также влияет на физико-химические свойства желчных кислот. Конъюгированные желчные кислоты более растворимы при кислых значениях рН, чем их соответствующие неконъюгированные производные. Они также более устойчивы к осаждению в присутствии высоких концентраций ионов кальция. Устойчивость к кислотности предотвращает осаждение желчных кислот из раствора в виде нерастворимой протонированной кислоты в двенадцатиперстной кишке, которая иногда бывает довольно кислой. Устойчивость к высоким концентрациям кальция предотвращает осаждение солей желчи из раствора в виде соли кальция во время концентрации в желчном пузыре. ⁸

Структура и функция стероидного ядра

Добавление гидроксильных групп к молекуле холестерина во время биосинтеза желчных кислот ограничивается одной стороной молекулы желчных кислот. Молекула желчных кислот имеет гидрофобную сторону (без гидроксильных заместителей) и гидрофильную сторону (с гидроксильными заместителями). Желчные кислоты представляют собой плоские поверхностно-активные амфипатические молекулы. Выше определенной концентрации — критической концентрации мицеллообразования — желчные кислоты самоассоциируются с образованием небольших полимолекулярных агрегатов, называемых мицеллами.

Мицеллы, состоящие исключительно из молекул желчных кислот, в организме не встречаются. Скорее, когда они присутствуют в достаточной концентрации, конъюгированные молекулы желчных кислот солюбилизируют другие липиды с образованием смешанных мицелл. Не все типы липидов растворяются желчными кислотами. Единственными липидами, которые легко образуют смешанные мицеллы с анионами желчных кислот, являются липиды, которые сами по себе образуют бислои в воде: такие молекулы, как фосфатидилхолин (ФХ), смеси жирных кислот и анионов жирных кислот (мыло) и моноглицериды, для которых желчные кислоты являются наиболее сильными известными солюбилизирующими агентами; обычные моющие средства намного слабее.

Расположение молекул в смешанной мицелле желчных кислот и ФХ было предметом интенсивных исследований. Недавняя работа с использованием сложной физической техники малоуглового рассеяния нейтронов показывает, что мицелла имеет цилиндрическую форму. При высоком содержании липидов и желчных кислот мицелла может приобретать червеобразную форму, как кусок спагетти с радиально расположенными молекулами ФХ. Широкие молекулы желчных кислот вдавливаются между головками молекул PC. ⁹ Мицелла — это не статичная сущность, а мерцающий кластер. Между смешанными мицеллами происходит непрерывный обмен молекулами, в основном за счет мицелло-мицеллярных столкновений. Также происходит небольшой обмен через водную фазу, окружающую смешанные мицеллы.

Смешанная мицелла, присутствующая в содержимом тонкой кишки, содержит жирные кислоты и моноглицериды, солюбилизированные желчными кислотами. Они образуются в результате действия панкреатической липазы на триглицериды пищи. Молекулярная структура смешанной мицеллы желчная кислота-жирная кислота-моноглицерид идентична структуре смешанной мицеллы желчная кислота-ФХ. Однако, поскольку жирные кислоты обладают большей растворимостью в воде, чем ФХ, концентрация жирных кислот в мономерной форме в водной фазе между мицеллами выше, чем концентрация ФХ между мицеллами со смешанными желчными кислотами и ФХ. Превращение ФХ-холестериновых везикул и бислоев жирных кислот и моноглицеридов в смешанные мицеллы показано на рис. 3.9.0004

Детерминанты энтерогепатической циркуляции желчных кислот

События в печени

Можно считать, что движение молекул желчных кислот в энтерогепатической циркуляции начинается в канальцах. Здесь транспортеры, стимулированные аденозинтрифосфатом (основной из них называется канальцевым насосом экспорта желчных солей ), перекачивают желчные кислоты в канальцы. ¹¹ Каналикул окружен спиральной лентой актиновых филаментов. Осмотическая активность желчных кислот втягивает воду и фильтруемые растворенные вещества в канальцы, которые затем сдавливаются актиновой спиралью. ¹² В то же время желчные кислоты адсорбируются на молекулах ФХ на люминальной поверхности канальцевой мембраны и отщепляют молекулы ФХ. Первоначально образуются везикулы, но в присутствии надмицеллярной концентрации желчных кислот везикулы трансформируются в смешанные мицеллы. ¹³ Процессы, происходящие на канальцевой оболочке, схематично показаны на рис. 4.

Каналикулы представляют собой сеть межклеточных пространств со слепым концом в перицентральной зоне, где канальцевые каналы впадают через каналы Геринга в мельчайшие радикалы желчные пути. Осмотические силы, создаваемые секрецией желчных кислот, вместе с сокращением периканаликулярных нитей создают давление около 30 см водяного столба. Желчь оттекает по желчевыводящим путям. Если давление в общем желчном протоке больше, чем в пузырном, желчь поступает в желчный пузырь. Во время ночного голодания сфинктер Одди сокращается и расслабляется. Результаты ограниченных доступных исследований позволяют предположить, что около половины желчи, выделяемой печенью, хранится в желчном пузыре. Поскольку некоторые желчные кислоты всасываются из проксимального отдела тонкой кишки, желчные кислоты постепенно накапливаются в желчном пузыре. Объем воды, удаляемой при концентрировании пузырной желчи, замещается поступающей желчью. Таким образом, во время ночного голодания желчный пузырь может оставаться постоянным по размеру, но в то же время накапливать прогрессивно увеличивающуюся долю пула циркулирующих желчных кислот.

При приеме пищи холецистокинин высвобождается из эндокринных клеток слизистой оболочки кишечника. Гормон действует на афференты блуждающего нерва или нервные ганглии, иннервирующие желчный пузырь, и вызывает сокращение желчного пузыря. Одновременно он действует на нервы, иннервирующие сфинктер Одди, вызывая его расслабление. В результате пузырная желчь попадает в двенадцатиперстную кишку.

События в тонком кишечнике

Конъюгированные желчные кислоты перемещаются по тонкому кишечнику за счет кишечной пропульсивной активности. Их абсорбция преимущественно опосредована переносчиками, наиболее важным из которых является энтероциты, присутствующие в терминальном отделе подвздошной кишки. Он состоит из апикального натрий-зависимого котранспортера, называемого «апикальным переносчиком желчных солей», и базолатерального транспортера, который является анионообменником. ¹⁵ Поглощение, вероятно, является этапом, определяющим скорость. На основании результатов исследований на животных можно предположить, что в проксимальном отделе тонкой кишки имеется второй транспортер, который преимущественно транспортирует дигидроксиконъюгаты. Важность этого переносчика для человека неизвестна.

Не вся абсорбция желчных кислот опосредована переносчиком; пассивная абсорбция из дистального отдела кишечника включает только неконъюгированные желчные кислоты, которые образуются в результате бактериальной деконъюгации конъюгированных желчных кислот. Неконъюгированные дигидроксижелчные кислоты, будучи менее гидрофильными, чем холевая кислота, всасываются значительно быстрее. Абсорбция происходит путем пассивного переворота молекулы неионизированной желчной кислоты через липидный бислой.

Возврат желчных кислот в печень

Желчные кислоты возвращаются в печень с портальной кровью. Около трех четвертей тригидроксижелчных кислот связаны с белками, в основном с альбумином. Практически все (>99%) диоксижелчные кислоты связаны с альбумином. Поглощение конъюгированных желчных кислот в печени чрезвычайно эффективно, при этом доля экстракции при первом прохождении составляет от 50% до 90%, в зависимости от структуры желчных кислот. ² Несмотря на то, что концентрация несвязанных дигидроксиконъюгированных желчных кислот составляет всего 125 от конъюгатов холила, поглощение дигидроксижелчных кислот почти так же эффективно, как и тригидроксижелчных кислот, что указывает на то, что переносчики желчных кислот присутствуют в синусоидальной мембране гепатоцита. предпочтительно транспортировать дигидроксиконъюгат. Натрий-зависимый котранспортер и натрий-независимый транспортер присутствуют в синусоидальной мембране, но их относительная роль в поглощении конъюгированных желчных кислот еще не выяснена.

Концентрация желчных кислот в любом месте кишечно-печеночной циркуляции зависит от соотношения скоростей поступления желчных кислот и окружающей водной жидкости. Концентрации в канальцах и желчных протоках высокие: от 20 до 50 ммоль/л. С концентрацией в желчном пузыре они увеличиваются до 300 ммоль/л у некоторых видов. Доставка желчи происходит медленно, а ее разведение секретами желудочно-кишечного тракта снижает концентрацию желчных кислот до 10 ммоль/л (у человека). Все эти концентрации достаточно высоки, чтобы желчные кислоты находились в мицеллярной форме. В слепой кишке концентрация желчных кислот в растворе заметно падает до уровня менее 1 ммоль/л из-за деконъюгации и дегидроксилирования, что делает возможной пассивную абсорбцию, а также осаждение из раствора и адсорбцию на бактериях.

Концентрация желчных кислот в плазме всегда низкая. Концентрация плазмы портальной вены у человека составляет от 20 до 50 мкмоль/л. Благодаря эффективной экстракции при первом прохождении концентрация желчных кислот в системной венозной плазме составляет менее 5 мкмоль/л натощак. Поскольку экстракция желчных кислот при первом прохождении постоянна, чем больше желчных кислот всасывается во время пищеварения, тем выше концентрация желчных кислот в системной плазме в несколько раз.

Молекулы холестерина и конъюгированных желчных кислот, которые попадают в тонкую кишку во время секреции желчи, имеют совершенно разные судьбы. Всасывается только от одной четвертой до половины холестерина, в то время как желчные кислоты всасываются эффективно. При приеме пищи, в котором пул желчных кислот может циркулировать дважды, всасывается девять десятых желчных кислот.

Экскреция желчных кислот

Желчные кислоты, которые не всасываются из толстой кишки, выводятся с калом. Выведение с калом уравновешивается биосинтезом холестерина. Поскольку концентрация желчных кислот в системной венозной плазме низкая и поскольку желчные кислоты связаны с альбумином, количество желчных кислот, поступающих в гломерулярный фильтрат, невелико. Транспортная система желчных кислот подвздошной кишки также расположена в проксимальных почечных канальцах, где она эффективно реабсорбирует большинство желчных кислот, присутствующих в канальцевой жидкости. Вследствие этого у здорового человека желчные кислоты практически не выделяются с мочой. Так, у человека более 99% холестерина выводится фекальным путем. У взрослых около двух третей холестерина выводится в виде холестерина и около одной трети в виде желчных кислот.

Цитотоксичность желчных кислот

Структурные детерминанты цитотоксичности

Желчные кислоты являются цитотоксическими, когда их концентрация увеличивается до аномально высокого уровня как внутриклеточно, так и внеклеточно. Цитотоксичность желчных кислот сильно зависит от их структуры: чем выше гидрофобность, тем выше цитотоксичность. Гидрофобность функционально определяется степенью, в которой желчные кислоты связываются с гидрофобными поверхностями, и это можно определить путем измерения времени удерживания во время жидкостной хроматографии с использованием гидрофобного адсорбента. ¹⁶ Природные дигидроксижелчные кислоты CDCA и DCA прочно связываются с адсорбентом, имеют длительное время удерживания, по этому определению гидрофобны и обладают высокой цитотоксичностью. Урсодезоксихолевая кислота, хотя и является диоксижелчной кислотой, не связывается с адсорбентом, имеет короткое время удерживания, гидрофильна и лишена цитотоксических свойств в большинстве модельных систем. Холевая кислота имеет промежуточное значение, она нецитотоксична при низких концентрациях, но цитотоксична при очень высоких концентрациях. ^{17 ,18}

Внутриклеточная токсичность

Внутриклеточная токсичность, вызванная конъюгированными желчными кислотами, возникает в интактной клетке только тогда, когда в клеточной мембране присутствует транспортер, который позволяет конъюгированным желчным кислотам проникать в клетку. На сегодняшний день внутриклеточная токсичность, связанная с конъюгированными желчными кислотами, четко установлена ​​только для гепатоцитов.

В гепатоцитах здорового человека за поглощением следует быстрое выведение, и, вероятно, присутствуют цитозольные белки, связывающие желчные кислоты. В результате концентрация желчных кислот в цитозольной воде низкая — вероятно, менее 1 мкмоль/л. При нарушении выведения желчные кислоты накапливаются внутриклеточно. Когда их концентрация превышает связывающую способность цитозольных белков, желчные кислоты проникают в другие органеллы, возможно нарушая их активность, и повреждают канальцевую мембрану. В гепатоците накопление желчных кислот приводит к повреждению митохондрий и в конечном итоге к апоптозу или некрозу. ^{19 ,20} Детали путей, участвующих в апоптозе или некрозе, вызванном желчными кислотами, активно исследуются.

Неконъюгированные желчные кислоты, будучи проницаемыми для мембран, обладают высокой цитотоксичностью для изолированных клеток in vitro, поскольку неконъюгированные желчные кислоты могут легко накапливаться до патологических уровней. Однако цитотоксичность, связанная с неконъюгированными желчными кислотами in vivo, четко не продемонстрирована.

Внеклеточная токсичность

Для клеток, у которых отсутствует переносчик желчных кислот, конъюгированные желчные кислоты обычно не являются цитотоксичными до тех пор, пока их концентрация не станет достаточно высокой, чтобы атаковать мембрану клетки. Эта концентрация близка к критической концентрации мицеллообразования желчных кислот. Поскольку CDCA и DCA имеют более низкую критическую концентрацию мицеллообразования, чем холевая кислота, они более цитотоксичны для данной концентрации. В присутствии других липидов, таких как ФХ или жирные кислоты, мономерная концентрация желчных кислот зависит от их ассоциации с этими липидами с образованием смешанных мицелл. Такое смешанное мицеллообразование происходит при концентрации значительно ниже цитотоксической концентрации, что объясняет отсутствие цитотоксичности желчных кислот в желчных путях и тонком кишечнике у здоровых людей. У больных и мышей с нокаутом, лишенных канальцевого транспортера ФХ, ФХ отсутствует в желчи, повышена мономерная концентрация желчных кислот и происходит повреждение билиарных эпителиальных клеток. ¹⁴

Нарушения кишечно-печеночной циркуляции

Обзор

Нарушения кишечно-печеночной циркуляции можно разделить на 4 группы: (1) нарушения циркуляции (т. е. перемещения между органами), (2) нарушения образования желчных кислот (синтеза и конъюгации), (3) нарушения мембранного транспорта желчные кислоты и (4) нарушения, связанные с бактериальной деконъюгацией и дегидроксилированием. ¹

Нарушения циркуляции желчных кислот

Билиарная обструкция

Обструкция желчевыводящих путей, например, камень, закупоривающий общий проток, вызывает задержку желчных кислот в гепатоцитах, что приводит к некрозу или апоптозу гепатоцитов. При накоплении желчных кислот в гепатоците конъюгаты CDCA подвергаются сульфатированию по С-3. Сульфатированные и несульфатированные желчные кислоты регургитируют из гепатоцитов и выводятся с мочой. Концентрация желчных кислот в плазме повышается в 10–20 раз. Со временем при тотальной обструкции биосинтез желчных кислот снижается и уравновешивается потерей с мочой. Билиарные липиды, такие как фосфолипиды и холестерин, регургитируют из желчи в плазму, вызывая повышение уровня фосфолипидов и холестерина в плазме.

При полной непроходимости в тонкой кишке отсутствуют желчные кислоты, не всасываются жирорастворимые витамины, неэффективно всасывается пищевой триглицерид (см. ниже). Поскольку желчные кислоты не попадают в кишечник, вторичные желчные кислоты не образуются.

При неполной билиарной непроходимости снижается секреция желчных кислот в кишечник. Несмотря на это, всасывание в подвздошной кишке продолжается, а возврат цитотоксических желчных кислот в печень способствует повреждению печени. Такое продолжающееся всасывание в подвздошной кишке при холестатическом заболевании может считаться неуместным и было названо органная война . Секвестранты желчных кислот вводят для снижения эффективности всасывания в подвздошной кишке. Если подвздошная абсорбция достаточно эффективна, в толстую кишку может попасть меньше желчных кислот. Вторичные желчные кислоты образуются в уменьшенном количестве, а также уменьшается выделение желчных кислот с калом.

Билиарный свищ

У пациента с желчным свищом желчные кислоты отводятся наружу, а не попадают в тонкую кишку. Поскольку биосинтез желчных кислот контролируется отрицательной обратной связью, синтез желчных кислот заметно увеличивается — до 20 раз. Поскольку желчные кислоты образуются из холестерина, биосинтез холестерина должен увеличиваться параллельно. Функция печени не нарушена, хотя фактический поток желчных кислот через гепатоцит уменьшается, поскольку максимальный биосинтез желчных кислот при 3000–6000 мг/сут меньше, чем обычный поток конъюгированных желчных кислот через печень при сохранной энтерогепатической циркуляции (12 000 мг/сут). -18 000 мг/сут). Когда в тонком кишечнике нет желчных кислот, жирорастворимые витамины и жирорастворимые лекарственные средства, такие как циклоспорин, всасываются незначительно или вообще не всасываются. Липолиз диетических триглицеридов, тем не менее, завершен, но поглощение жирных кислот замедлено из-за отсутствия мицелл, а место всасывания распространяется по всему тонкому кишечнику. Поскольку ненасыщенные жирные кислоты обладают большей растворимостью в воде, чем насыщенные жирные кислоты, их всасывание меньше нарушается отсутствием желчных кислот. Детям грудного возраста с холестатическим заболеванием печени молочные смеси обычно содержат триглицериды, богатые среднецепочечными жирными кислотами, которые растворимы в воде и могут эффективно всасываться в отсутствие конъюгированных желчных кислот.

Обычное клиническое проявление желчных свищей возникает после ортотопической трансплантации печени. Трансплантированная печень медленно увеличивает биосинтез желчных кислот, предположительно из-за ее ишемического повреждения во время хранения перед трансплантацией. Это значительно снижает поток желчных кислот через трансплантированную печень; кроме того, у холестатического реципиента имеется повышенная экскреционная нагрузка билирубина. Неясно, будет ли иметь терапевтическую ценность добавка желчных кислот с УДХК для увеличения потока желчных кислот через восстанавливающиеся гепатоциты. Некоторые группы ²¹ сообщили о пользе; другие ²² нет. У пациента с Т-образной трубкой доза УДХК (10–15 мг/кг в день) значительно ниже той, которая необходима для восстановления секреции желчных кислот до нормального уровня.

Холецистэктомия

У пациентов с удаленным желчным пузырем пул желчных кислот сохраняется в тонкой кишке во время голодания. При приеме пищи пул перемещается в терминальный отдел подвздошной кишки, где активно всасывается. Желчные кислоты возвращаются в печень и немедленно выделяются в желчь.

Общий эффект холецистэктомии на секрецию желчи невелик, а суточная секреция желчных кислот после холецистэктомии не сильно отличается от таковой у здорового человека. ²³ У некоторых пациентов перемещение пула желчных кислот в дистальный отдел кишечника перегружает транспортную систему подвздошной кишки и возникает мальабсорбция желчных кислот. Клинически это проявляется диареей и обычно купируется введением секвестранта желчных кислот.

Подвздошная резекция

Резекция терминального отдела подвздошной кишки вызывает мальабсорбцию желчных кислот. Если резекция небольшая, влияние на метаболизм желчных кислот минимально. Увеличение биосинтеза происходит, чтобы компенсировать повышенную потерю. При больших резекциях синтез желчных кислот увеличивается еще больше — до 20 раз по сравнению с обычной скоростью. В этом новом устойчивом состоянии неабсорбированные желчные кислоты, вода и электролиты поступают в толстую кишку в значительно больших количествах. У некоторых пациентов желчные кислоты воздействуют на эпителий толстой кишки, подавляя абсорбцию воды или вызывая явную секрецию. В результате – легкая водянистая диарея. Симптоматический ответ достигается введением холестираминовой смолы. ²⁴

Когда длина резецированной подвздошной кишки превышает 100 см, секреция желчных кислот снижается, поскольку повышенный синтез желчных кислот (3000–6000 мг/сут) все еще значительно ниже нормальной скорости секреции желчных кислот. В течение дня пул желчных кислот постепенно истощается. Из-за отсутствия мицелл происходит мальабсорбция жира. Увеличение количества жирных кислот, поступающих в толстую кишку, препятствует абсорбции воды. Потеря запасов воды и электролитов дистальным отделом тонкой кишки вместе с ингибированием абсорбции воды в толстой кишке приводят к тяжелой диарее и стеаторее. Если диарея достаточно велика и имеется нарушение всасывания других питательных веществ, у пациента может быть диагностирован «синдром короткой кишки». Терапия сложна и имеет лишь ограниченный успех. У некоторых пациентов масса и частота стула уменьшаются за счет исключения жиров из рациона. Заместительная терапия конъюгированными желчными кислотами изучается для увеличения всасывания жира (см. ниже). Другие терапевтические подходы включают ингибиторы протонной помпы, низкоосмолярную диету, факторы роста и глютамин.

Портальное системное венозное шунтирование

При портальном системном венозном шунтировании из-за портальной гипертензии или хирургического портально-кавального анастомоза желчные кислоты попадают в большой круг кровообращения. Насколько нам известно, при хорошей функции печени влияние на метаболизм желчных кислот незначительно. Кровоток в печеночной артерии достаточен для того, чтобы системная концентрация в плазме увеличилась лишь примерно в 4 раза. ²⁵ Если функция печени нарушена, возможно, что заметно повышенная концентрация желчных кислот может иметь цитотоксические эффекты, например, в легких.

Нарушения биосинтеза желчных кислот

Обзор

Нарушения биосинтеза желчных кислот крайне редки, но их важно распознать, поскольку они могут быть смягчены и даже излечены заместительной терапией экзогенными желчными кислотами. Поскольку в образовании желчных кислот из холестерина участвуют несколько ферментов, существует множество возможностей для дефектов ферментов. Поскольку существует как минимум 2 пути биосинтеза желчных кислот, дефект одного фермента может быть компенсирован повышенной активностью другой желчной кислоты; дефицита можно избежать.

Дефекты биосинтеза боковой цепи

При превращении холестерина в желчные кислоты 8-углеродная боковая цепь холестерина подвергается окислительному расщеплению с образованием 5-углеродной боковой цепи желчных кислот. Процесс включает начальное гидроксилирование по С-27 с последующим модифицированным β-окислением.

Один из дефектов биосинтеза боковой цепи связан с ключевым митохондриальным ферментом, стерол-27-гидроксилазой. Дефект этого фермента проявляется редким неврологическим заболеванием — церебротендинозным ксантоматозом. В этом состоянии, поскольку гидроксилирование в С-27 заблокировано, гидроксилирование происходит в других участках боковой цепи, таких как С-25 и С-24, с образованием новых желчных спиртов. Они образуются в значительно повышенных количествах и выводятся с мочой. Кроме того, холестанол (продукт восстановления холестерина) образуется в печени и откладывается в тканях. Лечение CDCA замедляет прогрессирование заболевания. ²⁶

На более поздних этапах расщепления боковой цепи участвуют пероксисомальные ферменты. Синдромы пероксисомальной дисфункции или отсутствия (синдром Целльвегера) связаны с образованием желчных кислот С ₂₇ , т. е. желчных кислот, имеющих боковую цепь С ₈ , а не боковую цепь С ₅ .

Дефекты созревания стероидного ядра

Дефекты на стадиях биотрансформации с участием стероидного ядра встречаются редко, идентифицировано менее 50 случаев. При образовании желчных кислот β-гидроксигруппа при С-3 окисляется до 3-оксогруппы, а затем восстанавливается до 3-α-гидроксигруппы. В другом месте описан младенец с недостатком фермента 3-дегидрогеназы. ²⁷ Желчь содержала 3β-гидроксижелчные кислоты, а в печени был гигантоклеточный гепатит. Сообщалось о нескольких случаях врожденного дефицита 3-редуктазы. Младенцы с этим дефектом имеют холестатическую болезнь, потому что 3-оксобильные кислоты накапливаются в гепатоците, вызывая его гибель. ²⁸ Лечение экзогенными первичными желчными кислотами дефектов обоих ферментов спасает жизнь.

Недавно сообщалось о дефекте гидроксилирования кольца В с участием оксистерол-7-β-гидроксилазы. ²⁹ Насколько нам известно, дефект гидроксилирования C-12 еще не был однозначно идентифицирован.

Дефекты конъюгации желчных кислот

Насколько нам известно, выявлен только один случай отсутствия конъюгации желчных кислот. ³⁰ Поскольку неконъюгированные желчные кислоты являются мембранопроницаемыми, они пассивно всасываются из тонкого кишечника, снижая внутрипросветную концентрацию желчных кислот ниже уровня, необходимого для образования мицелл. У пациента с этим дефектом клинически проявлялся синдром мальабсорбции с неспособностью поглощать жирорастворимые витамины и выраженной мальабсорбцией жиров. ³⁰ Примечательно, что дефект гепатоцитов клинически проявляется как кишечное заболевание.

Нарушения мембранного транспорта желчных кислот.

Большинство белков, участвующих в опосредовании транспорта желчных кислот через апикальную и базолатеральную мембраны эпителиальных клеток, были клонированы, но только в последние несколько лет; описано несколько клинических примеров дефектов транспортеров. Был изучен один случай дефекта подвздошного транспорта в апикальном транспортере ³¹ , а генетическая аномалия была уточнена как точечная мутация, вызывающая нарушение функции транспортера. Вероятно, будут описаны и другие подобные дефекты. Сообщалось о синдроме, указывающем на дефект базолатерального транспортера гепатоцитов, ответственного за поглощение желчных кислот, ³² , но явного дефекта натрийзависимого транспортера обнаружить не удалось. Дефект в канальцевом аденозинтрифосфат-стимулированном переносчике желчных кислот гепатоцитов был описан в другом месте. ³³ Выявление пациентов с дефектными переносчиками желчных кислот, вероятно, значительно возрастет в ближайшие десятилетия.

Нарушения деконъюгации и дегидроксилирования желчных кислот

Повышенная деконъюгация желчных кислот

У здоровых людей деконъюгация желчных кислот начинается в дистальном отделе тонкой кишки, предположительно опосредованная проникновением бактерий через илеоцекальный клапан. У больных с кишечным застоем или другими патологическими состояниями, способствующими росту бактерий, увеличивается деконъюгация желчных кислот в проксимальном отделе кишечника. Образующиеся неконъюгированные желчные кислоты пассивно всасываются из тонкой кишки, вызывая снижение внутрипросветной концентрации и нарушение образования мицелл. Хотя в прошлом считалось, что всасывание неконъюгированных желчных кислот вызывает повреждение слизистой оболочки кишечника, сейчас это кажется маловероятным, и другие бактериальные продукты, вероятно, вызывают нарушение всасывательной функции. Повышенную деконъюгацию желчных кислот можно обнаружить путем аспирации содержимого тонкой кишки и выявления наличия неконъюгированных желчных кислот (методом хроматографии) в присутствии повышенной плотности бактерий. Увеличение деконъюгации может быть обнаружено косвенно путем обнаружения повышенной концентрации неконъюгированных желчных кислот в системной венозной плазме или с помощью дыхательного теста. ^{34 ,35} В этом тесте пациенту вводят радиоактивную конъюгированную желчную кислоту, содержащую глицин с атомом углерода, меченным изотопом ( ¹⁴ C или ¹³ C) в его карбоксильной части. Деконъюгация высвобождает глицин, который метаболизируется до ¹⁴ CO ₂ или ¹³ CO ₂ , которые можно измерить в дыхании. В настоящее время методика находится на стадии изучения.

Повышенное дегидроксилирование желчных кислот

В толстом кишечнике желчные кислоты сначала деконъюгируются, а затем 7-дегидроксилируются. У здорового человека все желчные кислоты подвергаются почти полному 7-дегидроксилированию. Тем не менее, у части пациентов с холестериновыми желчными камнями холевая кислота подвергается более быстрому 7-дегидроксилированию с образованием DCA по неизвестным причинам. У таких больных повышена доля DCA в желчных кислотах. Если таким больным давать ампициллин, у них устраняется повышенная скорость 7-дегидроксилирования и в то же время их желчь становится менее насыщенной холестерином. ³⁶ Идентификация этих пациентов предполагает группу пациентов с «самоинтоксикацией», у которых повышенная абсорбция DCA из толстой кишки способствует неизвестному механизму гиперсекреции холестерина в желчи. У здорового человека, чем дольше время транзита по толстой кишке, тем больше вход DCA. ³⁷ Когда пациентам с акромегалией назначают октреотид, кишечный транзит замедляется, DCA увеличивается в желчных желчных кислотах и ​​возникают холестериновые камни в желчном пузыре. ³⁸ Тем не менее, остается неясным, имеет ли какое-либо влияние на здоровье повышенное поступление DCA у пациентов с длительным периодом транзита через толстую кишку, которые в остальном здоровы.

Принципы терапии желчными кислотами

Обзор

Принимая во внимание множественные функции желчных кислот, многие из которых известны уже несколько десятилетий, срок внедрения терапии желчными кислотами в клиническую медицину впечатляет. Представляется целесообразным разделить терапию желчными кислотами на 2 типа: вытеснение и замещение. При заместительной терапии изменяется состав циркулирующих желчных кислот либо для снижения цитотоксичности эндогенных желчных кислот, либо для модулирования метаболизма холестерина с целью снижения секреции холестерина с желчью. Замещение желчных кислот направлено на устранение дефицита желчных кислот. Краткая информация о терапевтическом использовании желчных кислот представлена ​​в таблице 2.

Терапия смещения

Современная эра заместительной терапии началась с открытия группой из клиники Майо того, что введение первичной CDCA желчных кислот вызывает снижение секреции холестерина в желчи и постепенное растворение камней в желчном пузыре. Хотя эффективность и безопасность CDCA были хорошо изучены в Национальном кооперативном исследовании желчных камней, ⁴⁰ CDCA постепенно заменяли на УДХК, поскольку она полностью лишена какой-либо гепатотоксичности. ⁴¹ Хенодезоксихолевая кислота слабо гепатотоксична для человека, но для некоторых животных она обладает высокой гепатотоксичностью. Несмотря на эффективность и безопасность введения УДХК для растворения холестериновых камней в желчном пузыре, в настоящее время она не используется часто из-за успеха лапароскопической холецистэктомии, которая обеспечивает быстрое излечение симптоматического заболевания. Медикаментозная терапия, напротив, требует месяцев терапии, не всегда растворяет камни и у некоторых пациентов сопровождается постепенным рецидивом. ⁴²

Второе применение УДХК было предложено Леушнером и его коллегами, которые показали, что УДХК вызывает значительное улучшение результатов печеночных тестов у пациентов с первичным билиарным циррозом. Эта работа была подтверждена исследованиями во всем мире, и данные ⁴³ указывают на то, что введение УДХК пациентам с первичным билиарным циррозом удлиняет интервал между постановкой диагноза и трансплантацией печени. Терапевтический эффект УДХК, по-видимому, включает несколько механизмов. Во-первых, УДХК снижает цитотоксичность циркулирующих желчных кислот за счет уменьшения доли ХДХК и ДХК при реципрокном увеличении доли УДХК. Это является результатом большего поступления УДХК в пул желчных кислот, чем эндогенных желчных кислот, а также конкуренции УДХК за транспорт эндогенных конъюгированных желчных кислот через подвздошную кишку. В результате желчные кислоты, оставшиеся в гепатоцитах, менее вредны. Во-вторых, УДХК, по-видимому, усиливает канальцевый транспорт, уменьшая количество желчных кислот в гепатоцитах. В-третьих, УДХК может конкурировать за внутриклеточные транспортеры, которые способствуют поглощению оставшихся желчных кислот органеллами; каким-то образом УДХК уменьшает последующий некроз или апоптоз. ³⁹ Вопрос о том, обладает ли УДХК благоприятными иммуномодулирующими свойствами, продолжает обсуждаться. Некоторые исследователи считают, что наиболее эффективная терапия первичного билиарного цирроза включает комбинацию иммунодепрессантов, таких как преднизолон и УДХК ⁴⁴ , или тройную комбинацию УДХК, преднизона и азатиоприна. ⁴⁵

Терапия урсодезоксихолевой кислотой также показала положительный эффект при других холестатических состояниях, таких как холестаз, связанный с беременностью ⁴⁶ и холестаз, связанный с полным парентеральным питанием. ⁴⁷ Другие состояния, при которых изучается эффективность терапии УДХК, описаны Beuers et al. ³⁹ Урсодезоксихолевая кислота недавно была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения первичного билиарного цирроза.

Заместительная терапия

Замещение желчных кислот применяют при врожденных нарушениях биосинтеза желчных кислот, обычно смесью CDCA (или UDCA) и холевой кислоты, для подавления синтеза цитотоксических предшественников желчных кислот и восстановления поступления первичных желчных кислот в энтерогепатическую циркуляцию .

У пациентов с синдромом короткой кишки в проксимальном отделе кишечника возникает дефицит желчных кислот, что приводит к нарушению солюбилизации мицелл. Это, а также уменьшенная площадь поверхности и быстрое время прохождения, приводят к тяжелой мальабсорбции жира. Было показано, что синтетический аналог желчных кислот, холил- N -метилглицин (холилсаркозин) ⁴⁸ увеличивает всасывание липидов у пациентов с синдромом короткой кишки. Холилсаркозин устойчив к деконъюгации и дегидроксилированию, а также может быть полезен у пациентов с бактериальной пролиферацией в тонком кишечнике. Его использование в настоящее время исследуется.

Резюме

Конъюгированные желчные кислоты являются водорастворимыми, амфипатическими, непроницаемыми для мембран конечными продуктами метаболизма холестерина. Основные функции желчных кислот в печени, желчных путях и тонком кишечнике в настоящее время выяснены, но в будущем, вероятно, будут обнаружены новые функции. Нарушения синтеза, транспорта и циркуляции желчных кислот подразделяются на категории; терапия желчными кислотами разрабатывается для исправления некоторых из этих нарушений. Было показано, что у пациентов с холестатическим заболеванием печени изменение состава циркулирующих желчных кислот путем приема УДХК дает клинический эффект. Для небольшой группы исследователей, изучающих эти сложные молекулы, это десятилетие было захватывающим.

Принято к публикации 1 февраля 1999 г.

Это исследование было поддержано грантом DK 21506 Национального института здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, и грантом в помощь от Falk Foundation e.V., Фрайбург, Германия.

Благодарю компанию Axcan Pharma за помощь в подготовке этой статьи.

Переиздания: Алан Ф. Хофманн, доктор медицинских наук, медицинский факультет Калифорнийского университета, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

-0813 (электронная почта: [email protected] или [email protected]).

использованная литература

1.

Хофманн AF Секреция желчи и энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Фельдман М.Шаршмидт Б. Ф. Лейзенгер MHeds. Желудочно-кишечные заболевания. Philadelphia, Pa WB Saunders Co1997;937- 948Google Scholar

2.

Hofmann AF Желчные кислоты. Арии ИМБойер Дж.Л.Фаусто НДжакоби WBSchachter Д.А.Шафриц DAeds.  Биология и патобиология печени. 3-е изд. Нью-Йорк, NY Raven Press, 1994;677- 718Google Scholar

3.

Carey МакДуэйн WC Энтерогепатическая циркуляция. Арии ИМБойер Дж.Л.Фаусто НДжакоби WBSchachter Д.А.Шафриц DAeds. Биология и патобиология печени. 3-е изд. Нью-Йорк, NY Raven Press, 1994;719- 768Google Scholar

4.

Princen HMGPost СМТвиск J Регуляция биосинтеза желчных кислот. г. Curr Pharm Design. 1997;359- 84Google Scholar

5.

Влахчевич ЗРХойман DMHylemon PB Регуляция синтеза желчных кислот. Гепатология. 1991;13590- 600Google ScholarCrossref

6.

Хофманн AF Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Шульц SGed.  Справочник по физиологии, раздел желудочно-кишечной системы. Бетесда, Мэриленд Американское физиологическое общество1989;567- 596Google Scholar

7.

Хофманн AFHagey LR Желчные кислоты и билиарная болезнь: мирное сосуществование против смертоносной войны. Блюм HEBode CBode JCSartor Кровати. Кишечник и печень. Lancaster, Pa Kluwer Academic Publishers, 1998; 85– 103Google Scholar

8.

Hofmann AFMysels KJ Растворимость и осаждение желчных кислот in vitro и in vivo: роль конъюгации, pH и Ca ²⁺ ионов. Дж липидный рез. 1992;33617- 626Google Scholar

9.

Хьельм РШтейнгарт CDHofmann АФСивиа ДС Форма и структура самоорганизующихся частиц в смесях моноолеин-желчные соли. J Phys Chem. 1995;95- 16400Google ScholarCrossref

10.

Хофманн AF Желчные кислоты: хорошие, плохие и вредные.  Новости физ.-мат. 1999;1424- 29Google Scholar

11.

Мюллер МЯнсен PLM Молекулярные аспекты гепатобилиарного транспорта. Am J Physiol. 1997;35G1285- G1303Google Scholar

12.

Phillips MJ Биология и патобиология актина в печени. Арии ИМБойер Дж.Л.Фаусто НДжакоби WBSchachter Д. А.Шафриц DAeds. Биология и патобиология печени. 3-е изд. Нью-Йорк, NY Raven Press1994;19- 32Google Scholar

13.

Веркаде ХДжВонк Р. Дж. Куйперс F Новое понимание механизма секреции липидов желчных кислот, индуцированной желчными кислотами. Гепатология. 1995;211174- 1189Google Scholar

14.

Эльферинк РПТытгат GNGroen AK Роль P-гликопротеина mdr2 в гепатобилиарном транспорте липидов.  FASEB J. 1997;1119- 28Google Scholar

15.

Вонг MHOelkers PCraddock ALDawson Клонирование экспрессии PA и характеристика натрийзависимого переносчика желчных кислот в подвздошной кишке хомяка. J Biol Chem. 1994;26— 1347Google Scholar

16.

Хьюман DM Количественная оценка гидрофильно-гидрофобного баланса растворов смешанных солей желчных кислот. Дж липидный рез. 1982;23719- 730Google Scholar

17.

Schölmerich Дж. Бехер М-ССшмидт К и другие. Влияние гидроксилирования и конъюгации солей желчных кислот на их мембраноповреждающие свойства: исследования изолированных гепатоцитов и липидных мембранных везикул. г. Гепатология. 1984;4661- 666Google ScholarCrossref

18.

Квист РГТон-Ну H-TLillienau Дж. Хофманн А.Ф.Барретт KE Активация тучных клеток желчными кислотами. Гастроэнтерология. 1991;101446- 456Google Scholar

19.

Робертс Л.Р.Куросава Бронк СФ и другие. Катепсин В способствует индуцированному солями желчных кислот апоптозу гепатоцитов крысы.  Гастроэнтерология. 1997;1131714- 1726Google ScholarCrossref

20.

Родрикес CMFan ГМа XKren BTsteer CJ Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модулирования проницаемости митохондриальной мембраны. J Clin Invest. 1998;1012790- 2799Google ScholarCrossref

21.

Барнс ДТаленти DCammell грамм и другие. Рандомизированное клиническое исследование урсодезоксихолевой кислоты в качестве адъювантной терапии для предотвращения отторжения трансплантата печени. г. Гепатология. 1997;26853- 857Google ScholarCrossref

22.

Кэйдин Шокерсштедт КБджоро К и другие. Северное многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование профилактического применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с трансплантацией печени. Трансплантация. 1997;631591- 1594Google ScholarCrossref

23.

Куллак-Ублик Г.А. Паумгартнер GBerr F Долгосрочные эффекты холецистэктомии на метаболизм желчных кислот. г. Гепатология. 1995;2141- 45Google ScholarCrossref

24.

Хофманн А.Ф.Полей JR Роль мальабсорбции желчных кислот в патогенезе диареи и стеатореи у пациентов с резекцией подвздошной кишки. Гастроэнтерология. 1972;62918- 934Google Scholar

25.

Cravetto Смолино Гофманн А. Ф.Белфорте ГБона B Компьютерное моделирование портального венозного шунтирования и других изолированных гепатобилиарных дефектов энтерогепатической циркуляции желчных кислот с использованием физиологической фармакокинетической модели. г. Гепатология. 1988;8866-878Google ScholarCrossref

26.

Сален GBatta АКТинт Г.С.Шефер S Сравнительное влияние ловостатина и хенодезоксихолевой кислоты на уровень холестерина в плазме и аномальный метаболизм желчных кислот при церебротендинозном ксантоматозе.  Метаболизм. 1994;431018- 1022Google ScholarCrossref

27.

Buchmann МСКвиттинген EANazer ЧАС и другие. Отсутствие 3-бета-гидроксистероид-дельта-5-С27-стероиддегидрогеназы/изомеразы в фибробластах ребенка с экскрецией 3-бета-гидрокси-дельта-5-желчных кислот с мочой: новая врожденная ошибка метаболизма.  Дж. Клин Инвест. 1990;862034- 2037Google ScholarCrossref

28.

Шнайдер БЛСетчелл KDRWhitington PFNeilson К.А.Сучий Дефицит FJ Delta 4-3-оксостероид-5 бета-редуктазы, вызывающий неонатальную недостаточность и гемохроматоз. J Педиатрия. 1994;124234- 238Google ScholarCrossref

29.

Сетчелл KDRШварц МО’Коннелл Северная Каролина и другие. Выявление новой врожденной ошибки в синтезе желчных кислот: мутация гена оксистерол-7-альфа-гидроксилазы вызывает тяжелое заболевание печени новорожденных.  Дж. Клин Инвест. 1998;1021690- 1703Google ScholarCrossref

30.

Сетчелл KDRHeubi ДЖЕО’Коннелл НЧофманн АФЛавин J Идентификация уникальной врожденной ошибки конъюгации желчных кислот, связанной с дефицитом амидирования. Паумгартнер GStiehl AGerok Ср. Желчные кислоты при гепатобилиарных заболеваниях. Фундаментальные исследования и клиническое применение. Бостон, Mass Kluwer Academic Publishers1997;43– 47Google Scholar

31.

Олкерс ПКирби LCHeubi Дж. Э. Доусон PA Первичная мальабсорбция желчных кислот, вызванная мутациями в подвздошном натрий-зависимом переносчике желчных кислот (SLC10A2). J Clin Invest. 1997;9^{— 1887Google ScholarCrossref}

32.

Шнайдер BLFox ВЛШварц КБ и другие. Печеночная базолатеральная экспрессия натрий-зависимого переносчика желчных кислот в двух необычных случаях гиперхоланемии и внепеченочной атрезии желчных путей. г. Гепатология. 1997;251176- 1183Google ScholarCrossref

33.

Strautnieks ССКагавалла АФТаннер NS и другие. Идентификация локуса прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза PFIC 2 на хромосоме 2q24. Am J Hum Genet. 1997;61630- 633Google ScholarCrossref

34.

Эйнарссон КБбергстром МЕклоф РНорд СЕБьорхем I Сравнение доли неконъюгированной холевой кислоты в общей сыворотке и дыхательного теста с [14C]-ксилозой у пациентов с подозрением на избыточный бактериальный рост в тонкой кишке.  Scand J Clin Lab Invest. 1992;52425- 430Google ScholarCrossref

35.

Фромм Томас П.Дж. Хофманн AF Чувствительность и специфичность тестов функции дистального отдела подвздошной кишки: проспективное сравнение абсорбции желчных кислот и витамина B ₁₂ у пациентов с резекцией подвздошной кишки. Гастроэнтерология. 1973;641077- 1090Google Scholar

36.

Берр Ф.Куллак-Ублик Г.А. Паумгартнер GMunzing Уаймон PB 7-альфа-дегидроксилирующие бактерии усиливают поступление дезоксихолевой кислоты и насыщение желчи холестерином у пациентов с камнями в желчном пузыре.  Гастроэнтерология. 1996;1111611- 1620Google ScholarCrossref

37.

Маркус СНХитон KW Кишечный транзит, дезоксихолевая кислота и насыщение желчи холестерином: три взаимосвязанных фактора. Гут. 1986;27550- 558Google ScholarCrossref

38.

Даулинг РХВейси MJPereira СП и другие. Роль кишечного транзита в патогенезе камней желчного пузыря.  Can J Gastroenterol. 1997;1157- 64Google Scholar

39.

Beuers ЮБойер Дж. Л. Паумгартнер G Урсодезоксихолевая кислота при холестазе: потенциальные механизмы действия и терапевтическое применение. Гепатология. 1998;281449- 1453Google ScholarCrossref

40.

Schoenfield Л.Ю.Лачин JM Chenodiol (хенодезоксихолевая кислота) для растворения камней в желчном пузыре: Национальное совместное исследование желчных камней.  Энн Интерн Мед. 1981;95257- 282Google ScholarCrossref

41.

Фромм ХМалаволти M Терапия растворения желчных кислот при камнях желчного пузыря.  Baillieres Clin Gastroenterol. 1992;6689- 695Google ScholarCrossref

42.

Хофманн AF Нехирургическое лечение желчнокаменной болезни. Annu Rev Med. 1990;41401- 415Google ScholarCrossref

43.

Купон RELindor KDCauch-Dudek КДиксон ERPoupon РХиткот EJ Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе.  Гастроэнтерология. 1997;113884- 890Google ScholarCrossref

44.

Wolfhagen ФХван Бюрен Х. Р. Шальм SW Комбинированное лечение урсодезоксихолевой кислотой и преднизолоном при первичном билиарном циррозе.  Neth J Med. 1994;4484- 90Google Scholar

45.

Вольфхаген ФХДжван Хоогстратен Х.Дж.Фван Бюрен HR и другие. Тройная терапия урсодезоксихолевой кислотой, преднизолоном и азатиоприном при первичном билиарном циррозе.